抗高血压药.ppt

第二十五章抗高血压药 长沙医学院药理教研室 美国高血压学会 ASH 高血压新定义 高血压的特征是一种进行性心血管系统综合征 由许多病因所致 造成结构和功能方面的改变 形成CV综合征 因此它的早期始于血压持续升高之前 逐渐发展至损及心 肾 脑 血管及其他器官 引起残疾及死亡 单纯的血压控制仅供60 的患者获益 危险因子干预才能获更大益处 血压的定义和分类 分类收缩压 mmHg 舒张压 mmHg 正常血压 120 80正常高值120 13980 89高血压1级高血压 轻度 140 15990 992级高血压 中度 160 179100 1093级高血压 重度 180 110单纯收缩期高血压 140 90 注 当收缩压与舒张压属不同级别时 应该取较高的级别分类 临流调查 2004年 148个城市36176例调查 年龄 80岁 6 15 80 60 55 05 40 59 34 71 39 18 4 09 血压分期 1级 27 58 2级 44 15 3级 28 27 ISH 占高血压10 30 中华心血管病杂志 2004 32 291 我国高血压防治面临的挑战一 三高现状1 发病率高 18 8 2 致残率高 高血压所致中风存活者600万 其中75 残疾3 死亡率高 中风每年死亡超过100万41 二 三低现状1 知晓率低 30 2 美国70 2 治疗率低 24 7 美国50 3 控制率低 6 1 美国40 高血压发病的危险因素1 体重超重 体重指数 BMI 应小于24BMI 体重 kg 身高 m 2体重指数每增高1 5年内高血压危险增高9 4 其他 职业工作 性格 遗传 环境条件 2 饮酒 4年内高血压危险增高40 3 膳食因素 高盐 高脂 高动物蛋白质 心血管病的危险因素 收缩压和舒张压水平 1 3级 男性 55岁女性 65岁吸烟高血脂糖尿病早发心血管病家族史 发病年龄男 55岁 女 65岁 肥胖 高血压导致的靶器官损害1 心脏损害心肌梗死 心绞痛 心衰 心律失常2 脑损害脑出血 脑梗死 脑卒中3 肾损害4 视网膜损害 高血压危害与血压密切相关 一 SBP升高10mmHg脑卒中增加49 CHD增加38 二 DBP升高5mmHg脑卒中增高46 CHD增高35 我国高血压最严重并发症和死因 脑卒中 60 与高血压直接相关 BP 120 80mmHg时 卒中发生率呈直线上升 美国心脏病健康协会发表了一个 维多利亚宣言 这是1992年 这个宣言就说 高血压要 三分治疗七分养 第一个要合理膳食第二个要适量运动 第三个就是要戒烟 限酒 第四个要保持心情舒畅 高血压中除少数 约占10 为继发性外 绝大部分 约占90 的发病原因及机制还未完全阐明 称为原发性高血压 对于原发性高血压 目前尚无针对病因的根治方法 合理应用抗高血压药不仅能控制血压 改善症状 延缓动脉粥样硬化的形成和发展 还能防止或减少并发症的发生 从而提高患者生活质量 降低病死率 延长寿命 中枢控制系统 肾素 血管紧张素系统 影响血容量药扩血管药 循环中枢 血压升高 肾素 肾素 血管紧张素系统抑制药 扩血管药 交感神经系统抑制药 利尿药 抗高血压药物分类 根据药物在血压调节中的作用机制和作用部位一 影响血容量的药物利尿药氢氯噻嗪二 交感神经抑制药1 作用于中枢咪唑琳受体的降压药可乐定 甲基多巴2 肾上腺素能受体阻断药 1 肾上腺素受体阻断药 肾上腺素能受体阻断药普萘洛尔 1受体阻断药哌唑嗪 受体阻断药拉贝洛尔 2 影响交感神经递质药 利血平 胍乙啶 3 神经节阻滞药 美加明 三 钙通道阻断药硝苯地平 氨氯地平四 肾素 血管紧张素系统抑制药1 血管紧张素I转换酶抑制剂卡托普利2 血管紧张素II受体阻断药氯沙坦五 血管扩张药1直接扩张血管药肼屈嗪 硝普钠2钾通道开放药米诺地尔 吡那地尔 一线降压药物及代表药 1 利尿剂氢氯噻嗪2 钙拮抗剂硝苯地平3 阻滞剂普萘洛尔4 ACE抑制剂卡托普利5 血管紧张素 受体拮抗剂氯沙坦6 阻滞剂哌唑嗪 一 