类风湿关节炎的药物治疗.doc

中日友好医院风湿免疫科 周惠琼写在课前的话类风湿关节炎会导致关节明显畸形，严重影响患者的生活质量，但有关类风湿关节炎的药物种类繁多，如何合理用药，控制病情，减少致畸的严重性，避免较大的副作用，这是医务工作者一直以来关心的话题。本课件针对这些内容，系统清晰地阐述各类药物的用药方法，是不可多得的临床应用必备资料。一、类风湿关节炎（RA）的概述（一）定义RA是一种以慢性、破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫性疾病。（二）特征滑膜关节（骨，软骨及韧带）进行性破坏，导致关节功能的丧失，生活质量的下降及寿命的缩短。全球发病率约为1%，中国约为0.35%0.4%（500万），多见于女性；发病年龄高峰为4565岁。（三）临床表现1一般症状：乏力，发热，食欲下降。2典型表现：（1）关节肿胀，疼痛，晨僵和活动受限；（2）急性或慢性发作；（3）单关节，少关节或多关节；（4）常呈对称性出现；（5）可累及所有活动关节，但以PIP、MCP、W、E、K常见；（6）可合并脏器损害（关节外表现）。（四）RA的治疗1.药物：非甾类消炎药；DMARDs；糖皮质激素；中药。2.手术。3.功能锻炼，理疗。RA的治疗药物品种繁多，每种药物的药物机制是什么？适应证有哪些？又有哪些副作用呢？如果联合用药需要注意些什么方面？二、RA的药物治疗常用药物包括：1.非甾类消炎药。2.DMARDs：（1）传统制剂；（2）生物制剂。3.糖皮质激素。4.中药：雷公藤，帕夫林。（一）非甾类消炎药（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）1.NSAIDs在RA治疗中作用（1）通过抑制前列腺素的合成达到抗炎作用；（2）缓解关节肿胀，止疼，退热；（3）不能阻止疾病的进展。2.NSAIDs的分类（1）水杨酸类：阿司匹林；（2）苯丙酸类：布洛芬，萘普生；（3）苯乙酸类：双氯芬酸；（4）吲哚类：消炎痛，舒林酸；（5）昔康类：炎痛昔康，美洛昔康；（6）吡唑痛类：保泰松；（7）灭酸类：氟芬那酸；（8）环氧化酶-2（COX-2）抑制剂：塞来昔布。3.甾体与非甾体的作用机制上图可以看出前列腺素分为很多的亚型，不同的亚型，它有不同的生理作用，而且它也有一些病理作用。4.COX概念（1）COX-1：要素酶，管家酶；维持胃肠道、肾、血小板、巨噬细胞分化等正常生理功能。（2）COX-2：诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG升高，从而导致急性炎症：血管改变，组织损伤；慢性炎症：血管形成，MMP酶释放，细胞增殖。IL-1，TNF可使COX-2活性升高，糖皮质激素和IL-4可使COX-2活性降低。5.NSAIDs再分类（依据COX）（1）特异性COX-1抑制剂：阿司匹林。（2）非选择性NSAIDs：芬必得，扶他林，消炎痛，奈普生。（3）选择性COX-2抑制剂：美洛昔康，乐松。（4）特异性COX-2抑制剂：塞来昔布。6.COX理论的再认识COX-1和COX-2同时存在于：类风湿性关节炎患者的滑膜组织；体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）。COX-2具有生理作用：（1）COX-2具有促进组织修复作用：鼠急性胃黏膜损伤有高表达的COX2mRNA；特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合；人与动物肾生来表达COX-1和-2；新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2并参与肾发育。（2）COX-2表达具有细胞保护功能：梗塞心肌的内皮和心肌细胞；扩张心肌病纤维化的心肌细胞；内皮细胞中防护血管损伤；敲除COX-2的鼠发生心肌纤维化。7.COX的功能再分类见表1。表1 COX的功能再分类COX-1COX-2内环境稳定、保护胃黏膜、调节血小板、巨噬细胞分化病理的炎症、疼痛、发热；异常调节的增殖；组织修复；生理的生殖、肾功能；肾发育；其他不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离。8.NSAIDs的副作用（1）上消化道反应（溃疡在30%左右）；（2）肝脏毒性；（3）肾脏损害（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）；（4）血液系统损害；（5）变态反应；（6）神经系统损害；（7）其它。9.NSAIDs注意事项（1）有止痛，抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效。