伊立替康治疗晚期直肠癌研究进展(1).doc

南华大学继续教育学院毕业论文伊立替康治疗晚期直肠癌临床研究进展石 凯 湖南省靖州人民医院 418400【摘要】 目的：总结抗肿瘤新药伊利替康在国内外临床研究进展，为临床医师提供参考。方法：通过文献检索，收集相关材料并进行综合分析整理。结果 ：综述了伊利替康治疗晚期直肠癌的使用背景，药物动力学和分子生物学研究进展，临床应用及疗效以及该药的毒副反应。结论：伊立替康作为一线抗癌药物，对晚期转移性结肠癌的治疗发挥了很好的作用，其临床治疗效果较好，毒副作用较少，患者有较好的耐受性。【关键词】 伊利替康 直肠癌 研究 进展The advanced of clinical research for irinotecan trea tment colorectal cancerShi KaiJingzhou Peoples Hospital of Hunan Province 418400Abstract：Objective To Summarize the clinical research at home and abroad for irinotecan an new drugs of Anti-tumor,and to provide a reference for clinicians. Method Through literature search, collect materials and conduct comprehensive analysis for order. Results To summarize the irinotecan for the use background for treatment of the advanced pharmacokinetics, and progress in molecular biology research, clinical application and efficacy and toxicity of the drug. Conclusion Irinotecan as anti-cancer drugs of first-line, To played a good role in treatment for advanced metastatic colorectal cancer, having a good clinical outcomes, fewer side effects, and better patient tolerance.Key words: Irinotecan colon cancer research advanced伊利替康是一种拓扑异构酶（Topo I）抑制剂。上世纪八十年代发现其能选择地作用于Topo I，对DNA空间构型、复制、重组、转录及有丝分裂等过程具有十分重要的干预功能，使DNA单链及双链断裂，诱导癌细胞凋亡。因此，将其作为一种抗肿瘤药物广泛用于临床。近年来，人们发现许多抗癌药物都是通过Topo酶干扰DNA复制、重组和基因表达而发挥疗效的，以DNATopo酶为靶分子设计的各种抑制剂，作为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗研究的新热点。本文就伊利替康治疗晚期直肠癌的研究进展情况进行综述。1、 背景伊立替康（irinotecan，CPT-11），是喜树碱类上市的新药之一，由日本研制开发。喜树碱系从珙桐科植物喜树果实或根中提取的一种生物碱，临床主要用于消化系统恶性肿瘤，但由于其水溶性较差及难以预测的严重毒性，限制了其进一步应用。伊立替康为半合成喜树碱衍生物，抗癌活性强，以盐酸盐的形式存在，水溶性较好。1998年欧洲和美国FDA 已批准伊立替康联合氟尿嘧啶(5-FU) / 醛氢叶酸(LV) 方案为转移性结直肠癌的一线治疗方案。它是美国FDA40多年来继氟尿嘧啶以后再次批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药。20 世纪90 年代后期，随着奥沙利铂(OXA) 、伊立替康等新药问世,转移性结直肠癌的治疗有了重要进展,使其近期有效率及生存期均得到了显著提高 1 。为晚期难治性结直肠癌的治疗增添了新的活力。该药于2001年3月在我国上市，并相继广泛用于结直肠癌的治疗。2、 药物动力学研究使用伊立替康后，伊立替康的血浆浓度呈常指数消除。平均消除半衰期为612小时，活性代谢产物SN3 8的消除半衰期为1020小时。因为其内酯和羟基酸是化学平衡的，故活性内酯和SN38的半衰期与完整的伊立替康和SN38的半衰期相近。主要毒副作用的强度与母体药物和其代谢产物SN -38的曲线下面积相关。