让华法林个体化用药离现实更近.doc

让华法林个体化用药离现实更近华法林是目前临床上最常用的口服抗凝药物，但其剂量在不同种族间及个体间存在较大差异，甚至可相差20倍以上。因此，如何将不同患者的华法林剂量调整到既安全又有效的范围内，实现华法林个体化用药，一直是临床关注的问题。近年的研究表明，与华法林药效学和药动学相关的基因达30余种，其中维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因（VKORC1）和细胞色素P450 2C9基因（CYP2C9）的多态性是影响华法林用量个体差异最主要的两个遗传因素。建立华法林稳定剂量预测公式研究对象：口服华法林抗凝治疗并已达稳定剂量的患者266例，所有受试者的国际标准化比值(INR)稳定在1.83.0之间，年龄18岁，无肝病史，无影响华法林代谢药物的用药史。研究方法：记录患者年龄、性别、身高、体重、吸烟、饮酒、同时服用的药物和饮食习惯等，每例采集外周静脉血5 ml，用变性高效液相色谱技术对VKORC1 T6484C和CYP2C9 A1075C多态位点进行基因型分析。研究结果：本组病例的华法林稳定剂量范围为0.6258.125 mg/d，平均为（2.951.18）mg/d。华法林稳定剂量还与年龄呈负相关，与体表面积（由身高和体重计算而来）呈正相关。经多元回归分析，建立多元回归方程作为华法林稳定剂量的预测算法，该计算公式如下：华法林预测剂量 (mg/d) = exp（0.7270.007年龄0.384体表面积0.403VKORC1 6484TC0.554VKORC1 6484CC0.482CYP2C9 *1/*31.583CYP2C9 *3/*3）注：Exp表示自然对数（e）的指数；体表面积（m2）=0.0061身高（cm）+0.0128体重(kg)0.1529；年龄单位为年；VKORC1 6484TC、VKORC1 6484CC、CYP2C9 *1/*3、CYP2C9 *3/*3为“是”计为1，为“否”计为0。该计算公式已编写为应用软件，以便于临床应用。验证预测公式对临床的指导作用为了评价该计算公式对临床用药的指导作用，研究入选了121例拟行心脏瓣膜置换术的病例进行验证。结果显示，试验组获得稳定剂量的中位时间是24天，较对照组提前11天（P=0.001）。分析显示，试验组与对照组较早获得稳定剂量的风险比（HR）为1.932（P=0.003）。随访结束后，试验组和对照组获得稳定剂量的比例分别为82.0%（50例/61例）和61.7%（37例/60例，P=0.013）。该公式更有利于携带有变异等位基因（VKORC1-6484C和CYP2C9*3）的患者提早获得稳定剂量。两组病例均未发生大出血等严重不良反应，少量出血或INR3.5的发生率分别是11.5%和13.3%（P=0.757）。有待完善之处该研究根据我国南方人群建立了华法林稳定剂量预测计算公式，可解释中国人群中华法林用量差异54.1%的原因，但还有至少40%的原因无法解释。要建立适用于国内不同地区的华法林稳定剂量预测计算公式：首先，要有统一的抗凝治疗标准和方案，以排除不同标准和方案的干扰；其次，在前瞻性研究中，要实行临床医师和前3次剂量制定者的双盲研究，以排除人为因素的干扰；最后，要实行多中心协作，扩大样本量，收集不同地区的样本进行分析，减少抽样误差，使所得的结果更具有代表性。应该注意胺碘酮与华法林合用增加华法林血药浓度 100%,与地高辛合用时增加地高辛血药浓度70%.