芳胺化反应.doc

经典合成反应标准操作芳胺化反应 药明康德新药开发有限公司经典化学合成反应标准操作芳胺化反应编者： 施峰药明康德新药开发有限公司化学合成部目 录一前言2二影响Buchwald 反应的因素及Buchwald 反应的应用22.1 卤素对反应的影响 2.2 取代基团电子性对反应的影响 2.3 配体对反应的影响 2.4 胺与苯基三氟甲磺酸酯的反应（Triflate） 2.5 对伯胺及仲胺的选择性 2.6 对手性的影响 2.7 与吡咯及吲哚的反应 2.8 关环反应 2.9 卤代苯转化为苯胺反应 三反应操作示例 3.1 典型操作一 3.2 典型操作二 四、参考文献 概 述取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的作用， 长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。近几年来，Buchwald和Hartwig课题组针对金属催化的芳胺、酰基芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。1芳胺化反应1.1 前言一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出发，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。但卤素烷基化很难用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及芳香酮，反应很难进行1 2。同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺的合成。另一种方法为Ullmann缩合，反应中需要高温，对于有敏感基团的化合物则不能使用3 4。1983 年Migita5等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此反应需用定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显不足之处。且此反应仅限于仲胺。1995 年 Buchwald6 和 Hartwig7 报道了钯催化芳卤代物的胺基化反应。 经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法，我们称之为Buchwald-Hartwig 芳胺化反应。反应的机理如同其它钯催化的反应，分为氧化，加成，消除反应，如下图所示：如图中左边所示，在卤素被消除生成芳烃及胺的消除生成亚胺是其经常的副反应。这类反应目前已被广泛应用在有机合成中。相对于其它的芳胺化反应，此反应对底物有广泛的适用性。对于富电子或缺电子的溴苯类化合物，吡啶溴化物，对于脂肪伯胺、仲胺，芳香伯胺、仲胺，吡啶胺甚至吡咯均有很好的收率。1.2 影响Buchwald 反应的因素1.2.1芳香环的离去基团对反应的影响 一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者在常温下即能反应，前者则需要高温8。与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。采用和溴苯类似的反应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺酸酯都有较好收率。但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率11。1.2.2取代基团电子性对反应的影响推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率9，吡啶溴化物也有较好的收率10 1.2.3配体对反应的影响配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大8。而且针对什么样的底物用什么配体，没有一个清楚的规律，这也是Buchwald-Hartwig 芳胺化反应一个最大的遗憾。因此有时对不同的底物在做反应时经常要对反应的配体进行优化。一般常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 配体为：P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos等。 1.2.4对伯胺及仲胺的选择性 Buchwald 反应还对伯胺和仲胺有一定的选择性，优先和伯胺反应12。1.2.5对手性的影响 对于a-位有手性的胺，配体对手性的影响很大。P(o-tolyl)3作配体，ee值急剧减少。而用消旋BINAP，ee值基本没有减少13。1.3 Buchwald 反应的应用1.3.1与吡咯及吲哚的反应运用dppf作配体，取代溴苯和吡咯及吲哚也能反应，而且有很好的收率 14。 1.3.2关环反应 分子内，溴可与伯胺或酰胺偶联高产率关环生成吡啶或吡咯15 16。1.3.3卤代苯转化为苯胺反应 二苯甲基亚胺与碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在钯催化下可高产率生成苯基亚胺，而二苯甲基可在羟胺，醋酸钠或盐酸，四氢呋喃条件下温和脱去17 18。此方法为卤代苯转化为苯胺提供个很好的途径。1.4 Buchwald 反应操作示例 Buchwald 反应常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2， 常用配体为：P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos, 常用碱有：Cs2CO3， t-BuOK，t-BuONa，常用溶剂有甲苯，二甲苯，1，4-二氧六环。催化剂和配体无固定搭配，常用效果较好的配体为Xantphos和BINAP。对于底物为苯环类化合物，溶解性较好化合物，常用甲苯作溶剂；对于杂环类反应，溶解性不好的底物常用1，4-二氧六环作溶剂。溴化物与胺的偶联常用t-BuOK或t-BuONa作碱，三氟甲磺酸酯与胺的反应常用Cs2CO3作碱。反应需在无水无氧条件下进行，一般回流反应。操作基本相似。1.4.1 Buchwald反应示例一 An oven-dried Schlenk tube was charged with cesium carbonate which had been finely ground with a mortar and pestle (1.4 eq) in a nitrogen-filled glovebox. The tube was capped with a rubber septum and removed from the glovebox. The tube was then charged with Pd2(dba)3 or Pd(OAc)2 and BINAP or PPF-OMe, and purged with argon. The aryl bromide (1.0 eq), the amine (1.2 eq), and toluene (2 mL/mmol halide) were added, and the mixture was heated to 100 oC with stirring until the starting material had been consumed as judged by GC analysis. The mixture was cooled to room temperature, diluted with ether (20 ml), filtered, and concentrated. The crude product was then purified by flash chromatography