同型半胱氨酸.doc

同型半胱氨酸、尿酸与缺血性脑卒中的关系 缺血性脑卒中具有高发病率、高复发率、高病死率及高致残率的特点，更是给患者家庭及社会带来沉重的负担，因此积极有效的防治缺血性脑卒中已成为人们关注的焦点之一。目前，高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,Hhcy)已经作为脑卒中的重要危险因素，控制高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症能有效预防缺血性脑卒中已得到人们的共识，且已被公认。探讨这两者与缺血性脑卒中的关系在指导缺血性脑卒中治疗上具有一定的临床意义。现分别就同型半胱氨酸、尿酸与缺血性脑卒中的发病机制、临床研究、治疗方法做以下综述。1. 同型半胱氨酸与缺血性脑卒中 同型半胱氨酸(Homocysteine Hcy)是由食物中摄取的蛋氨酸脱甲基形成的含硫基氨基生成，肝脏和肾脏为其主要代谢器官。正常人血浆中70一80的Hcy与蛋白质结合，并通过过氧化作用形成二聚体的Hcy，或与半胱氨酸结合形成同型半胱氨酸-半胱氨酸的混合物，仅l左右的Hcy在血液循环中以游离形式存在。在细胞内Hcy有3种代谢途径：再甲基途径。在各种组织中，细胞内的Hcy由蛋氨酸合成酶催化，再甲基化成蛋氨酸，这一反应过程需维生素B12的参与, 并由N-5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(N-5,methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)催化形成的甲基四氢叶酸提供甲基，而Hcy再甲基化的另一途径仅限于肝细胞内，由甜菜碱提供甲基，在甜菜碱-Hcy转化酶催化下合成蛋氨酸; 转硫化途径：细胞内Hcy由胱硫醚-合成酶(cystathionine-synthase，cs)催化，以维生素B6为辅助因子，与丝氨酸缩合形成胱硫醚。胱硫醚又在-胱硫醚酶催化下进一步裂解为胱氨酸和-酮丁酸；Hcy直接释放到细胞外基质中，形成一定的血浆Hcy浓度。通常我们指的是总Hcy浓度。有关Hhcy的诊断标准，目前国内外比较公认的参考范围是515moLL。所谓Hhcy是指血浆游离的及与蛋白结合的总同型半胱氨酸(total Homoeysteine，tHcy)和混合性二硫化物的升高1。根据tHcy升高的水平将Hhcy分为3度：1630molL为轻度，31100molL为中度，大于100molL为重度。1.1发病机制尽管很多资料显示，Hcy浓度升高是脑卒中的独立危险因素，但高Hcy致脑卒中的机制却尚不清楚,可能有以下几个方面2：(1)Hcy损伤血管内皮细胞, Hcy氧化可产生自由基和过氧化氢，后者对血管内皮有强烈的毒性作用。将Hcy注入狒狒体内能引起主动脉内皮10的片状脱失，进一步在体内证实了Hcy对血管内皮细胞具有毒性作用。另外将血管内皮细胞置于高Hcy的溶液中，发现Hcy能阻碍内皮诱导松弛因子一氧化氮（ON）的产生3。NO可与Hcy结合形成S-亚硝基Hcy，抵抗Hcy对内皮细胞的毒性作用，NO产生受阻碍。使Hcy的毒性作用增强。过氧化氢酶可防止Hcy对血管内皮的损伤，提示Hcy对血管内皮的损伤是通过氧自由基介导的。同时，自由基和过氧化氢可使低密度脂蛋白胆固醇氧化，增加泡沫细胞的形成，致使血管内膜增厚4。(2)Hcy促进VSMCs的增殖5 , VSMCs的增殖是动脉粥样硬化性血管疾病的显著病理学特征。HHcy患者及Hcy处理的离体培养细胞显示VSMCs明显增生。高Hcy可以通过兴奋性氨基酸(Nmethyl-D-asparate，NMDA)受体或氧化还原受体，引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原合成的增多。另外，高Hcy还可促进钙离子的内流和线粒体内钙离子的释放，促进血管平滑肌的增殖，这一作用可以被钙拮抗剂部分阻断。