与普鲁卡 因酰胺合用增加其血药浓度55%.与苯妥英钠,氟卡尼合用 亦能增加其浓度.故临床在合用这些药物时应特别注意药物 间的相互作用l卅,监测相关的指标以控制疗效.其次，一些抗凝药或抑制血小板功能的药物，如华法林、肝素、阿司匹林等也应慎用。尽管经期女性的失血对身体没有大损害。然而行经前盆腔器官会充血，经期纤溶功能较凝血功能相对亢进，这对于有出凝血性疾病的患者来说是个较为危险的时期。如果此时服抗凝药就可能导致经血量过多、经期延长甚至月经周期紊乱。因此，间断或长期服用该类药物的女性如患有肾透析、血栓栓塞性疾病、心脏瓣膜病换瓣术后、动脉粥样硬化等疾病者于经期服药要格外注意。盘点不宜与华法林合用的药物华法林是常用的口服抗凝药，能够竞争性拮抗维生素K的作用而抗凝，临床曾用于治疗血栓栓塞疾病，防止血栓的形成及发展，也可作为心肌梗死、静脉血栓的辅助用药，以及预防性用于手术后有血栓形成的患者。但应用时，应当警惕的是华法林与其他药物间的相互作用，如果忽略这一问题而配伍不当，不但难以发挥其抗凝作用，反而会引起严重的出血后果，同时也有可能产生更多不良反应。现将不宜合用及必须谨慎合用的药物“盘点”如下： 与解热镇痛药间的相互作用：包括阿司匹林、保泰松、羟基保太松等，最好不与华法林合用。阿司匹林等水杨酸制剂一方面可置换与血浆蛋白结合的华法林，另一方面可抑制肝微粒酶活性，使华法林在肝内代谢下降。这两种机制均可使华法林血药浓度增高，半衰期延长，从而增强抗凝作用，导致出血倾向或出血加重。而保泰松等抗炎药对胃粘膜损害副作用大，易诱发胃粘膜溃疡出血，若华法林与其合用，无疑会“雪上加霜”而加重溃疡出血，甚至是大出血。 与抗生素间的相互作用：华法林不宜与广谱抗生素如四环素、氯霉素以及磺胺类、痢特灵等药物合用，因为这些抗生素可抑制肠道细菌产生维生素K，使体内维生素K含量减低而影响凝血酶原合成，延长出血时间，引起出血倾向。 与镇静剂及抗抑制剂间的相互作用：如氯丙嗪、苯海拉明等具镇静作用的药物可通过干扰血小板功能，促使机体抗凝作用增强。若华法林与之合用，会使出血部位难以有效止血。丙咪嗪等抗抑制药具抑制肝酶活性作用，水合氯醛、双硫仑等镇静剂可置换与血浆蛋白结合的华法林，这些药物都会在与华法林合用时均可引起后者血浆浓度增高，抗凝作用增强，有致严重出血的危险。因此，应避免联合作用。 与奎尼丁、甲状腺素间的相互作用：奎尼丁、甲状腺素均可促进华法林与受体结合而增强抗凝作用，并且奎尼丁还可提高华法林的血浆浓度。因此，华法林应避免与这两种药物合用，必须合用时应减少华法林的用量。 与肾上腺皮质激素及口服降糖药的相互作用：这两类药物均可促使华法林抗凝作用增强，加之甲磺丁脲的促使凝血酶原时间延长副作用，若华法林与其合用，有致出血倾向发生的可能，故应尽量避免合用或减低华法林用量。 与抗结核药间的相互作用：常用抗结核药如异烟肼、利福平等，与华法林合用时可使后者抗凝作用减弱。这是与抗结核药可增强肝酶活性而促进华法林代谢与破坏，从而降低其抗凝作用，故应避免合用。必须合用时应密切观察其抗凝效果，若效果差时改用小分子肝素。 与制酸药间的相互作用：无论是传统的制剂如碳酸氢钠、氢氧化铝、硫糖铝等，还是新型的抗酸剂如西米替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等，均可阻止华法林的吸收，减弱其抗凝作用，故不可同时服用。必需用时可采用华法林肌注或静注给药途径，但应慎用。 其他：不宜与华法林合用的药物还有苯妥英钠、苯巴比妥、灰黄霉素、消胆胺、螺内酯、口服避孕药、雌激素、维生素K、双香豆素等，这些药均可减弱华法林的抗凝作用，影响其作用发挥。