（2）种类剂量个体化，老年人选用半衰期短的药物。（3）选用一种药，渐加量。在足量23周后无效可换另一种，有效后减量。（4）不推荐两种NSAIDs同时使用，因疗效不增加，而副作用增加。（5）NSAIDs不应和糖皮质激素合用。（6）有胃肠道高危险因素存在时，可加用预防溃疡病的药物。（7）有肾危险因素存在时，应减量和避免使用。（8）注意与其他药物的相互作用：氨酰心安可减低NSAIDs效应；应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，注意防止洋地黄中毒。（9）NSAIDs不能根治炎症。（二）疾病缓解抗风湿药DMARDs（disease modify anti-rheumatism drugs）1.DMARDs分类DMARDs根据疗效的不同和它的结构可以分为三大类：第一类，为免疫抑制剂。第二类，为慢作用药。第三类，也就是最近新兴的药物，称为生物制剂。免疫抑制剂又可以根据不同的特性分为细胞毒和非细胞毒，其中细胞毒主要有MTX，CTX，AZA。非细胞毒主要有CsA，来氟米特。慢作用药也就是常说的起效比较慢，要36个月才能起效，它的药物主要有HCQ，SSZ，青霉胺，金制剂。2.甲氨喋呤（MTX）MTX是治疗RA的首选药物，是联合用药的基础。（1）MTX治疗RA的机制：二氢叶酸还原酶的抑制剂，抑制DNA和RNA的合成，抑制细胞增殖和复制，达到细胞毒效应。抑制淋巴细胞的增殖。减少抗体的产生。抗炎作用。抗血管新生作用。（2）给药方法分为口服、静脉、肌肉注射及局部给药（关节腔）。小剂量脉冲疗法：甲氨喋呤7.525mg，每周1次。按照2011-EULAR：MTX起始1015mg/w，可用到2030mg/w；联合用药中，MTX为“锚定”药物；术中使用安全；妊娠前停用3个月；长期维持减至安全剂量（小于15mg/w）。（3）MTX的常见毒副作用恶心、呕吐、黏膜炎、腹泻等胃肠道症状。肝毒性：总量超过1500mg后，千分之一的人可出现肝纤维化。骨髓抑制：甲氨喋呤敏感的患者或肾功能不全者。药物性间质性肺炎。肾毒性。（4）如何减少MTX副作用小剂量起用；切记交代清楚用药方法；前期每两周监测肝肾功及血常规。而关于合用叶酸不是常规用法，MTX后24h给药：叶酸5mg。3.来氟米特（LEF）LEF是第一个FDA注册用于治疗RA的药物，适应证：RA、狼疮性肾炎（中国），与MTX同样，是治疗RA的基础药物。（1）来氟米特的作用机制过抑制嘧啶核苷酸的合成，抑制细胞内的DNA和RNA的合成。抑制T细胞的合成和增殖。抑制B细胞的增殖，减少抗体的产生和分泌。抗炎作用。（2）LEF用法20mg/d，顿服。而狼疮性肾炎：采用3040mg/d；联合用药时可减量使用。（3）LEF副作用腹泻；肝酶升高；脱发；皮疹；血压升高；间质性肺病（日本）。（4）2011-EULAR：来氟米特疗效等同MTX，单独、联合用药均可，一般安全，依从性略小于MTX，可与生物制剂合用，MTX不耐受或疗效不佳者。4.柳氮磺胺吡啶（SSZ）（1）SSZ的作用机制包括四种机制：抗菌作用，抗炎作用，免疫调节作用以及影响叶酸代谢。（2）适应证SSZ推荐用于任何病程，任何疾病活动度，但没有预后不良特征的患者：病程较长，没有预后不良，疾病活动度中度。（3）给药方法口服给药，从小剂量11.5克/日，逐渐增加至治疗量克/日。病情缓解后可逐渐减至维持量1.52.0克/日。（4）副作用胃肠道反应：20%的患者出现胃肠道反应；与剂量和肝脏乙酰化表型有关。部分男性患者服用本品后出现可逆性精子数目减少而导致暂时性不育症，停药后可恢复。磺胺类药物过敏者和对本药过敏者禁用。5.抗疟药（1）包括氯喹、羟氯喹（HCQ）。可以改善皮疹和关节炎外，还具有抗血小板凝集、抗血脂、抗氧化剂的作用，与免疫抑制剂合用不增加骨髓抑制、性腺抑制及肝毒性。HCQ推荐用于没有预后不良因素，疾病活动度低，病程24个月的患者。而且HCQ价廉、安全，联合用药疗效肯定，与MTX联用，可降低MTX的毒性，但一般不单独使用。（2）抗疟药与甲氨喋呤有协同作用，而且可减低后者的肝毒性。所以甲氨喋呤+羟氯喹成为目前国外治疗类风湿性关节炎常用的联合治疗方案之一。（3）HCQ副作用：非视网膜的眼毒性：有症状的药物角膜沉着或角膜水肿，可主诉看见光源周围的晕轮和畏光，这些症状常是可逆的和轻微的，一般不影响视力。这类副反应可见50%以上的氯喹治疗者，而羟氯喹治疗者发生率低于10%。视网膜的毒性：是最主要的副作用，羟氯喹6.5mg/kg以下，则视网膜损害罕见，参见阿姆斯勒方格表。抗疟药与（ ）有协同作用，而且可减低后者的肝毒性窗体顶端A. 甲氨喋呤B. 来氟米特C. 柳氮磺胺吡啶D. 氯喹窗体底端A. 甲氨喋呤B. 