(3)Hcy可使血小板受损 ,将Hcy注入动物体内可以见血细胞存活时间缩短，血小板的粘附性和聚集性增加，血栓易于发生。另外，Hcy尚能使血栓素A2(TXA2)合成增加。TXA2具有缩血管和促进血小板聚集的作用。(4 ) Hcy破坏凝血和纤溶的平衡, 破坏机体凝血和纤溶的平衡，使机体处于血栓前状态。Hcy加强凝血因子XII和的活性，降低抗凝血因子,的活性，阻止组织纤溶酶原激活物（t-PA）与血管内皮结合，从而干扰内皮的纤溶活性，促进血栓形成6。(5)Hcy可以引起脂质代谢异常 ,大多数学者认为，Hcy刺激平滑肌增生，可以诱导单核细胞转变成泡沫细胞中堆积，促进动脉硬化的形成，Hcy可以促进脂质沉积于细胞壁，刺激泡沫细胞的形成，并改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构和促进斑块钙化，导致动脉粥样硬化。1.2高同型半胱氨酸与缺血性脑卒中相关性临床研究自1969年McCully【7】首先提出高Hcy血症与动脉粥样硬化性血管病有关的观点以来，越来越多的临床流行病学资料及实验室研究表明, 伴随这血浆同型半胱氨酸水平的增高，动脉粥样硬化疾病的发生率亦相应的增加。高Hcy血症不仅与冠状动脉粥样硬化性心脏病有关，还是缺血性脑血管病的危险因素。Verhoef在血压正常人群中观察到血浆同型半胱氨酸与缺血性卒中危险性关系密切【8】。Eikelboom等【9】对219例缺血性脑卒中患者调查表明，空腹血浆Hcy增加5molL，其患缺血性脑卒中危险性增加2.7倍。但也有部分文献提出与上述观点不同的看法，认为高同型半胱氨酸血症与心脑血管病的发病无关，它可能不是心脑血管病的一个独立危险因素，而只是一种伴发因素或是疾病的一个结果【10.11】 。得出这种结果的可能与病例的选择以及Hcy的测定方法有关。尽管国内外有很多科研人员研究了高Hcy血症与缺血性脑卒中发病的关系，但结论并未完全肯定。姜国红等【12】Hhcy与缺血性脑卒中的研究与干预治疗中提出高Hcy血症是缺血性脑卒中的独立危险因素。临床研究及大规模的流行病学调查结果表明，血浆Hcy水平升高是心脑血管疾病复发的重要独立危险因素，普通人群中血浆Hcy水平升高者只有不到5，而在脑卒中患者中可达304013。1.3 高同性半胱氨酸血症临床治疗方法 不同疾病中的高同型半胱氨酸血症有不同的治疗方法，目前认为缺血性脑卒中患者血浆Hcy水平升高，补充叶酸、维生素B12, 有助于降低血浆Hcy水平，有利于老年缺血性脑卒中转归。2尿酸与缺血性脑卒中尿酸是人体内嘌呤类化合物代谢的终产物，它是由黄嘌呤和次黄嘌呤通过黄嘌呤氧化酶作用合成，在合成过程中伴氧自由基产生，触发内皮损伤。尿酸从肾脏排出体外，血尿酸升高与嘌呤的过量合成和肾脏对尿酸的排出减少有关。嘌呤代谢紊乱、能量代谢异常及肾脏对尿酸的排泄障碍均可引起血液中尿酸浓度升高。将男性空腹血尿酸416umolL，女性空腹血尿酸433umolL 称为高尿酸血症。近年来，有研究表明尿酸是一种水溶性抗氧化剂，其抗氧化作用可能对多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病和脊髓损伤有一定治疗作用，然而更多的实验证明血尿酸与缺血性脑卒中有关。2.1发病机制高尿酸血症是急性缺血性卒中转归不良(死亡或生活依赖)和卒中后血管事件高发的独立预测因素。早期的一些研究还表明，高尿酸血症是非胰岛素依赖型糖尿病、单纯性收缩期高血压或原发性高血压患者发生卒中或病死率增高的独立危险因素。血清尿酸水平增高可能通过以下几种机制对缺血性卒中产生不利影响：（1）高尿酸血症与高血压、高脂血症等目前已明确的脑血管危险因素存在相互作用，并且常与高血压、糖代谢异常、脂质代谢紊乱和肥胖等血管危险因素伴存。(2)促进动脉粥样硬化的形成和进展，从而影响缺血性卒中的临床过程。