甄别与防治药源性高血压.doc

甄别与防治药源性高血压哈尔滨医科大学附属第一医院 李悦 王晓宇 孙丽多系统治疗药物存血压升高隐患非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAID） 可抑制环氧化酶（COX）合成，使前列腺素I2 和前列腺素E2 的合成和释放减少，导致肾血管收缩，引起水钠潴留导致血压升高。另外，NSAID 可降低 受体阻滞剂、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等药物的降压作用，但对钙拮抗剂（CCB）的降压作用无明显影响。但最近一项研究显示， 服用ACEI、CCB 和 受体阻滞剂可平稳降压者给予NSAID 后， 应用ACEI 和CCB的血压升高3 mm Hg，服用 受体阻滞剂的血压升高6 mm Hg。NSAID 引起血压明显升高主要见于高血压者，对血压正常者影响较小。NSAID 引起的高血压常见于老年、糖尿病和肾功能不全患者。NSAID 可分为非选择COX抑制剂和选择性COX2 抑制剂。选择性NSAID 升压作用比非选择性NSAID 强，以罗非昔布升高血压的作用最明显。研究发现，晨起服用阿司匹林可引起血压轻度升高，但睡前服用小剂量阿司匹林可降低血压。睡前阿司匹林引起血压降低可能与对抗夜间肾素-血管紧张素- 醛固酮系统（RAAS）活性高峰有关，但由于水杨酸半衰期仅为3 h，所以阿司匹林引起血压持续下降的机制仍不清楚。激素类药物口服避孕药口服避孕药是雌激素和孕激素合剂，其致高血压主要成分是雌激素。雌激素具有盐皮质激素样作用，能够促进水钠潴留，使血管内液体向组织间隙转移，减少循环血量，兴奋交感神经，导致血压升高。雌激素还可使血浆肝源性和肾源性血管紧张素原浓度增加，使RAAS 活性增加，进一步升高血压。重组人促红细胞生成素重组人促红细胞生成素（r-HuEPO）用于治疗肾性贫血和恶性肿瘤相关贫血等难治性贫血。30接受r-HuEPO 治疗的患者可并发高血压，甚至出现高血压脑病和脑血管意外。除疾病本身病理机制（如肾功能衰竭时水钠潴留）可引起血压升高外，r-HuEPO 本身也可致高血压。根据报道，r-HuEPO导致高血压的主要机制为外周血管阻力增加，而其增加红细胞压积和血液黏滞度并非致高血压主要原因。r-HuEPO 可促进内皮素1 释放、血栓烷素B2 合成增加，前列腺素I2 和血管内皮细胞一氧化氮（NO）合成下降，并使末梢血管异常反应性收缩，引起外周血管阻力增加，导致高血压。糖皮质激素临床应用的糖皮质激素包括可的松、泼尼松、氟泼尼松龙和地塞米松等。糖皮质激素具有盐皮质激素样作用，可引起水钠潴留，激活交感神经，促进肝脏合成血管紧张素原，增加RAAS 活性。抗抑郁症药物抗抑郁症药物主要用于治疗情绪低落、抑郁、焦虑性障碍和惊恐发作等。抗抑郁药物中的单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药以及5- 羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（文拉法辛）可导致药源性高血压。单胺氧化酶抑制剂可抑制单胺氧化酶活性使儿茶酚胺类物质和5- 羟色胺蓄积，引起血压升高。三环类抗抑郁药物如丙米嗪、阿米替林和多赛平等，属于非选择性单胺摄取抑制剂，主要抑制去甲肾上腺素和5- 羟色胺再摄取，增加突触间隙浓度，产生拟交感效应，使血压升高。文拉法辛是一种新型抗抑郁药物，具有上述致高血压作用。免疫抑制剂免疫抑制剂用于治疗器官移植后排斥反应和自身免疫性疾病，可引起血压明显升高的免疫抑制剂主要是环孢素A。环孢素A 可能通过升高肾脏血管内皮素水平，降低肾小球滤过率，同时抑制前列腺素合成和释放，以及减少NO 生成，促进血管收缩，升高血压。另外， 环孢素A 的直接肾毒性也与高血压发生相关。环孢素A 相关高血压的特点是血压昼夜节律紊乱，失去正常夜间血压下降规律或出现夜间血压升高。