科研计划书.doc

_科研项目设计书项目名称：氯吡格雷对冠心病合并外周动脉疾病患者疗效的研究承担单位：首都医科大学附属北京安贞医院 课题负责人： 王德广 课题起止年限：2016年3月至2017年12月 1、 立题依据(一) 心血管疾病的现状以及研究必要性。 随着人们生活水平的提高，心脑血管疾病已经严重地危害到人们正常的生活质量，是导致人类死亡和致残的重要因素之一。阿司匹林从最初的抗炎解热镇痛，到后来成为抗血小板积聚的一线药物， 到如今应用于心脑血管疾病的预防，可以说阿司匹林是老百姓中应用最广、疗效最好、价格最便宜的药品。(二) 心血管疾病预防研究的概要。心脑血管疾病是两大类疾病的总称,可分为心血管疾病和脑血管疾病。心血管疾病以冠心病为主,是由于供应心肌血液的冠状动脉发生粥样硬化,使动脉血管变窄,心肌供血不足造成的,表现为隐性心脏病、心绞痛、心肌梗死、心肌硬化和心源性猝死等多种形式。脑血管疾病则是指脑血管破裂出血或血栓形成引起的以脑部出血或缺血性损伤为主要临床表现的一组疾病,俗称脑中风。该病常见于中年以上人群的急性发作,严重者可发生意识障碍和肢体瘫痪,是目前造成人类死亡和残疾的主要疾病1。摄入脂肪过高脂类是人体重要的营养物质,难溶于水,分散在水中呈乳浊状。正常人血浆中脂类虽多,却仍清澈透明,这是因为血浆中的脂类都是和蛋白质结合,以各类脂蛋白的形式存在。因组分中的三酰甘油、胆固醇、磷脂的比例不同及密度、颗粒直径上的差异,可将脂蛋白分为四类:乳糜微粒(CM)是一种来自食物的脂肪颗粒,主要含有一些外源性的三酰甘油,它的代谢很快,正常人一般在12h后能将它全部清除2。而且它的颗粒很大,即使动脉内膜损伤,它也无法穿过,因此与动脉粥样硬化关系不大。极低密度脂蛋白(VLDL)由肝脏合成,主要含有内源性的三酰甘油;低密度脂蛋白(LDL)主要含胆固醇。这两种脂蛋白颗粒较小,易进入损伤的动脉壁,常把过多的胆固醇运载到动脉壁堆积起来,破坏性很大,人们称它是“致动脉粥样硬化脂蛋白” 3。高密度脂蛋白(HDL)颗粒最小,但密度最大,能自由进出动脉壁,不会沉积于内膜,经常不断地把堆积在动脉壁上的胆固醇运送到肝脏去进行代谢。这样减慢或阻止动脉粥样硬化斑块的形成和发展。因此,这种脂蛋白越多,就越不容易得冠心病。摄入脂肪量增高,于是过多的饱和脂肪进入人体的血液,胆固醇增高,三酰三脂增高,低密度脂蛋白增高出现,三高现象。血管壁是凹凸不平的,这时,大量的油脂粘附到血管壁上,血小板修复血管壁,从而造成大量血小板的凝集,这已是心脑血管疾病的前兆。这时人体的血管壁越来越厚,血管变得越来越狭窄,血液流动越来越慢,于是造成供血不足。当脑部供血不足时,就会出现头晕、恶心、眼前发黑、视物不清、麻木等现象,心脏供血不足就会出现心区疼痛、憋闷、间歇等4.自由基的产生氧气是人体所必须的,进入人体内的氧可以使体内的营养物质(如葡萄糖)氧化,为身体提供能量。但进入人体内的氧有一部分会转化具有破坏力的“自由基” 5。当人情绪不好,接受了辐射,服了药物,以及食物中的农药、化肥进入人体产生大量毒素的时候,都会使人产生大量的“自由基”。“自由基”是氧化能力极强的化学基团,是造成人体老化及诸多疾病的罪魁祸首,它使细胞和组织不断被氧化而遭到破坏,导致多种疾病,乃至肿瘤的发生6。而在人体的所有组织中,血管内膜是最易受到自由基的攻击而损伤。当血管细胞受损后,血液中的修复因子就要修复损伤处,但由于血脂沉积物,修复因子不能到达损伤细胞而逐渐沉积,血中垃圾就会阻塞血管,造成血栓。所以自由基是心脑血管疾病的又一致病因素7。(三) 阿司匹林在预防心脑血管疾病中的作用。阿司匹林对心脑血管疾病的预防循证医学依据大量循证医学证据表明:长期小剂量的服用阿司匹林(160320mg/d),可以抑制血小板聚集,防止动脉血栓形成,对心肌梗死和脑卒中的预防效果是肯定的8。最近抗栓临床实验组对287项涉及202000名患者进行抗血小板预防研究,结果显示,用小剂量阿司匹林等抗血小板聚集治疗可使高危患者致死性心肌梗死减少34%,非致死性脑卒中危险减少25%。血管性事件死亡减少15%9。为临床推广使用阿司匹林等抗血小板药,进行心脑血管疾病预防,提供了可信的循证医学依据。具有高血压、高血脂、糖尿病、冠心病、短暂性脑缺血及脑中风等心脑血管高危患者,应尽早服用阿司匹林等抗血小板药,以预防心脑血管事件的发生。在服用剂量上,一般以每日服用肠溶阿司匹林100mg为宜,可长期服用。对心绞痛急性发作或急性心肌梗死者,应立即嚼服阿司匹林l50300mg。有研究表明10:在冠心病发作的24h之内服用阿司匹林的患者,可起到挽救和减少心肌细胞坏死作用,其死亡率减少323%。