在单药治疗中，血液学毒性或腹泻的程度与伊立替康和其代谢产物SN-38的曲线下面积值显著相关。伊立替康和SN-38（其活性代谢产物）的药代动力学特性在I期临床试验中进行了研究，60例患者接受了推荐剂量方案的药物治疗，即30分钟静脉滴注伊立替康100-750mg/。伊立替康的动力学曲线是非剂量依赖性的。在临床试验中登记的患者接受不同伊立替康给药方案，其药代动力学均相似。其血浆代谢既是二室的又是三室的。三室模型中第一阶段的平均血浆半衰期为12分钟，第二阶段为2.5小时，最终阶段为14.2小时。在使用推荐剂量350mg/静滴结束时，伊立替康和SN-38达到血浆峰浓度，分别为7.7g/ml，56ng/ml，其曲线下面积分别为34g/h/ml，451 n g/h/ml，其稳态分布容积很大，并保持相对稳定，为剂量的函数，平均为157L/。机体总清除率平均值为15L/h/,且在同一患者的不同周期保持稳定。SN-38在不同个体其药物代谢参数变化很大。伊立替康和SN-38.24小时平均尿排泄率分别为使用剂量的19.9%和0.25%。关于伊立替康药代动力学的II期临床试验在72例肿瘤患者中进行。限制采样模型计算出的药代动力学参数与I期研究的参数十分接近。体外实验中，伊立替康和SN-38的血浆蛋白结合率分别约为65%和95%。当患者的胆红素在正常值上限的1.5-3倍时，伊立替康清除率降低40%。在这些患者中给予伊立替康200mg/时，其血浆药物浓度与正常肝功能的癌症患者给予伊立替康350mg/时相同。与5-氟尿嘧啶/亚叶酸合用，不改变伊立替康药代动力学特性。文霞等对11例大肠癌患者应用双周方案化疗,采集患者血样进行药动学参数分析，结果：5例患者用二室模型拟合得到的AIC和SC值均小于三室模型拟合的结果；2例患者结果恰好相反,更适用于三室模型；其余4例患者无论采用二室还是三室模型进行数据拟合,所得的AIC和SC值非常接近。认为：CPT-11在人体内的代谢过程既可以用二室模型也可以用三室模型描述；CPT-11的体内代谢过程并未因联合用药而发生改变。在研究中发现，部分患者的药时曲线上出现双峰，提示伊立替康具有肝肠循环的特点。 2 一般认为伊立替康在体内代谢为活性产物sN-38，该产物决定了药物的活性和毒性。而sN一38的体内代谢主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-GT)催化，使其生成无活性的葡萄糖醛酸式(SN-38G)并排出体外。同时，胆红素的结合反应也是由该酶催化完成，这样当患者体内胆红素水平较高时，二者发生竞争，使得SN-38的结合减少，易加剧药物的毒副作用 。33、 分子生物学研究3.1基因与药物毒性分子 伊立替康在临床肿瘤治疗领域应用广泛，但不可预知的毒副作用也给病人及临床工作者带来不便。伊立替康的剂量限制性毒性（DLT，Dose limiting toxicity）为腹泻及嗜中性粒细胞减少4。其毒副作用的高发率是一个棘手的问题，因为毒性作用会导致病人脱水、感染、不适、需要添加其他的药物治疗（如止泻济、肠道外补液以及集落刺激因子的使用）、住院、死亡等。早期研究就已经表明SN-38转化为SN-38G的活性减少与伊立替康引起的严重毒副作用紧密相关。在UGT亚型中，UGT1A1亚型大量存在于肝脏和肠道，并被认为是导致SN-38灭活减少的主要原因。由于UGT1A1基因多态性的存在，使该酶的活性降低，减少了SN-38的灭活，使其在体内浓度增加，导致了与伊立替康相关毒性的发生。因此为了预防和减少毒性的发生，在治疗前进行基因型检测，并根据患者的基因分型给予安全的伊立替康剂量是非常重要的5。UGT1A1多态性最常发生在TATA启动子区，表现为易变的TA重复。原生启动子序列有6个TA重复(TA)6，也被称为UGT1A1*1，三个变异等位基因分别为5、7、8三种TA重复(TA)5、(TA)7、(TA)8。其中(TA)7多态性（也叫UGT1A1*28）最常见，(TA)5和(TA)8多态性少见。7/7（UGT1A1*28/*28）基因型是导致依立替康毒性风险最高的，故建议对携带该基因型的病人减少剂量才是明智之举，而对其他基因型（6/6或6/7）的病人应找到最适宜最安全的最高耐受剂量4，6。08年ASCO会议上Marcuello等7报道对25位携6/7和6/6基因型的患者给予伊立替康治疗后，找出了其最高的耐受剂量(MTD)，MTD被定义为5-6个病人中有2-3个出现DLT时可以耐受且不至引起病人死亡的药物剂量。