利尿药常用的是噻嗪类 氢氯噻嗪 单用有抗高血压作用 可使患者血压平均降低约10 左右 是治疗高血压的一线药利尿药的降压机制早期 排钠利尿 造成体内钠 水负平衡 血容量减少 降低血压 噻嗪类利尿剂 早期 直接扩张血管 长期 扩张血管1 动脉平滑肌细胞内低钠 Na Ca2 交换 细胞内钙含量减少 平滑肌舒张2 细胞内钙减少 平滑肌对NA 血管紧张素等的敏感性降低 3 诱导血管壁产生扩血管物质 如激肽 前列腺素 氢氯噻嗪 药效学 氢氯噻嗪12 5 25 0mg 天 可使多数病人达到抗高血压的作用 不宜超过25mg 天治疗轻度高血压 和其他抗高血压药联合治疗中 重度高血压加大剂量 心血管病的发生率和死亡率增加 不良反应 1 低钾 钠 镁 缺钾促发室性心律失常 合并使用留钾利尿药或补钾或合用ACE抑制剂2 引起高血脂 高血糖 高尿酸症 不宜用于高脂及有糖尿病的高血压病人 高血脂病人使用吲哒帕胺代替高血糖病人采用ACE抑制剂较好合并氮质血症或尿毒症可选用呋噻米 二 Ca2 通道阻断药 降压机制 抑制细胞外Ca2 的内流 使血管平滑肌细胞内缺乏足够的Ca2 导致血管平滑肌松弛 血管扩张 血压下降 一线降压药作用 1 抑制心脏 负性肌力 频率 传导 2 舒张血管 动脉 冠脉 3 其他舒张支气管平滑肌 减少组胺的释放等 钙通道阻滞药的分类 二氢吡啶类 硝苯地平 尼群地平 氨氯地平 非二氢吡啶类 苯烷胺类 维拉帕米 地尔硫卓类 地尔硫卓 对血管平滑肌具有选择性 对心脏影响小 对血管平滑肌和心脏均有影响 硝苯地平 Nifedipine 心痛定 药理作用 1 有明显的降压作用2 反射性引起心率加快 心输量增加 肾素活性增加 合用 受体阻断药可对抗之其他类型钙拮抗剂与 受体阻断药阻断药合用应注意对心脏的抑制 临床应用 1 适用于轻 中度高血压2 伴肾脏疾病 糖尿病 哮喘 高血脂的高血压患者 3 不宜用于高血压伴不稳定型心绞痛及心肌梗死的病人 有报告短效制剂加重心肌缺血 体内过程 口服后30 60分钟见效 短效 每日口服3 4次 在肝脏氧化代谢 肝功能降低者半衰期延长 不良反应 有恶心 呕吐 头痛 眩晕 潮红 心悸 乏力等 发生率约10 可能由于其扩张血管引起 尼群地平 Nitrendipine 1 作用与硝苯地平相似 扩血管作用强2 中效 每日口服1 2次3 不良反应与硝苯地平相似 氨氯地平 Amlodipine 氨氯地平是新的二氢吡啶类药物特点 起效慢 作用时间长 生物利用度高 靶器官保护作用扩张外周动脉 无反射性心动过速扩张肾动脉 冠脉减轻 逆转心肌肥厚 硝苯地平 短效效果确实 价低 最为常用尼群地平 中效 价低 潜力大氨氯地平 靶器官保护 不良反应少 贵 三 受体阻断药 一线药普萘洛尔 propranolol 药理作用 普萘洛尔可使高血压患者的收缩压下降15 20 舒张压下降10 15 但最大降压作用出现较晚 常需数周时间 有效率50 60 作用机制 阻断 1 2受体1 抑制心脏 降低心输出量2 抑制肾素释放肾小球旁器细胞 13 中枢降压作用 阻断下丘脑 延髓等部位的 受体 使血压下降 4 降低外周交感神经活性 阻断突触前膜的 2受体 使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少 5 改变压力感受器的敏感性 增加PGI2的释放 受体阻滞剂 临床应用 各型高血压 单用或合用对肾素活性高和心输出量高的年青高血压患者疗效较好 尤其适用于高血压伴心绞痛和心律失常的患者 以及伴脑血管病变者不能应用于心衰 支气管哮喘 高血脂 高血糖的高血压患者 四 肾素 血管紧张素系统抑制药 一 血管紧张素I转换酶抑制剂卡托普利 二 血管紧张素II受体阻断药氯沙坦 肾素 血管紧张素系统 ACE 肾素 一 ACEI作用机制 ACE 肾素 作用机制 ACE抑制药与Zn2 结合的基团有 1 含有巯基 SH 如卡托普利2 含有羧基 COOH 依那普利 雷米普利 培哚普利 贝那普利3 