在药物剂型方面,首先要服用肠溶片,非肠溶片(如普通阿司匹林或者泡腾片)在胃内即溶解,对胃黏膜有刺激作用,而肠溶片只在肠道的碱性环境下溶解,可减少胃肠道的不良反应14。临床上常用拜耳公司生产的阿司匹林,简称拜阿司匹林,其在酸性环境(胃)中溶出为零,在碱性环境中(小肠)中缓慢释放。大量医疗证据表明:其抗血小板聚集效果良好,而少有肠道和出血性不良反应15。阿司匹林服用时间,一般来说早或晚餐后服药皆可。有学者认为服药时间最好在早晨7时前最好。因为晨起血小板聚集力逐渐增加,血液凝固性增强,是心脑血管疾病发病的危险时刻,所以在早晨起床后尽早服药;也有人认为脑梗死多在夜间发病(此时脑血流速度慢,血黏稠度高),建议服药时间以晚上为佳。另有一西班牙学者进行的前瞻性研究认为阿司匹林具有给药时间依赖的血管紧张素抑作用,睡前服用小剂量阿司匹林具有轻度的降低血压作用,对于有轻度高血压患者晚间服用可双重受益17。总之患者可根据自身情况选择服药时间。(四) 科研项目目标本研究将通过流行病学研究方法，验证氯吡格雷在中国心血管疾病预防中的作用，为其进一步推广应用提供科学可靠的理论研究基础。主要参考文献：1中国高血压防治指南修订委员会.2004年中国高血压防治指南J.中华心血管病杂志,2004,32:1060-1064.2陈灏珠.实用内科学M.第12版.北京:人民卫生出版社,2005:1531.3高润霖,钱杰.预防心血管疾病:中国需要更广泛和正确地使用阿司匹林J.中国实用内科杂志,2007,27:78-81.4李小鹰.阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用J.中华医学杂志,2005,85(13):889-891.5 Patrono C,Coller B,Fitz Gerald GA,et al.Platelet-activedrugs: the relationships among dose, effectiveness, andside effects:the Seventh ACCP conference on antithrom-botic and thrombolytic therapyJ. Chest,2004,126(3Suppl):234-264.6 Ridker PM,Cook NR,Lee IM,et al.A randomized trial oflow-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascu-lar disease in womenJ. N Engl J Med,2005,352:1293-1304.7中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.阿司匹林在动脉硬化性心血管病中的临床应用:中国专家共识(2005)J.中华心血管病杂志,2006,34:281-284.8国家“十五”攻关“冠心病、脑卒中综合危险度评估及干预方案的研究”课题组.国人缺血性心血管病危险的评估方法及简易评估工具的开发研究J.中华心血管病杂志,2003,31:893-901.9孙宁玲.高血压患者如何正确使用阿司匹林J.中国循证医学杂志,2007,7(1):9-11.10张澍.心房颤动的现代观点:心房颤动的抗凝治疗J.中国循环杂志,2005,20(2):83-85.11 Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborativemeta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapyfor prevention of death, myocardial infarction, andstroke in high risk patientsJ. BMJ,2002, 324:71-86.12郑刚.阿司匹林对动脉粥样硬化性心血管疾病预防和治疗地位的再评价J.世界临床药物,2007,28:33-36.13李小鹰.在动脉硬化性心血管病防治中规范应用阿司匹林J.中华心血管病杂志,2006,34:477-480.14郑秋甫.合理应用阿司匹林治疗和预防心脑血管病J.解放军保健医学杂志,2006,8(2):67-71.15赵玉群,马淑平,赵倩,等.阿司匹林在防治心脑血管疾病中的基础地位J.河北医科大学学报,2005,26:715-716.16朱正炎,胡大一.心血管病患者阿司匹林抵抗的临床特征J.首都医科大学学报,2005,26:128-131.17胡大一,孙艺红.正确认识阿司匹林“抵抗”J.