（结果见表1） 表1 接受伊立替康治疗的UGT1A1 6/7和6/6基因型患者的MTDUGT1A1 GenotypeIrinotecan dosis (mg/m2)Patients with DLT / Total patientsTA6/TA63500/34253/8TA6/TA72100/32501/63002/5但是不同国度、不同种族个体UGT1A1基因多态型不同，白种人癌症病人中UGT1A1*28等位基因发生的频率要高于其他人种，携UGT1A1*28的白种人与伊立替康毒副作用显著相关8，此型在亚洲人群中要相对少见。UGT1A1外显子1区多态型UGT1A1*6是亚洲人群对伊立替康产生毒副作用的重要基因型9，10，2007年ASCO会议Han等11又进一步提出UGT1A1 211AA (*6/*6) 是诱导伊立替康产生中性粒细胞减少的重要的风险因子。UGT1A1*28与亚洲人群对伊立替康毒性反应的相关性低于北美，但不是没有相关性。Isobe等12通过两期实验研究UGT1A1基因多态性与老年肺癌患者对伊立替康反应的相关性发现，UGT1A1*6 (211GA, G71R)和UGT1A1*28（7/7）基因型均导致AUCSN-38/AUCSN-38G比例增加，引起白细胞、中性粒细胞减少。即UGT1A1*6和UGT1A1*28都可影响亚洲人对伊立替康的毒性反应。（见表2）表2 亚洲人UGT1A1*6和*28与伊立替康毒性的相关性分析No mutation*6 or *28(Single)*6/*6, *6/*28(Double)PNumber of patients20115-AUC ratio (AUCSN-38/AUCSN-38G)0.0880.120.550.001G3/4 Leukopenia15%27%60%0.046G3/4 Neutropenia15%27%80%0.008故而2005年FDA就已批准UGT1A128的检测用于伊立替康可能发生的中性粒细胞缺乏的风险评估。3.2基因与药物疗效 随后研究者发现：该基因型不仅与伊立替康药物毒性有关，也与该药物疗效有关。Christoph Schulz从基因的多态性探讨以伊立替康为基础用药，治疗转移性结肠癌患者的效果及药物毒性作用。回顾性评价分析了以伊立替康为一线药物治疗结肠癌的105例患者的血液样本，利用ABI 310测序仪，通过基因扫描对TATAA BOX 进行基因分析。其基因型分别为：野生基因型（6/6）39.0%；杂合基因型（6/7）49.5%；纯合基因型（7/7）9.5%。携带杂合基因型和纯合基因型的患者比较携带野生基因型患者：对药物的反应性相似（44.3%，43.2%,P=0.75）；其进展时间（TTP）分别为8.1和8.2个月，P=0.97；整体存活时间（OS）分别为21.2和18.9个月，P=0.73；3级、4级延迟性腹泻发生率为13.0%和6.2%，P=0.08；治疗延期分别为25.1%和19.3%，P=0.24；药物减量分别为21.5%和27.2%。两组比较亦无统计学差异。研究表明：UGT1A1基因的多态性对伊立替康治疗转移性结肠癌患者的疗效及其毒副作用的影响无统计学意义。13 p53基因为人体抑癌基因，当其失活时，对肿瘤的形成起重要作用。血管内皮生长因子(VEGF)对肿瘤生长、转移和炎症反应过程中发挥重要作用。肿瘤的生长和转移需要得到充足的营养物质，这需要血液的运送才能得以实现，因此血管生成对肿瘤的生长和转移显得十分重要。Jessica Weekes就伊立替康、p53基因、VEGF与直肠癌的关系，回顾分析了1980年-2008年的英格兰相关文献，经、期临床试验研究表明：伊立替康能提高晚期直肠癌患者的无痛生存，改善生活质量，提高一年生存率，无进展生存及整体生存时间。大量的动物实验和临床研究证实，多种肿瘤细胞能大量表达VEGF，并在肿瘤的血管发生及生长中起重要作用。直肠癌患者的p53基因和VEGF可预测其疾病的临床进展。伊立替康对野生型p53和变异性p53敏感，引起直肠癌细胞凋亡。而野生型p53较变异性p53对伊立替康更为敏感。伊立替康还具有抗VEGF的作用，可抑制血管内皮增殖，减少微血管密度，加快细胞凋亡。因此，研究者认为：直肠癌患者的p53和VEGF水平直接影响伊立替康的治疗效果。144、 药理作用伊立替康为抑制细胞生长的拓扑异构酶I抑制剂(L-抗肿瘤和免疫抑制剂)。实验资料 ：伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，能特异性抑制DNA拓扑异构酶I。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性(PO3胰导管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌)，并有抗人异种移植肿瘤的活性(Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-5和SC-6胃腺癌)。伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤(长春新碱和阿霉素耐药的P388白血病)也有抗瘤活性。本品除具有抗肿瘤活性外，最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。临床资料 ：单药治疗 ：在超过980例经含5-FU方案化疗失败的转移性大肠癌患者中进行了本品3周方案的II/III期临床试验。在II期临床试验中，有455例患者接受了3周给药方案，6个月的无进展生存率是30%，中位生存期为9个月。中位至进展时间为18周。另外，在304例患者接受的每周治疗计划的非对比性II期临床试验中，本品的给药剂量为125 mg/m2，每次持续90分钟静脉滴注，连续给药4周之后休息2周。研究表明，中位至进展时间为17周，中位生存时间为10个月。在193例接受初始剂量为125 mg/m2的每周给药方案患者中，观察到的安全性和3周给药方案的安全性相似。发生首次稀便的中位时间为第11天。联合治疗 ：有385例既往未接受治疗的转移性大肠癌患者入组一项2周给药方案或1周给药方案的III期临床试验。在2周给药方案的第1天，本品的给药剂量为180 mg/m2，每2周重复一次，在静脉滴注本品后，滴注亚叶酸（200 mg/m2，连续2小时静脉滴注）和5-氟尿嘧啶（先以剂量400 mg/m2静脉推注，之后以剂量600 mg/m2连续22小时静脉滴注）。第2天，以相同的剂量和方案给予亚叶酸和5-氟尿嘧啶。在1周给药方案中，本品的给药剂量为80 mg/m2，随后滴注亚叶酸（500 mg/m2，连续2小时静脉滴注），然后滴注5-氟尿嘧啶（2300 mg/m2，连续24小时静脉滴注），重复6周。另外，本药联合治疗组的至一般状态明显恶化的中位时间比单独使用5FU/FA治疗组显著延长（P=0.046）。在此III期临床试验中，使用EORTC QLQ-C30调查表进行生命质量评估。在本药组最终衰退的时间显著延迟。在整体健康状态/生命质量进展方面，本药联合治疗组尽管不显著但有轻度改善，表明本药联合治疗有效且不影响生命质量。 5、 临床用药及疗效1998年，美国FDA批准了伊立替康作为治疗晚期结直肠癌的药物，随后的二项关键研究确定了伊立替康联合氟尿嘧啶/醛氢叶酸(leucovorin，LV)作为转移性结直肠癌的一线治疗的标准地位，Saltz2000年首次报道了伊立替康联合5-Fu/Lv一线治疗转移性结直肠癌患者的结果，采用IFL方案的有效率为39%，而5-Fu/LV方案只有21%，中位生存期分别为：14.8个月和12.4个月(P0.05)。同期由Douillard报道的研究结果显示，在伊立替康联合5-Fu/ LV的FOLFIRI治疗组，有效率为49%，而5-Fu/LV组只有31%，同样在生存期上的差异也具有统计学上的显著意义(l7.4与14.1个月，P=0.031)，采用FOLFIRI方案获得最长的生存期来自于 EORTC40986研究报告的生存时间，为20.1个月。de Gramont报道了5-Fu/Lv基础上加用奥沙利铂的研究结果，此方案即为我们熟知的FOLFOX4方案。在此研究中，相比相对于5-Fu/LV，FOLFOX4组有更高的有效率、更长的无疾病进展时间，但是在总生存期的差距上无统计学意义。因此奥沙利铂联合5Fu/LV在当时并没有作为美国FDA首选推荐的一线治疗方案。这种局面直到2004年报道的组间研究N9741而得到改变，在此项临床研究中共比较了FOLFOX4、IFL和IROX三种不同的方案一线治疗转移性结直肠癌的治疗效果。相对于IFL方案，FOLFOX4治疗组的患者具有更长的至疾病进展时间 (timetodiseasepro,ression,TTP)、更长的总生存期(overallsurvival,OS)以及更佳的有效率(responserate,RR)，分别为：8.7个月和6.9个月(P=0.01)、19.5个月和15个月(P=0.0001)以及45%和31%(P=0.002)，而IROX方案治疗组患者处于中间状态。虽然试验结果认为奥沙利铂联合滴注5-Fu/LV方案可作为晚期结直肠癌的标准治疗方案，但是N9741实验的设计倍受争议，其实验结果的可靠性也受到质疑。这主要是因为采用了疗效较高的静脉持续滴注5-Fu的方法，而对照的IFL方案中却采用了疗效较差的静脉推注5-Fu的方法，使两组间出现了不均衡性。此外，由于在最初FDA并没有批准奥沙利铂进入市场，因此在接受FOLFOX治疗的患者中，60%的患者后来接受了伊立替康的治疗，而在IFL组中只有24%的患者后来接受了奥沙利铂的治疗，这也加大了两组间的不均衡性。