在研究动脉粥样硬化斑块成分时发现，动脉粥样硬化斑块中的尿酸结晶显著多于正常动脉管壁，血清尿酸水平增高与超声测量的颈动脉内膜增厚直接相关【14】，尿酸水平增高可促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化并促进脂质过氧化反应，这些因素都在动脉粥样硬化进程中起关键作用。(3)血尿酸使血浆中的抗氧化物浓度下降，从而削弱自由基清除能力。但有人认为，血清尿酸虽然具有抗氧化作用，但高尿酸血症患者血液中其他抗氧化物(如维生素C、维生素E等)浓度通常较低，由于尿酸为水溶性抗氧化物，因此反而会起促氧化作用，使氧自由基产生增多【15】(4)激活血小板，启动凝血级联反应，促进血栓形成。(5)使血管内皮功能紊乱，内皮素分泌增多，而一氧化氮减少。2.2尿酸与缺血性脑卒中相关性临床研究Seppo Lehto16等通过对1071 例非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者跟踪 7年调查，第一次证实了NIDDM患者脑卒中事件与高尿酸的关系，证明在排除其它脑血管病危险因素后，高尿酸水平295umol/l是脑卒中强有力的预测因素。高尿酸血症患者发生卒中的危险性比低尿酸血症者高1.93倍，并且卒中的发生率随尿酸水平的升高而升高。在一项ARIC（AtherosclerosisRiskinCommunitties） 调查中也发现调整了年龄、性别、种族和教育因素后，尿酸和缺血性脑卒中成独立正相关。有人发现在急性脑卒中患者中，尿酸增高患者预后差，且卒中复发率或其它心血管事件发生率也高。Chamorro等17对881例缺血性脑卒中患者的研究显示，预后良好者血尿酸水平升高12%，认为血尿酸水平是急性缺血性脑卒中患者预后良好的独立预测因子之一。国内亦有研究表明18，19，在急性缺血性脑卒中患者中，血尿酸水平的升高可以提供更有效的抗氧化保护机制，提示血清尿酸水平是急性缺血性脑卒中患者预后改善的独立预测因素。同时高血尿酸还可引起脑梗死患者血流再灌注，从而加重脑损伤。虽然尿酸是水溶性抗氧化剂，但在一定条件下特别是其他抗氧化剂（如抗坏血酸）水平较低时起到氧化剂前体作用，因此，急性脑卒中患者中，高尿酸水平与低抗坏血酸状态对其预后不利。但也有实验证实了相反的观点，认为在大鼠缺血性脑卒中模型早期，静脉注射尿酸可起到神经保护作用，如缩小梗死面积，改善神经功能，减少炎症反应，并可增强重组的组织型纤溶酶原激活作用，还可以延长其应用时间窗。 2.3高尿酸血症治疗 总的来说【20】，治疗高尿酸血症包括早期干预，西药疗法，中药疗法，中西医结合治疗，治疗高尿酸血症西医多选用抑制尿酸生成及排尿酸药物治疗，中药主要则采用四妙勇安汤等，两者均取得了较好的疗效，但是不容忽视的还有饮食疗法，临床实践证实,绝大多数的高尿酸血症患者都是由于饮食的关系导致其血中尿酸升高的, 高尿酸血症患者除了选择药物进行治疗外, 平时还可以通过饮食进行调节。饮食调节建议【21】有以下三点：（1）要多饮水, 多吃蔬菜瓜果等富含维生素、矿物质及纤维素的食物。患者每天的排尿量应保持在2000毫升以上。这样可以使其体内生成的过剩的尿酸随着尿液排出体外。（2）高尿酸血症患者吃肉、吃鱼时应将汤汁去掉, 这样可以避免使溶于汤汁中的50%的嘌呤物质被人体吸收。（3）要少吃荤油, 应尽量选择小麦胚芽油、葵花子油、豆油、花生油或玉米油作为食用油。 结语：缺血性脑卒中是严重危害人类健康的主要疾病，随着人口老龄化及生活方式的改变，其发病率逐年升高。大量研究表明高Hcy血症，高尿酸血症均是缺血性脑卒中的重要危险因素，因此应该高度重视高尿酸血症，高同型半胱氨酸血症，这将对缺血性脑卒中的治疗，预防和病情发展的分析有重要的临床意义。参 考 文 献1 Faraci FM. 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