华法林的药理作用及使用方法治疗血栓性疾病的药物主要包括:抗血小板药、肝素类药物、长效口服抗凝药、促纤维蛋白原溶解药物。其中长效抗凝药是长期维持性抗凝治疗,特别是治疗静脉血栓性疾病的主要药物。长效口服抗凝药均为维生素K拮抗剂类的口服抗凝剂,这类药可分为两类:香豆素类和茚二酮类。两类药物的抗凝疗效相当,但用量不同。香豆素类包括双香豆素、苯丙香豆素和华法林。茚二酮类药物的毒性较大,故已很少使用。华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药,也是目前唯一在临床使用的维生素K拮抗剂。患者使用该药后疗效的个体差异甚大,因此需根据凝血相关的实验室检测结果,如国际标准化比值(INR)随时调整用药剂量,如无条件监测凝血相关的检测指标,则不得给患者使用华法林,否则可能造成出血等严重后果,甚至危及生命。华法林的药理作用及使用方法华法林主要是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子、和,从而抑制血液凝固。因其是一种间接抗凝药物,仅在体内起效,在体外时无抗凝效果。凝血因子、和的半衰期分别为6、2030、4572和60小时。因此,口服华法林后至少需要3648小时才能表现出抗凝作用。停药后,以上各凝血因子的合成也需一段时间,因此凝血功能也需多日后逐渐恢复。首次使用华法林的剂量为520 mg,此后每天的维持剂量为2.57.5 mg。开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用,待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素。调整华法林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长50%,活动度降至20%30%,INR维持在2.03.0。开始服用华法林期间,需每日检测凝血酶原时间,并根据检测结果调整用药剂量,待INR维持在2.03.0后,可逐步减少检测次数,并将检测间隔逐渐延长至3天、1周、2周,甚至4周。如使用华法林期间出现药物累积过量或不足,应随时对用药量进行微调。因患者使用华法林的过程中表现出的个体差异非常大,且从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需2周,因此,不建议用华法林预防各种术后血栓性疾病。影响华法林抗凝作用的因素1. 与华法林有协同作用的因素氟喹诺酮类抗菌药 加拿大药物不良反应公报(2004年第3期)称,氟喹诺酮类抗菌药和华法林合用导致抗凝活性增高的病例屡有报道。氟喹诺酮类抗菌药增加华法林抗凝作用的机制有:氟喹诺酮类药物将华法林从其所作用的蛋白结合位点上替换下来;抗生素会使产生维生素K及凝血因子的肠道菌群数量减少;间接使华法林代谢速度减缓。多数氟喹诺酮类抗菌药可抑制细胞色素P450介导的代谢反应,从而降低部分经此途径代谢药物的清除率,从而使同时应用的其他药物,尤其是治疗指数较低的药物(如华法林)更容易表现出毒性反应。联用这两种药的患者INR有时可高达50。因此,氟喹诺酮类抗菌药可增强华法林或其衍生物的作用,两药联用时应密切监测患者的凝血酶原时间和INR,并随时调整华法林用量,尤其是对老年患者。大环内酯类抗生素 澳大利亚药物不良反应公报称,收到华法林与所有4种大环内酯类抗生素相互作用的报告(见表)。