脏器移植后早期，环孢素A 一定程度地抑制RAAS 活性，因此高血压患者在移植后早期单独使用ACEI 的降压效果有限。血管生成抑制剂可导致血压升高的血管生成抑制剂包括贝伐单抗和索拉菲尼等。血管生成抑制剂升高血压的机制：（1）阻断血管内皮生长因子（VEGF）信号通路，使VEGF介导的内皮细胞合成NO 减少；（2）导致微血管稀薄化，即组成微循环的毛细血管数目减少；（3）增加内皮素1 的活性。贝伐单抗是一种抗VEGF 单克隆抗体，用于治疗转移性结肠癌、直肠癌和肾癌等。研究显示，贝伐单抗治疗用药后，血压升高者约占20。索拉菲尼是VEGF 信号通路酪氨酸激酶抑制剂，抑制血管内皮细胞增殖，用于治疗进展期肾癌和肝细胞癌等。一项Meta 分析显示，接受索拉菲尼治疗的患者中高血压总发生率为23.4，严重高血压发生率为5.7 。Maitland 等发现， 口服索拉菲尼400 mg、2 次/d，治疗1 d 即可引起血压升高8.2 /6.5 mm Hg。内皮抑素是一种内源性抗VEGF 因子，可抑制血管新生，起到抗肿瘤作用，但其可促进内皮细胞产生NO，呈一定程度的降压作用。其他甘草引起高血压的临床特点为血压升高伴低钾血症、醛固酮水平降低和低肾素活性。卡马西平引起的高血压罕见，多出现在服用过量以及大剂量维持治疗的患者中。卡马西平有一个亚氨基芪环，可能与三环类抗抑郁药物引起血压升高机制类似。其他可引起血压升高的药物还包括东莨菪碱、纳洛酮、烷化剂、溴隐亭和两性霉素B 等，发生机制尚不完全清楚。分类施治 防重于治服用某种药物后血压明显升高140/90 mm Hg，在排除其他继发性因素后，常提示为药源性高血压。尤其出现以下情况时，应高度考虑药源性高血压：（1）血压升高与所用药物在时间上有合理关联；（2）该药物药理作用有致高血压的可能；（3）有该药单用或合用导致高血压的相关报道；（4）停药后血压可恢复至用药前水平；（5）药物激发试验可使血压再次升高。药源性高血压的预防重于治疗。使用某种药物前，应充分了解不良反应，尤其是高危人群应避免使用致高血压药物，优选其他同疗效的药物。一旦使用可能引起高血压药物，则应密切监测血压，适时调整药物剂量。药源性高血压治疗原则：（1）停用致高血压药物；（2）由于病情需要不能停用致高血压药物或停药后血压不能恢复者，监测血压，行降压治疗；（3）根据具体药物引起血压升高和影响降压药作用的机制，选择合理降压方案；（4）积极治疗并发症。高血压患者合并类风湿关节炎等，应选择对血压影响较小的NSAID，降压药首选CCB 和利尿剂。因口服避孕药导致高血压者应立即停药，停药36 个月后血压可恢复正常，如36 个月后仍未恢复者，应行降压治疗，降压药物可选择ACEI、利尿剂和 受体阻滞剂。使用r-HuEPO 治疗贫血时， 为预防高血压的发生，应在1216 周内缓慢纠正贫血。红细胞压积目标值不应超过30 35，治疗过程中应密切监测血压和血容量， 降压治疗可选择CCB、ACEI、血管扩张剂等药物。糖皮质激素引起的高血压，降压药物可选择利尿剂、 受体阻滞剂和ACEI，注意密切监测血钾，预防低钾血症。对于应用免疫抑制剂患者，降压治疗应考虑降压药对环孢素A 血浆分布和血浆浓度的影响，二氢吡啶类CCB 对环孢素A 血浆分布和浓度影响较小，降压效果较好。环孢素A 在脏器移植后早期对RAAS 有所抑制，随着RAAS 活性恢复，可使用ACEI 和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等降压药物联合排钾利尿药，也可应用 受体阻滞剂。研究显示，单独使用利尿剂治疗免疫抑制剂相关性高血压虽然可降低血压，但会增加肾毒性。ACEI 类降压药物有拮抗RAAS 活性和减少蛋白尿作用，可作为血管生成抑制剂引起的高血压优先选择，也可应用 受体阻滞剂、利尿剂、CCB、硝酸酯类和ARB。但二氢吡啶类CCB 可引起VEGF