晚期非小细胞肺癌的治疗进展.doc

近年来全球肺癌的发病率及死亡率显著上升，其中75一80为非小细胞肺癌(NSCLC)。多学科治疗及分子靶向药物的应用已成为晚期NSCLC研究热点。分子生物学和药物基因组学的迅速发展，使得肺癌的个体化治疗逐渐应用于临床实践。目前晚期NSCLC的治疗已有长足的进步，生存已呈现明显的改善。肺癌正在成为一种慢性台期，化疗联合分子靶向药物的应用成为突破平台的研究热点。血管生成抑制剂贝伐单抗(Avastin)是第一个被证实与化疗联合具有生存优势的靶向药物。ECOG示，贝伐单抗联合紫杉醇卡铂一线治疗非鳞性晚期NSCLC与单纯紫杉醇卡铂化疗比较，不仅显著改善客观缓解率及无进展生存期，也显著延长患者生存时间。另一项关于一线化疗联合贝伐单抗治疗晚期NSCLC的多中心期临床试验(AVAIL)，显示联合贝伐单抗能明显延长无进展生存期，治疗的缓解率和缓解持续时间也有所增加。重组人血管内皮抑制素(恩度，YH一16)III期研究结果显示，恩度与NP方案联合能给患者带来生存益处，r兀分析中患者中位生存期达385天，对照组278天，显示了较好的生存优势。2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，一项多中心随机对照I期临床研究FLEX显示：与长春瑞滨朋匣铂单纯化疗相比，长春瑞滨JJ顷铂联合西妥昔单抗一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)阳性的晚期NSCLC患者可显著延长总生存期(OS)和治疗失败时间(，丌F)。但结果显示联合治疗在亚裔患者中未能显示生存优势，因此在亚裔TKI提高晚期NSCLC疗效的尝试一直以来都没有停止，从INTACTl、INTACT2到TRIBUTE和TALENT，可惜的是这些研究的结果均没有取得阳性结果。直到2008年ASCO年会FASTACT研究结果的公布，才使得化疗联合(序贯)靶向治疗的策略成为可能。该研究将患者随机分成吉西他滨卡铂或顺铂序贯厄洛替尼(GCE)组和吉西他滨卡铂或顺铂序贯安慰剂(GCP)组。结果显示中位PFSGCP组，有效率提高124(368vs244)。中位OS仍未达到。目前期临床研究FASTACT(2)正在进行中。2008年以前的非小细胞肺癌的多个治疗指南中，将NSCLC的各个病理学类型不加区分的统一纳入治疗选择中。2008年JMDB研究比较了培美曲塞JI质铂与吉西他滨JI顶铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。结果两组的客观有效率、缓解时间和OS无显著差异，但对于腺癌或大细胞癌患者，培美曲塞J顿铂组的OS优于吉西他滨，顺铂组，而对于鳞癌患者，结果则正好相反。因此，2008年初欧盟批准了培美曲塞用于晚期非鳞癌的非小细胞肺癌一线化疗，2008年底美国FDA也批准了培美曲塞同样的适应证被写入2009年NCCN类型的晚期非小细胞肺癌个体化化疗药物，改变了传统的治疗理念，具有重要的理论和临床意义。2008年欧洲内科肿瘤学会(ESMO)年会上Tony果：1217例非吸烟或轻度吸烟的亚裔晚期肺腺癌患者，分别接受吉非替尼单药一线治疗和紫杉醇卡铂一线化疗，结果吉非替尼单药治疗与紫杉醇卡铂化疗相比有更优越的无进展生存率(PFS)、客观有效率(ORR)和生活质量，两组总生存期相似(生存随访仍在进行中)。因子受体(EGFR)突变状态的患者对两种治疗的反应截然不同：对EGFR突变阳性的患者，吉非替尼治疗的PFS明显优于化疗，而对EGFR野生型患者，化疗的PFS则明显优于吉非替尼治疗(P均00001)。这种差异也同样体现在ORR上：EGFR突变阳性的患者吉非替尼治疗有效率达712，而EGFR野生型患者吉非替尼治疗有效率却低至11：EGFR突变阳性患者紫杉醇卡铂化疗有效率为473，野生型患者则为235。因此，本研究提示，EGFR突变状态是吉非替尼治疗非小细胞肺癌疗效的重要预测因子，EGFR基因突变检测对于选择真正能够从靶向治疗中西班牙学者Rosell在2008年ESMO年会上报告了另一项研究，也证实了EGFR基因检测的重要性。该研究检测了2312例晚期非小细胞肺癌患者肿瘤组织的EGFR状态，发现307例患者有EGFR第19外显子缺失或第2l为71，其中24例患者达到完全缓解(CR)；中位总生存期为22个月，女性为28个月，男性为17个月；中位疾病进展时间(TrP)为12个月，女性亦较男性长。这些结果远远超过目前常规一线化疗有效率和中位生存期。上述两项研究同时强调了检测EGFR基因突变对于实现个体化治疗的重要性，基因检测已经从实验室走进了临床实践，基于生物标志物检测结果合理选择患者进行一线靶向治疗或者一线化疗已经成为一线个体化治疗的新循征医学的证据表明，晚期NSCLC二线治疗不仅可以选择多西他赛或培美曲塞单药化疗，还可以口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKIs)吉非替尼或厄洛替尼。EGFRTKIs疗效与二线化疗药物的比较是近年INTEREST研究是第一项EGFRTKI直接对照标准二线化疗药物多西他赛的国际多中-tMII期临床研究，旨在比较吉非替尼与多西他赛治疗既往接受过含铂方案化疗的晚期NSCLC患者疗效。