其中1例79岁女性患者加用红霉素8天后死于广泛出血。但与此相反,美国一项研究表明,服用华法林者加用阿奇霉素后,未见INR有显著变化。虽然如此,对服用华法林同时使用阿奇霉素的患者仍应加强监测。曲马多 澳大利亚药物不良反应监测委员会曾收到11例服用华法林的患者加用曲马多后出现INR升高和发生出血的报告。这些患者在华法林用量不变的前提下,停用曲马多后14天,INR值即恢复至初始状态。但另一项药效学研究则显示,19例用恒定剂量苯丙香豆素的患者加用曲马多后,仅2例INR显著升高(分别升至6.0和7.3),而全部患者INR平均值的改变幅度无统计学意义。上述结果提示,曲马多对华法林抗凝作用的影响与少部分患者的代谢变异有关。因此, 用华法林治疗的患者加用曲马多后,应在最初几天至1周内密切监测INR,以防出现严重凝血异常。鱼油 鱼油是一种-3多不饱和脂肪酸,其可影响血小板聚集和(或)维生素K依赖性凝血因子的功能,从而使血小板内血栓素A2的含量降低。此外,其还可降低因子水平,因此给服用华法林的患者适当补充鱼油可加强前者的抗凝作用。已有个案报告证实了上述结论。抗磷脂抗体可引起INR升高 有报告指出,有些抗磷脂抗体综合征患者长期服用华法林后,INR值会显著升高。在抗凝治疗过程中,INR值常被用于评估患者的凝血状态,INR升高代表凝血因子、和的活性降低,但在极少数情况下,非维生素K依赖性抑制剂或干扰物质的存在会影响INR的检测结果。此时,可直接测定凝血因子浓度评价华法林的抗凝效果。遗传变异 美国华盛顿大学的一项研究表明,CYP2C9*2和CYP2C9*3基因的表达产物为华法林代谢过程中的关键酶,这两个基因发生变异时,会增加华法林抗凝治疗时的出血危险。另有个案报道称,阿莫西林可引起INR值升高及血尿,干扰素可增加华法林的抗凝作用等。2. 减弱华法林抗凝作用的药物西洋参 美国芝加哥大学Yuan等的一项随机双盲安慰剂对照临床试验显示,西洋参可削弱华法林的抗凝作用。因此,建议医师在给患者使用华法林前详细询问其是否服用过西洋参。利巴韦林 瑞典的Schulman报告,1例61岁的男性患者因曾接受心脏瓣膜置换术,长期服用华法林治疗,并因输血感染丙型肝炎而服用利巴韦林治疗。医师发现,该患者的华法林用量需增加40%才能维持理想的抗凝效果。此两种药物的相互作用机制尚不清楚,但仍建议在使用利巴韦林期间每周至少检测1次凝血酶原时间。华法林的治疗窗很窄,任何对抗凝作用能产生轻微影响的因素均可能导致严重后果。因此,如将华法林与其他药物(如降压药等)合用的过程中不要轻易更改治疗方案。因治疗需要加用其他药物时,应随时监测凝血酶原时间和(或)INR。长期服用华法林的并发症出血 出血是长期服用华法林最常见的不良反应,尤其是对老年患者,大出血是很常见的严重不良反应,但除外致死性事件后,华法林并未使很多患者出现长期后遗症,且使用者卒中的发生率很低,这足以证明华法林抗凝的有效性。澳大利亚Monash大学Johnson等的一项研究表明,在服用华法林的老年房颤患者中,大出血发生率较高。研究者对228例年龄76岁房颤患者的资料进行了回顾性分析,这些患者服用华法林的平均时间为28个月,其中男性占42%,平均年龄81.1岁。结果显示,共有41例患者发生53次大出血,年大出血发生率达10.0%,其中24次(45.3%)为危及生命的大出血,5次 (9.4%)为致死性大出血,而年卒中发生率仅为2.6%。出血是华法林服用过量或同时服用其他药物影响的结果。如果华法林过量,或在服用华法林期间发生其他出血性疾病(如颅内出血等),就需及时进行对抗治疗。