含有磷酸基 POO 如福辛普利 药理作用 使血浆中血管紧张素 减少 使缓激肽的降解减少缓激肽通过血管内皮细胞释放PGI2和NO 扩张血管 外周阻力下降 无反射性心率加快 肾血流量增加 脑血流量和冠脉流量保持正常 减缓或逆转心血管重构 血管紧张素II具有生长因子样作用 可促进血管增生和心肌肥厚 减少醛固酮的分泌 糖尿病肾病患者 增加机体对胰岛素的敏感性 增加肾血流量 保护靶器官 血管内皮细胞及心肌保护作用 卡托普利 captopril 体内过程 1 口服易吸收 生物利用度为70 饭前1h服用2 起效快 15min 维持4 6h3 肝代肾排单用 60 70 可控制加利尿药 95 可控制加利尿药和B受体阻断剂 重性和顽固性高血压 药理作用 1 降压作用 舒张外周血管 有效降低血压 对原发性及肾性高血压有效 作用快而强 特点 不伴心率加快 无体位性低血压肾血流增加 合并肾病的患者好对脂质代谢无影响 可用于高血脂患者增强机体对胰岛素的敏感性 合并糖尿病患者好 2 靶器官保护作用 保护心肌细胞和内皮细胞3 改善心功能 在CHF患者 降低心负荷 增加心排出量 扩张冠脉血管 改善心功能 临床应用 1 适用于各型高血压 尤其用于合并有糖尿病 肾病 心力衰竭 左心肥厚的高血压患者首选2 慢性心功能不全 降低心负荷 增加心排出量 扩张冠脉血管 改善心功能 不良反应 发生率低 可以耐受1 首剂低血压2 咳嗽干咳 最常见6 12 3 高血钾症4 低血糖5 其他 肾功能损伤 血管神经性水肿 皮疹 味觉缺乏 脱发等 孕妇禁用 对胎儿有害 机制不明 依那普利 enalapril 长效 24h 高效 卡的10倍 ACE抑制剂不含 SH无皮疹 嗜酸细胞增加等不良反应对血糖影响小 不受食物影响 二 血管紧张素 受体 AT1 阻断药 ACE 肾素 1 血管紧张素 受体 AT1 阻断药AT1亚型 主要分布在血管 心肌 脑 肾和肾小球旁细胞 其功能与心血管调节和分泌醛固酮有关AT2亚型 激活缓激肽受体与NO合酶 扩张血管 降低血压 AT1拮抗药与ACEI比较 AT1拮抗药咳嗽副作用小 阻断AngII更完全 对血钾影响小 无缓激肽 NO途径的心血管保护作用 无增敏胰岛素的作用 AT1受体阻断药物有 氯沙坦Losartan厄贝沙坦Irbesartan缬沙坦Valsartan等 氯沙坦 losartan 作用机制 氯沙坦是非肽类血管紧张素AT1受体阻断药属于二苯咪唑类化合物 在体内转化为EXP 3174与AT1受体相结合 阻断AT1受体 发挥抗高血压作用 并可逆转高血压左室心肌肥厚 作用与ACEI相似 作用机制 1 拮抗血管紧张素II的缩血管作用2 减少醛固酮的释放3 减缓并逆转心肌重构 药理作用 1 降血压2 改善心功能3 靶器官保护作用 临床应用 1 抗高血压 每日口服50mg 作用维持24h 适用于原发性高血压及高血压合并肾病患者 2 充血性心衰 改善心功能 降低病死率 不良反应 有头痛 头晕 没有咳嗽和血管神经性水肿 妊娠期不用氯沙坦 可引起胎儿损伤或死亡 动物乳汁中药物显著增加 也不用于哺乳期患者 五 1肾上腺素受体阻断药降低动脉血管阻力 增加静脉容量和肾素活性哌唑嗪 Prazosin 特拉唑嗪 terazosin 多沙唑嗪 doxazosin 哌唑嗪 prozosin 体内过程 1 口服易吸收 首关消除明显 F为60 2 30min起效 1 2h达峰值 作用持续10h3 血浆蛋白结合率为97 4 经肝脏代谢 肾排泄 药理作用 1 阻断 1受体 扩张动脉和静脉 2 增加患者血浆的HDL 降低LDL 甘油三酯和总胆固醇 减少冠脉病变3 缓解前列腺增生病人的排尿困难 哌唑嗪适用于各型高血压直接扩张血管药 临床应用 1 高血压轻 中度特别是伴有高脂血症或前列腺肥大的高血压患者2 充血性心力衰竭 不良反应 1 首剂效应指部分患者首次服用哌唑嗪1小时内出现严重的症状性体位性低血压 表现为昏厥 心悸 意识丧失等 若首剂减为0 5mg睡前服用可避免发生2 