该研究总计入组1466例患者，其中亚裔323例，所有患者均接受过至少1次含铂方案化疗，体力状态评分为0-2分。入组后随机分为吉非替尼250mgd组和多西他赛75mgm2，每3周方案组。研究主要终点为总生存期，包括了两方面协同分析，即在所有人群中期望吉非替尼的总生存期等于或优于(不劣于)多西他赛，在EGFR基因复制高表达人群中期望吉非替尼的总生存期优于多西他赛。结果显示，吉非替尼的总生存期与多西他赛相似，药物安全性优于多西他赛，生活质量改善显著优于多西他赛。2008年ASCO年会上Niho等报道了一项针对日本籍患者的期随机临床研究(V1532)，比较了吉非替尼和多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌总生存率的差别。这是一项观察总生存率的非劣性设计，虽然结果没有达到统计学要求，但两组之间的总生存时间或无进展生存时间没有统计学差别。吉非替尼明显改善了有效率，缩短了治疗失败时间，改善了生活质量。BR21研究是另一项前瞻性、全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的期临床研究，总计入组了731例既往接受过l2次化疗的晚期非小细胞肺癌患者，按照2：l的方式随机分为厄罗替尼组和安慰剂组，主要终点为总生存期。结果显示，厄罗替尼组的临床获益率44，明显高于安慰剂组的29，厄罗替尼显著延长总生存时间2个月，提高425：1年生存率显著提高45；中位PFS时间显著提高21，患者的生活质量和症状得到了明显改善，并且显著延长了至症状恶化时间。根据临床特征对各个亚组进行的分析显示，不论性别、组织学类型和吸烟状态，相比于安慰剂，厄罗替尼能延长所有患者的生存时间，降低死亡风险，其中以女性不吸烟腺癌患者的生存获益最大，但男性鳞癌也能显著延长生存。BR21研究另外一个发现是厄罗替尼的皮疹与疗效显著相关，这在另外一项厄罗替尼治疗晚期胰腺癌的期研究中也得到了验证，因此认为应将皮疹视为更大临床获益可能的积极事件。TRUST研究是一项在全球范围内开展的重要研究，也是迄今为止NSCLC研究领域中为数不多的病例数超过7000例的研究，该研究为开放标签、无对照、多中心期临床试验，研究纳入既往至少1次标准方案放化疗后疾病进展或不适宜放化疗的晚期NSCLC患者，给予厄洛替尼治疗(150ragd)，直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。所有患者的疾病控制率(DCR)为69，即使用厄洛替尼可使70左右的患者临床获益。中位无进展生存期(PFS)为143周，1年生存率为386。不良反应发生率低，患者耐受性良好。临床特征亚组分析，根据患者性别、病理类型和吸烟状态划分为6个类别，分别为男性吸烟鳞癌、男性不吸烟鳞癌、男性吸烟非鳞癌、男性不吸烟非鳞癌、女性吸烟鳞癌和女性不吸烟非鳞癌。结果显示，所有亚组的DCR均在70左右，其中，优势人群(不吸烟非鳞癌亚组)疗效最好(其中女性和男性的DCR分别为80和75)，PFS高达2530周，1年生存率为50一60。分子标志物分层分析提示，EGFR基因突变、EGFR蛋白表达阳性及基因拷贝数增加与更好的厄洛替尼治疗效果相关但只有EGFR基因突变与生存结果显著相关，EGFR突变患者接受厄洛替尼治疗的有效率较高。因此晚期NSCLC的二线治疗近几年不仅确定了培美曲赛、厄罗替尼、吉非替尼作为新的标准治疗的地位，更由于这些新药的加入使更多的患者获益，也明显改善患者的生存和生活质量，使得晚期NSCLC作为一种“慢NSCLC维持治疗一直备受学术界关注。既往采用化疗药物维持治疗的NSCLC均获得了阴性结果，包括长春瑞滨单药治疗，其中最主要的原因可能是药物引起的不良反应使接受维持治疗的患者无法耐受。目前，两项得到阳Brodowicz等的研究采用吉西他滨联合顺铂诱导化疗后，对临床获益【完全缓解(CR)+部分缓解(PRH疾病稳定(SD)】的患者继续进行吉西他滨单药维持治疗或给予安慰剂。主要研究终点为至疾病进展时间(TTP)，次要终点包括吉西他滨维持治疗后客观有效率也较维持化疗前显著提高181，并显著延缓了患者的症状进展时间。此外。吉西他滨维持治疗的毒性反应轻微，耐受性良好。2008年ASCO年会上公布了多中心随机安慰剂对照I期临床研究IMEN结果。该研究纳入完成4周期含铂双药一线化疗并取得疾病控制(完全缓解、部分缓解或疾病稳定)的晚期非小细胞肺癌患者，按2：1比例随机分成培美曲塞维持化疗组和安慰剂对照组。结果显示，培美曲塞维持化疗组PFS显著优于安慰剂组。对于非鳞癌患者，培美曲塞维持化疗组的疾病控制率(DCR)、中位PFs和初步的中位0s均显著优于安慰剂组。毫无疑问，JMEN研究证实了培美曲塞这种低毒单药的维持化疗是有前途的。由于化疗药物的毒副作用，以及一线化疗后患者Ps状态的限制，将口服靶向药物作为维持治疗的策略如果可以为我们提供初步的临床证据。WJTOG0203研究供入组600例患者，化疗组接受大于3个周期的含铂一线两药化疗方案，维持治疗组在化疗后给与吉非替尼治疗直至肿瘤进展，结果证实吉非替尼可显著延长全体患者的无进展生存期和总生存期并可改善生活质量。SATURN是一项多中心、双盲、随机、前瞻性I期临床研究，用以评价特罗凯或安慰剂维持治疗铂类一线化疗后未进展的晚期、复发