但在此研究中，FOLFOX4方案显示出良好的有效性而毒性较其余两种方案轻且易于管理，因此美因FDA仍批准 FOLFOX方案作为治疗转移性结直肠癌的一线治疗方案并且作为首选的治疗方案。Rothenberg报道了伊立替康治疗晚期结直肠癌707例的结果：作为一线药物有效率为25(1932% )，中位缓解期为7690个月，中位生存期为1112个月；作为二线药物，有效率为16(1127)，中位缓解期为6490个月，中位生存期为83l04个月。15 Saltz等 报道用伊立替康联合5-FU 静脉推注方案治疗转移性结直肠癌有效率达39% 。16Hyuk-Chan Kwon报道用贝伐单抗加5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康联合治疗经奥沙利铂和伊立替康治疗后的晚期直肠癌患者14例（平均年龄56岁），用药方法为：伊立替康静脉滴注150mg/,每天一次，每次2小时；贝伐单抗静脉滴注5mg/kg，每天二次，每次90分钟；静脉推注亚叶酸钙20mg/;再静脉滴注5-氟尿嘧啶400mg/，在22小时内分2次共输注600mg/。14天为一疗程。结果：本组病人平均化疗6个周期（3-12），有效率为28.5%，其中1例完全缓解，2例部分缓解，8例稳定。平均进展时间为3.9个月（95%CI2.0-8.7），平均生存时间为10.9个月（95%CI9.6-12.1）。17 Francois Ghiringhelli的一项实验研究，用伊立替康联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶、西罗莫司治疗难治性晚期直肠癌患者12例。这些患者均接受奥沙利铂、伊立替康和贝伐单抗治疗至少三个疗程以上而失败的。其中8例有效。平均周期为8.5（2-20）。中位进展时间为5个月，中位存活时间为8个月。用药方法是：注射贝伐单抗5mg/kg、伊立替康180mg/,再注射亚叶酸钙400mg/,5-氟尿嘧啶400mg/，（46小时输入2400mg/）。口服西罗莫司，每天2次，每次2mg。14天为一疗程。18Markus Moehler报道伊立替康联合卡培他滨治疗原发性及转移性结肠癌患者46例，有效率为29.4-34.5%，肿瘤控制率为70.6%-75.9%，中位生存期为1524个月。 19郑航等报道：伊立替康联合氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙(CF)治疗转移性结直肠癌有效率为33.3%，治疗前后三种血清肿瘤标志物(TPS、CEA 和CA199)的浓度有明显的降低(P005)，提示CPT一11联合5FU方案对复发或转移性结直肠癌有较好的疗效。206、 药物的毒副作用伊立替康的主要毒副反应为消化道症状及血液系统损害。Hyuk-Chan报道用伊立替康等药物联合治疗晚期直肠癌患者14例中，5例出现3-4级延迟性腹泻，2例出现粒细胞减少性发热，1例出现3级血尿及血便，2例出现2级蛋白尿。在90个疗程中，未发现高血压、肠穿孔、脑血栓等毒副反应。作者认为贝伐单抗加5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康联合治疗晚期直肠癌具有较好的耐受性。17 有极少数患者出现重度胃肠道反应、脑血栓形成，但未危机生命。19 孙建群报道伊立替康联合5-FU/LV 治疗转移性结直肠癌患者48例,毒副反应常见的血液学毒性主要表现为中性粒细胞减少,但多为 度,占31. 25 %, 度占10. 42 %,有1 例出现度中性粒细胞减少。非血液系统毒副反应主要表现为迟发性腹泻、乙酰胆碱综合征和恶心、呕吐,迟发性腹泻发生率为43.75 %,多数为 度, 度迟发性腹泻发生率仅为6.25% ,无度迟发性腹泻出现;乙酰胆碱综合征发生率为39. 58 %, 均为 度,可耐受,表现为流泪、流涕和口腔分泌物增多等;恶心呕吐发生率35.42% ,均为 度,无度恶心呕吐发生;其他还有贫血、血小板减少、脱发、肝功能异常,程度较轻。21伊立替康作为一线药物，联合贝伐单抗、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、亚叶酸钙等抗癌药物，对转移性及晚期难治性结肠癌的治疗发挥了很好的作用，其临床治疗效果较好，毒副作用较少，患者有较好的耐受性。但药物的分子生物学与临床疗效及毒副反应的关系，联合用药的组合方式等问题，还有待进一步研究评估。【参考文献】 1 Ro sat i G , Cordio S. 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