其他反应 可有头痛 头晕 嗜睡 口干 乏力等 第三节其他经典抗高血压药物 一 中枢性抗高血压药可乐定 clonidine 是二氯苯胺咪唑啉化合物 为咪唑啉受体兴奋剂 降压作用中等偏强 作用机制 1 激动突触前膜 2受体 NE释放减少2 激动延髓腹外侧咀部的I1 咪唑啉受体 降低外周交感神经张力3 激动激动额叶皮层的和蓝斑核中的 2受体 具有镇痛作用 可乐定 咪唑啉受体 外周交感张力下降 NE释放减少 降压 激动前膜 2受体 激动蓝斑核 2受体 镇痛镇静 药理作用 1 抑制交感活性 心率减慢 心输出量减少 外周血管阻力降低和肾血管阻力降低 对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响 2 抑制胃肠的运动和分泌功能 适用于兼有溃疡病的高血压患者 3 对中枢神经系统有明显的镇静作用 可乐定通过兴奋 2受体 抑制蓝斑核部位去甲肾上腺素能神经元的过度活动 控制戒断症状 因此也可用于阿片类镇痛药成瘾者的脱瘾治疗 临床应用 降压 用于中度高血压患者的治疗 口服常用剂量为0 075 0 15mg 次 2次 日 用于重度高血压患者每日剂量为0 3毫克 由于可乐定的停药反应多发生在大剂量时 故治疗严重高血压每天用量也不宜大于0 3毫克 特别适用于兼有溃疡病的高血压病人 不良反应 1 常见不良反应为口干 倦怠等 2 长期应用可乐定可引起肾血流量和肾小球滤过率减少 3 血压反跳性增高 发生在长期用药突然停药后18 72小时 此时血压迅速升高并超过用药前的血压 患者头疼 恶心 呕吐 面红 失眠 出汗 震颤 心悸等 与可乐定相似的中枢降压药莫索尼定 moxonidine 第二代中枢性降压药特点 选择性作用于I1咪唑啉受体 对 2受体作用弱 不良反应少临床用于 轻 中度高血压 甲基多巴 Methyldopa 降压作用中等偏强 与可乐定相似特点 不影响肾功能 用于中度高血压 特别是伴有肾功能不全的高血压患者 二 血管平滑肌舒张药硝普钠 SodiumNitroprusside 药理作用 降压机制 直接扩张动脉和静脉 降低心脏的前 后负荷 改善心功能 用于高血压急症的治疗 作用时间极短 1 2min起效 5min失效 药理作用 1 松弛动脉血管平滑肌 降低外周阻力 降低血压 2 反射性交感神经兴奋增加心率 心力 心输出量和心肌耗氧量 3 提高血浆肾素活性和水钠潴留 4 合用 受体阻断药 利尿药能减少心输出量的增加 作用机制 内皮依赖性扩血管药 内皮细胞 硝基扩血管药 DERF GC GTP CGMP 平滑肌细胞 NO 药动学 口服不吸收 需静脉滴注给药 起效快 维持时间短 在体内硝普钠分解为氰化物和NO 氰化物被肝脏的硫氰酶代谢为硫氰 SCN 经肾排出 当肾功能不全时 排泄时间明显延长 可致氰化物中毒 因此 应监测SCN的浓度 临床应用 可用于高血压危象 高血压脑病等 不良反应 可引起呕吐 头痛 出汗 心悸等 使用时间过长 可致硫氰酸盐中毒 产生恶心 耳鸣 肌痉挛 肼屈嗪 1 可口服 作用时间6h2 可反射性引起心率加快 肾素活性增加诱发心绞痛 冠心病3 可引起全身性红斑狼疮综合症 三 影响神经节阻滞药 美加明 樟磺咪芬 作用机制 阻滞神经冲动在交感神经中的传导作用广泛 副作用多 作用过强过快 已少用仅作为麻醉的辅助用药以发挥控制性降压作用 四 影响交感神经递质药 利血平 reserpine 利舍平 作用机制 与去甲肾上腺素能神经末梢囊泡膜上的胺泵呈难逆性结合并抑制其活性 抑制NA的摄取和贮存 使递质耗竭而发挥降压作用不良反应多 降压作用弱 现已少用 胍乙啶 用于重症高血压 五 钾通道开放药 作用机制 激活ATP调节的钾通道 平滑肌超极化 钙内流减少 钠 钙交换增加 钙外流增加 结果 细胞内钙离子减少 扩张小动脉 降低外周阻力使血压降低 吡那地尔 米诺地尔为强扩张血管药 口服易吸收 主要用于轻 中度高血压 与 受体阻断药和利尿药合用可取得较好的疗效 并能减轻水肿和心率