on silica gel. 1.4.2 Buchwald反应示例二 Pd(OAc)2 (0.025 mol%) and P(t-Bu)3 or Xantphose (0.10 mol%) (Phosphine/Pd=4:1) were added to the suspension of aryl halide (40 mmol), diarylamine (40 mmol) and NaOtBu (48 mmol) in o-xylene (60 mL) in N2 atmosphere. The mixture was heated for 3 h at 120 oC. Subsequently, it was cooled to room temeperature. H2O (60 mL) was added to it, the organic layer was separated and concentrated. The crude product was then purified by flash chromatography on silica gel or re-crystallization with MeOH/THF.1.5 参考文献1. P. Marchini; G. Liso; A. Reho, J. Org. Chem. 1975, 40, 3453-3456.2 C.F. Lane, Synthesis, 1975, 135-146.3. A. J. Paine. J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 1496-1502.4. H. Weingarten, J. Org. Chem. 1964, 29, 977-978 5. M. Kosugi; M.Kameyama; T. Migita. Chem. Lett. 1983, 927-928. 6. A.S. Guram; R.A. Rennels; S.L. Buchwald, Angew. Chem. 1995, 107, 1456 1459; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1348 1350. 7. J. Louic; J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609 3612. 8. T. yamamoto; M. Nishiyama; Y. Koie, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2367. 9. J.P. Wolfe; S.L. Buchwald. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359.10. F. Paul; J. Patt; J. F. Hartwig. Organometallics 1995, 14, 6363. 11. J. Ahman; S.L. Buchwald. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6363.12. Y. Hong; C.H. Senanayake; T. Xiang; C.P. Vandenbossche; G.J. Tanoury. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3121.13. S. Wagaw; R.A. Rennels; S.L. Buchwald. J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 8451. 14. G.Mann; J.F. Hartwig; M.S. Driver. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120,827.15. A.J. Peat; S.L. Buchwald. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1028.16. A. Abouabdellah; R.H. Dodd, Tetrahedron Lett. 1998, 39. 2119. 17. K.J. Fusth; G. Antoui. J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1988, 1, 3081. 18. M.J. ODannell; J.M. Boniace, S.E. Earp, Tetrahedron Lett. 1978, 2641. 2芳基铋芳胺化反应Barton等于1986年报道了一类制备芳胺类化合物的温和方法1,2，即用芳基铋试剂与脂肪胺或芳胺在铜或二价铜盐的催化下常温搅拌即可高产率的生成目标芳胺类化合物。此反应对脂肪胺，芳胺有很好的收率3,4， 对于一些非活性胺也有很好的收率，如吲哚5 ，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等6。有报道称用三乙胺或吡啶作碱可促进反应6。此反应常用溶剂为二氯甲烷，常用催化剂为醋酸铜，常温下反应。芳基铋试剂的制备通常是卤代芳烃的格氏试剂和氯化铋交换得到4。 2.1芳基铋试剂的典型操作Bromo-3-trifluoromethylbenzene (5.0 g, 0.0222 mol), dissolved in dry Et2O (100 mL) was added dropwise to a mixture of magnesium turnings (0.594 g, 0.0244 mol) and I2 (0.001 g) in Et2O in dry flask under N2 and a gentle reflux was maintained for 1 h. The reaction mixture was then cooled to 0 and dry bismuth trichloride (3.50 g, 0.0111 mol) was added. After 10 min the mixture was warmed to reflux with stirring for 3 hrs. Water was added and the organic phase was separated, washed with water, dried (MgSO4) and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column (eluent: hexane/EtOAc 95/5) to give compound as yellow oil; yield, 52%2.2芳基铋试剂芳胺化典型操作：A slurry of amine, triarylbismuth (1-2 eq.), anhydrous Cu(OAc)2 (1-1.5 eq.), the tertiary amine (0.1-1.5 eq.) in methylene chloride (2.5 mL/mmol of substrate) was stirred at room temperature for 6-48 hrs. The products were isolated by direct flash column chromatography of the crude reaction mixture on silica gel. The progress of reaction could be monitored by TLC as well as by the color