国产重组人生长激素治疗生长激素缺乏症的临床研究.doc

国产重组人生长激素治疗生长激素缺乏症的临床研究2010-10-06 余叶蓉潘惠茹王德芬沈永年王慕逖王志超李双庆倪继红叶军方俊敏陈静张雯伊梁荩忠 生长激素为垂体前叶生长激素细胞所分泌的单链多肽，能促进身体的生长发育。用基因工程重组的人生长激素(rhGH)于80年代进入临床应用，用于治疗生长激素缺乏症(GHD)，证明其治疗效果与天然产品无差别，且无明显副作用。但目前我国临床上所使用的进口rhGH价格昂贵，不能满足我国GHD患者的需要。我们于1996年8月1997年9月用珠海恒通生物工程制药公司研制的rhGH对61例GHD患者进行了为期6月的临床应用，以观察国产rhGH治疗GHD的有效性及安全性。 一、对象与方法 1.对象：GHD患者61例，男49例，女12例。年龄(113)岁。身高(112.514.1)cm，身高落后同性别、同年龄正常儿童(5.10.2)s(1985年中国九市城区及郊区正常儿童体格发育的衡量数字)，年增高速率为(2.60.7)cm。骨龄(6.42.8)岁，骨龄/年龄为0.550.17。所有患儿均处于青春发育期前。经详细询问病史、查体以及实验室检查，可以排除其他引起矮小的病因。经两种以上刺激试验测得生长激素(GH)峰值均小于10g/L，其中49例5g/L，余12例为510g/L。所有患儿过去均未用过GH、性激素或其他可能影响生长发育的药物。 2.治疗方法：所用rhGH由珠海恒通生物工程制药公司研制，每安瓿含rhGH 4 IU，用量为0.1 IU/kg体重，每日一次，于每晚睡前3060分钟以灭菌注射用水1ml溶解粉剂后，大腿外侧或上臂外侧皮下注射。疗程半年。 3.观察项目及指标：在治疗前及治疗后1周、3月、6月，详细观察患者的一般情况、注射局部反应，准确测量身高、体重、血压、心率、乳房分期/睾丸大小。身高测定用同一标尺，体重测量用同一体重秤。于上午911时由两位固定的医师测量及检查，记录至少三次以上数据，取其平均值。 于治疗前及治疗后1周、3月、6月分别取血，留血清-20保存，测定IGF-I及抗GH抗体。IGF-1用放免法测定，药盒由法国IMMUNOTECH公司提供，抗GH抗体用放免方法测定(二抗、PEG沉淀)。 于治疗前及治疗后3月、6月检查血、尿常规，肝、肾功能，血钙、血磷，血碱性磷酸酶，血FT3、FT4、TSH，空腹血糖(FBG)。 于治疗前及治疗后6月左手腕摄片，由固定的专业放射科医生确定骨龄(TW2法)。 4.统计方法：数据统计分析采用配对自身t检验，显著性界限P0.05，所有数据以xs表示。 二、结果 61例患者全部完成临床试验，无失访病例及因严重不良反应退出试验者。 多数患用药后食欲有所增强，睡眠状况良好。血压、心率等生命体征在治疗前后稳定正常。男性睾丸体积无明显变化，女性乳房仍维持在B1期。 61例患儿治疗前通过半年的观察，年身高增长速率都不足4cm，平均为(2.60.7)cm/yr，而在6个月的治疗中身高增长速度达到(15.83.5)cm/yr，较治疗前有明显增加(P0.01)。用药前患儿平均身高为(112.514.1)cm，治疗后6月增至(120.513.3)cm，平均增高了(7.91.7)cm(5.012.0 cm)。身高落后SD值也有明显改善，从(5.11.7)SDS减少至(4.41.6)SDS，与正常儿童的身高差距缩小。治疗前骨龄(6.32.7)岁，明显落后于实足年龄，骨龄/年龄为0.550.17，治疗后6月骨龄(6.72.8)岁，骨龄/年龄为0.570.16(P0.05)。本组61例患儿中有12例GH峰值在510g/L，余49例GH峰值均5g/L。这两组患儿治疗前的年增高速率相近，分别为(2.760.67)cm/年和(2.490.49)cm/年。用rhGH治疗半年后，前者增高(6.41.0)cm，增高速率为(12.92.0)cm/yr，后者增高(8.31.6)cm，增高速率达(16.73.2)cm/yr，差别有显著性。 本组患儿治疗后体重略有增加，从(21.96.9)kg增至(23.56.7)kg，但尚无统计学意义。 61例患者治疗前血IGF-I水平较低，为(61.015.7)g/L。用rhGH治疗一周后，IGF-1迅速上升，达到(105.039.4)g/L(P0.01)，治疗3月、6月时IGF-1仍维持在较高水平，分别为(121.548.3)g/L和(131.955.8)g/L，较治疗前显著升高(P0.01)。 所有患者治疗前后血常规、尿常规、肝肾功能均正常，血糖及血钙/磷无明显变化FBG：(4.490.60)mmol/L vs (4.500.81)mmol/L，血钙：(2.360.23)mmol/L vs (2.400.28)mmol/L，血磷：(1.370.27)mmol/L vs (1.640.32)mmol/L，血碱性磷酸酶较治疗前升高(187.982.7)U/L vs (289.2121.5)U/L。 治疗后共有12例患者血中出现低滴度的抗GH抗体，其滴度为4:12:1，这12例患儿的生长速率为(14.93.4)cm/yr，另49例GH抗体阴性的患儿生长速率为(16.13.5)cm/yr，两组差别无显著性。 61例患者中有21例(34%)治疗3月时出现FT4降低，但无甲低临床表现，经补充甲状腺素后多数恢复正常。治疗6月时又有11例血FT4低于正常。 61例中共有16例出现不良反应，其总发生率为26%。其中12例(20%)患者在治疗最初一周注射局部出现轻度皮肤发红，上述反应于一周内消失，以后再未出现类似反应。另有3例(5%)患者用药后23天出现面部浮肿，未予处理，其中2例1周内浮肿自行消退，1例23月后减轻。此外，用药后发生全身瘙痒(无皮疹)1例，较轻微，不需处理。 三、讨论 生长激素缺乏所致的垂体性侏儒症是儿童矮小的原因之一。自1979年开始应用重组DNA技术生产GH，1982年应用于临床以来，rhGH对GHD患儿的促生长作用疗效已得到公认1-3，且安全性好，无明显副作用。我国从1986年起开始用进口的rhGH治疗GHD，但由于价格昂贵，多数GHD患儿仍得不到及时治疗。我们于1996年8月起用国产恒通rhGH治疗61例GHD患儿，疗程半年。结果发现，用药后患儿血IGF-I迅速升高，且在整个治疗期间均维持在较高水平。年增高速率从治疗前的(2.60.7)cm增加至(15.83.5)cm，身高落后SD值从5.11.7减少至4.41.6。国外Milner1和Tokano2等分别报告43例和37例，用rhGH治疗后增高速率为(9.02.7)cm/yr和(8.21.7)cm/yr，国内史轶蘩4、王德芬5、鲍秀兰6等分别报告了10例、9例和20例，用瑞典Kabivitrum AB公司生产的rhGH治疗6月12月，治疗后年增高速率分别达(10.42.8)cm、(10.70.5)cm、(13.31.