来氟米特C. 柳氮磺胺吡啶D. 氯喹正确答案：A解析：抗疟药与甲氨喋呤有协同作用，而且可减低后者的肝毒性。所以甲氨喋呤+羟氯喹成为目前国外治疗类风湿性关节炎常用的联合治疗方案之一。（三）雷公藤多甙1.作用机制：（1）促进肾上腺皮质释放激素分泌增加；（2）免疫抑制作用；（3）抗炎作用。2.用法：RA关节肿痛、晨僵等症状一般在服药35天后开始减轻，24周出现明显效果，一般采用联合用药。（3.不良反应：（1）生殖系统：育龄妇女服用雷公藤多甙片半年后50以上的患者出现闭经；成年已婚男子服用雷公藤多甙片2月后，精子浓度和存活率已达不孕水平。（2）消化系统：转氨酶升高。（3）皮肤黏膜：皮肤色素沉着，指甲变薄、变脆、易破裂。糖皮质激素曾因副作用较多，被患者视为洪水猛兽，现在针对类风湿关节炎的治疗，对激素有何新的认识？如何合理用药，避免较大的副作用？（四）糖皮质激素2011-EULAR首次将激素归入传统的DMARDs。1.作用：（1）迅速减轻关节疼痛、肿胀。在关节炎急性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，剂量视病情而调整。（2）小剂量能缓解多数患者的症状，可作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或疗效不满意时的短期措施。（3）须纠正单用激素的倾向，应同时服用DMARDs。2.激素治疗RA的原则：（1）小剂量，短期使用，治疗过程中，注意感染、补充钙剂和维生素D以防止骨质疏松。（2）关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节功能。但一年内不宜超过3次。3.糖皮质激素（EULAR新观念）：（1）减少NSAIDs用量（10mg/d）。（2）减缓骨破坏（10mg/d）。（3）越早使用获益越大。（4）起始剂量不定，根据病情活动度。（5）增加临床缓解的比例，缩短达到临床缓解的时间。（6）减少TNF拮抗剂的使用（16% vs 35%）。（7）减少副作用：恶心、肝功异常等。4.用法：口服；静脉注射；肌肉注射；局部注射，如关节腔注射。（五）生物制剂DMARDs1.包括：抗TNF-单克隆抗体；人重组可溶性TNF受体融合蛋白；CTLA4-Ig受体融合蛋白以及IL-6受体拮抗剂。2.单克隆抗体技术自1975年问世至今，已被广泛地应用于疾病的诊断及治疗中。早期的单克隆抗体绝大数是鼠源性的，临床重复给药时机体会产生“人抗鼠”反应，而限制了临床应用。人鼠嵌合抗体是一个大的进步，但依然含有20%30%的鼠源性成分，临床应用中依然存在由于“人抗鼠”反应，在多次给药后如需保持同等疗效则需要增加剂量或虽短给药间隔，同时，过敏反应的发生也增加。应用于临床的理想抗体应该是人源化的甚至是全人的。3.生物制剂里程碑式的药物：理想的类风湿关节炎治疗药物应具备起效快、疗效强、副作用少、疗效持久、长期使用时能抑制骨破坏、避免关节变形等特性。生物制剂正是为达到这些目标而研制的药物，研究显示，生物制剂不仅比传统药物更迅速有效的控制病情，缓解疼痛和局部症状，而且是唯一能阻止疾病进展，防止关节破坏、预防残疾的药物。4.抗肿瘤坏死因子生物制剂作用机制：（1）竞争性地结合肿瘤坏死因子。（2）阻断免疫细胞的信号传递。（3）抑制肿瘤坏死因子活性。（4）调节炎症反应过程。益赛普即是模拟人体固有的可溶性TNF受体，由于通过免疫融合技术融合了人IgG1的Fc段，它不仅延长药物的半衰期，而且亲和力比天然的可溶性受体高。益赛普通过竞争性地结合肿瘤坏死因子（TNF），阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制TNF活性，调节炎症反应过程，起到治疗作用。三、RA治疗的新理念（一）目标治疗（Treat-to-Target）1.以达到病情缓解为治疗目标；2.对病程较长的RA患者来讲，达到低疾病活动度可以作为替代目标；3.在疾病活动期，应每13个月常规随访1次；4.每次随访时对治疗方案进行适当的调整，以期在36个月内达到预期的治疗目标；5.随访时应对患者的关节进行评估、并计算患者的疾病活动度。（二）2011-EULAR治疗RA的建议1.早期达到临床缓解（36个月内）；2.早期联合用药（不仅仅是传统DMRARDs）；3.积极合理使用激素（全身+局部）；4.灵活用药、个体化治疗；5.症状持续6个月以上者：联合用药，使用生物制剂。（三）联合用药1.传统DMARDs的联合：如甲氨喋呤+来氟米特；甲氨喋呤+羟氯喹。2.传统DMARDs与生物制剂的联合：如甲氨喋呤+抗TNF-生物制剂。（四）1996年、2002年与2008年ACR的RA治疗指南/推荐的比较1996年、2002年与2008年ACR的RA治