颅内出血患者发病30天内的死亡率高达50%,对这类患者如用传统方法(如输新鲜血液和维生素K对抗等)加以纠正起效较慢,不能有效遏制血肿的扩大。美国梅奥医院Meschia等报告,可静脉推注重组凝血因子a,安全迅速地对抗华法林的抗凝活性。研究者给7例中位年龄为87岁的颅内出血患者静脉单次输注了重组凝血因子a,从发病至给药平均时间间隔为6.2小时。结果,重组凝血因子a很快逆转了华法林的抗凝活性,INR从治疗前的2.7降至1.08。除2例患者在住院期间死亡外,其余5例均生存。上述结果仍需在更大人群中行前瞻性研究加以证实。国内也有长期服用华法林引发腹腔出血及肠梗阻的报道。男性骨质疏松性骨折 美国华盛顿大学Gage等的一项回顾性研究显示,长期服用华法林的男性房颤患者发生骨质疏松性骨折的危险增加。该研究对4461例长期服用华法林(用药时间1年)的患者和7587例未接受华法林治疗的对照者的资料进行了分析。结果发现,长期服用华法林者发生骨质疏松性骨折的危险比未用华法林者高25%,且仅男性长期服用华法林后骨折危险增加(OR =1.63),而女性服药后并无相关危险(OR=1.05)。短期(1年)服药者发生骨质疏松性骨折的危险不会增高。进一步分析显示,骨质疏松性骨折的独立危险因素包括:年龄较大、易跌倒、合并甲亢、神经衰弱和酗酒,而合用受体阻滞剂则与这种骨折危险的降低有关。软组织坏死 20世纪60年代就有服用华法林后发生乳房坏死,甚至切除乳房的报告,其他部位,如皮肤、软组织、皮下组织、男性外生殖器坏死和广泛软组织坏死也不断有个案报道,但病例总数并不多,国内尚未见类似报道。华法林在人工心脏瓣膜置换术后的应用后天性心脏瓣膜病是最常见的心脏病之一，尽管近年来，风湿性心脏病在心血管外科病人中所占的比例有明显下降的趋势，但瓣膜置换手术患者仍然是一个不可忽视的群体，而术后的抗凝问题也就成了所有问题中一个至关重要的问题。华法林作为心血管外科常用的抗凝药，在这个问题上发挥的作用也是有目共睹的，但其存在的一些问题也应该引起我们的重视并在今后的工作中加以改进。华法林的药理作用华法林是一种双香豆素衍生物，同时也是一种消旋混合物，由R型及S型两种具有光学活性的同分异构体等比例构成。华法林的作用与凝血因子的代谢和维生素K有关，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。因为维生素K是凝血因子II、VII、IX及X的辅因子，可以促使维生素K依赖性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化转变为 r羧基谷氨酸，所以这个羧基化过程必须有维生素K的参与才能形成有活性的蛋白。华法林正是通过抑制维生素K转化环路，诱导肝源性部分脱羧基蛋白的产生而降低凝血活性。华法林具有很高的生物利用度，通过消化道吸收迅速，口服后90分钟内即可达到最大血药浓度。吸收的华法林97以上和蛋白（主要是白蛋白）联结，进而聚集到肝脏后两种同分异构体通过不同的途径进行生物学转化，其平均半衰期是3642小时。瓣膜置换术后的抗凝治疗在心血管外科领域，心脏瓣膜置换时，选择机械瓣或生物瓣一直没有明确的定论，但有一点，换瓣术后的抗凝治疗已经基本达成共识，即机械瓣必须终生抗凝，而生物瓣则只需36个月的短期抗凝。对于术后的抗凝监测，有凝血酶原时间比率(PTR)和国际标准化比率(INR)两个常用指标，由于INR消除了不同来源组织凝血活酶敏感性的差异，更能准确的反映病人的抗凝强度，增加了抗凝监测水平的稳定性，所以目前仍是唯一公认的最佳抗凝监测指标。