中华心血管病杂志,2006,34:1057-1058.2、 研究目的本研究将通过流行病学研究方法，验证氯吡格雷在对冠心病合并外周动脉疾病患者中心血管疾病预防中的作用，为其进一步推广应用提供科学可靠的理论研究基础。3、 研究内容从北京安贞医院确诊患有心脑血管疾病的患者中，随机抽取200例，并将其随机均等分至实验组（100人）和对照组（100人）。实验组与对照组患者一般资料（年龄、性别等）对比，差异无明显统计学意义（P10.5109/L；3）妊娠妇女，哺乳期妇女；4）原有心、肺、肝、肾和造血系统的严重疾病及精神病者；5）对药物不耐受、过敏免疫缺陷患者；6）全身使用类固醇激素或其他免疫抑制治疗；7）就诊时出现呼衰、循环衰竭、肾衰或肝衰者或功能不全者；8）病情较重无法进行试验者；9) 氯吡格雷服用禁忌症的患者；9）研究者认为不适合入组的其他情况。4、医学伦理道德：在实验开始前与受试者签署合法的知情同意书，必须保证每位受试者在知情同意的前提下自愿参加实验。遵守中国有关药品临床研究技术规范及有关法规进行，临床研究方案需经临床研究负责单位医学伦理学委员会审查批准后方可实施。若本方案在临床研究过程中出现问题，需要对本方案进行修订，经多中心协调委员会协商讨论，有临床研究负责单位对方案进行修订，并以书面形式提交各参加临床研究单位签字后，再次报请临床研究负责单位医学伦理委员会审查，得到批准后方可实施。5、 研究设计（一）研究方法：采取随机化同期对照双盲试验的方法。应用随机数字表法从北京安贞医院确诊为心脑血管的患者中选取能够作为研究对象的患者后，对这些患者的血压 血糖 胆固醇等分别进行检测，共有200例（一般情况差异无统计学意义），随机平均分至实验组和对照组。对照组给予常规预防心血管疾病药物治疗，实验组除了给予常规治疗再加上阿司匹林，每月随访所有患者一次。采取双盲试验，病人与医生不知道服用药物种类，分发药物由试验控制者负责，给予实验组1号药（常规用药加上阿司匹林），对照组2号药（常规用药）。每月随访一次，观察记录不同药物疗效，记录心电图 血脂等指标，一年内观察病人的身体状况以及各种生理指标，经统计学分析得出结论。（二）研究对象的抽取和分配方法：采用随机数字表法将患者随机平均分至实验组和对照组。实验过程中常规用药和家用氯吡格雷的常规用药使用代号命名，病人与医生不知道服用药物种类，以保证双盲。（三）实验组和对照组的用药方法：1、实验组给予常规用药和氯吡格雷。氯吡格雷用法用量：75mg/次，1次/d，历时一年。2、 对照组给予常规治疗。（四）观察项目与观察指标1、 与心脑血管疾病相关的指标、心梗、冠心病、脑卒中的发病率。2、 血脂、药物不良反应、继发性疾病以及合并用药情况（抗生素等）3、 每个月对研究对象测量血脂、血糖、血尿常规等。6、 主要技术路线：目标人群控制选择性偏倚样本人群依据纳入和排除标准确定研究人群随机化同期对照双盲实验方法 实验组 对照组 控制测量偏倚及信息偏倚实验结果采集统计分析统计和专业结论7、 样本大小估算1、估算样本量的方法可借助公式或查表其中=0.05，=0.01，即Z=1.96，Z=1.282 ，P1、P2分别为实验组和对照组的总有效率。2、样本含量估算的条件 （1）第一类误差，分为单侧或双侧。 第一类误差越小，样本量越大，通常等于0.05；（2）把握度（1-），把握度越高，样本量越大，一般定在80%或90%之间；（3）容许误差，一般根据要求来定；（4）总体标准差与总体率，由文献和预试验求得。3、实验组和对照组的样本量均为100。8、 研究进程的监督1、研究计划的依从性（1）改善依从性的前提与对策: 建立良好的关系；对所研究的疾病诊断必须正确；治疗措施有效率；治疗措施对患者利大于弊；坚持患者自愿进入的原则；改善研究和医疗服务。（2）反应不依从记录1）患者拒绝治疗N1例；2）患者部分接受治疗，一旦症状减轻，则自行中止治疗N2例；3）患者一开始同意接受，中途因种种原因退出N3例；4）研究中病人自行换组N4例。2、治疗引起的不良反应 阿司匹林的主要不良反应是胃肠道刺激症状和出血。3、一般信息与资料处理及时反馈信息，从一开始就用统计方法处理资料，以便及时发现和纠正研究的漏项、缺项等。采用SPSS15.0软件进行统计学分析，计数资料采用2检验，Wilcoxon秩和检验。4、资料的阶段性分析避免病人继续接受已知是无效的治疗；一旦达到研究目的时，随即停止研究，以防研究期限延长。9、 研究中可能出现的偏倚及控制方法1、 选择偏倚因各种原因不回答所提出问题的无应答者，可能在某些重要的特征或暴露方面与应答者有区别，出现无应答偏移。另外，研究时间较长，研究对象中有人不能坚持而退出队列或迁居或死亡或因药物的副作用而停止治疗，出现失访偏倚。控制方法为随机分配（三种随机方法）；设立对照：多重对照；严格诊断标准：严格遵守标准；提高应答