而对于INR的具体参考值范围，欧洲心脏病学会建议：第一代瓣膜INR应维持在3.04.5；第二代二尖瓣机械瓣INR应在3.03.5；第二代主动脉瓣机械瓣INR应在 2.53.0。但是美国心胸内科协会2001指南，ACC和AHA建议大多数换瓣的病人INR应维持在2.53.5，生物瓣和二叶式主动脉机械瓣低危病人INR可在2.03.0。同时Chenhsu等对226例中国患者机械瓣膜置换术后华法林的抗凝研究则显示：安全的INR值范围为1.42.4，且应以低剂量抗凝为宜。因此，在实际的工作当中，对于某些特殊的瓣膜置换术后患者，我们应当具体情况具体对待。下面我们就分别对不同类型的瓣膜置换术后患者的抗凝问题加以讨论：一普通人群对于单纯瓣膜置换患者，多在手术后第一天开始服用华法林进行抗凝治疗，一般首剂量为2.5mg/天，从服用的第四天开始进行监测以调整药物剂量。在探索合适药物剂量(即找出用药规律)期间，一般每日或隔日验血一次，找到稳定剂量后可每周测一次,如反复测定多次都很稳定，可24周测定一次，以后逐渐延长，最长可3月检测一次。对于首次验血结果显示INR低于规定范围的患者，其华法林用量应在原剂量基础上小剂量逐渐增加，临床多在2.5mg/天的基础上每次调整增加0.625mg或1.25mg；同样，对于结果显示高于规定范围的患者，也应小剂量调整，直至达到稳定状态，找到最佳维持剂量。此外，尚有研究表明：口服首剂量华法林后36小时内，INR值虽然有所升高，但并没有达到治疗范围，48小时后逐渐接近治疗范围。所以我们强调，华法林剂量的调整，应根据抗抗凝治疗开始后48小时甚至72小时后的INR值以及患者的临床表现来决定。二儿童儿童在瓣膜置换患者中所占比例相对较低，多数学者认为机械瓣较生物瓣更适合于儿童。由于儿童的生理特点其应用华法林的抗凝治疗水平可与成人相仿或略低，但华法林用量一般年龄越小，相对剂量越大。此外，国外尚有部分专家认为在华法林的基础上加用抗血小板药物为佳。三青年女性及孕妇青年女性将面临以后的妊娠问题，而孕妇由于处于高凝状态，以及华法林抗凝对胎儿的不利影响较多，所以，生物瓣的选择在这类群体中较多，其以后对妊娠的影响较小。但对于行机械瓣置换的孕妇抗凝治疗，在选择任何一种抗凝药物和抗凝方案时均需兼顾抗凝和对胎儿影响这两方面因素。目前有三种方案：华法林方案、肝素方案及华法林与肝素交替方案，而后者为多数学者推荐的方案，即：一旦确诊妊娠，应立即停用华法林并改为肝素静脉注射，3个月后改回华法林口服，至产前2 4周，再停用华法林改为肝素，产前24小时停用肝素，产后立即恢复华法林抗凝。四老年人近年来，老年心脏瓣膜置换术有上升的趋势，除去年龄高于65岁，预期寿命少于10年，或伴有冠心病、肺肾疾病、左心射血分数低于0.4者选用生物瓣外，对于年龄低于65岁，预期寿命高于10年的患者常选用机械瓣。由于老年患者合并其他系统疾病较多，其抗凝水平及监测更应该谨慎。美国胸科医师学会推荐在口服华法林的基础上，加用小剂量阿司匹林（100mg/d），可在有效降低血栓栓塞率的同时不增加出血率，但国内目前还是倾向于单纯华法林抗凝，找到合适剂量维持之。五合并心房纤颤者风湿性心脏病二尖瓣狭窄患者随病情进展出现心房纤颤的比例逐渐增加，而心房颤动患者，心房收缩性丧失，心房排空障碍，造成心房内血液瘀滞，容易并发心房内、瓣环和缝合环外血栓形成。二尖瓣置换术后并发心房颤动的病人，血栓栓塞发生率要较窦性心律病人高1.7倍，同时由于风湿