药物治疗心力衰竭的合理性评价.doc

中国心血管健康多中心最近的合作研究结果显示，在我国心力衰竭发病率为0.9%，其中男性为0.7%，女性为1.0%;我国现有心力衰竭患者400万 1 。心力衰竭已成为心血管病中最为常见的对患者危害最大的疾病，在几种最重要的心脏病中，目前只有心力衰竭的发病率仍不断上升 2 。它是一种进行性病变，一旦发病，即使没有新的心肌损害，仍可自身不断发展。它的基本机制就是心室重塑。针对心力衰竭的神经-体液或神经-内分泌的模型，干预在心力衰竭发生和发展过程中被过度激活的神经-体液系统，尤其是交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的治疗都获得了巨大成功。神经激素阻断药物在心力衰竭治疗中的地位得到了确立。第14届长城国际心脏病学会议上，RICHARD教授在题为心力衰竭的现代药物治疗:神经-激素阻断的新试验报告中总结了近10余年来治疗慢性心力衰竭临床药物试验，这些临床试验确立了血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等神经激素阻断药物的作用。针对慢性心力衰竭的药物治疗，应非常强调对使用药物的评价。用于慢性心力衰竭的治疗药物应不但改善患者的症状、血流动力学参数、运动能力和生活质量，而且应改善患者的预后，减少因心力衰竭恶化对住院的需要，减少卫生医疗经费，降低总病死率。至今基本符合这些要求的治疗心力衰竭药物有5类:血管紧张素转换酶抑制剂。血管紧张素受体拮抗剂。-受体阻滞剂。利尿剂。洋地黄类制剂 3 。笔者结合近年来的国内外文献及临床实践，对以上5类治疗慢性心力衰竭药物的合理性应用进行综述。 1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 1.1 ACEI作用机制及有利因素评估 肾素-血管紧张素系统（RAS）不仅存在于血液循环中，也存在于组织中，而组织中的RAS在心力衰竭的病理生理机制中起重要作用。RAAS激活是造成心力衰竭恶性循环的重要原因之一 4 。心力衰竭时，心肌的血管紧张素转换活性增强，血管紧张素受体密度增加，产生的血管紧张素（A）增多，使心室重塑加重。应用ACEI抑制A的生成，已成为慢性心力衰竭的治疗标准 5 。ACEI治疗心力衰竭主要通过2个机制来实现。主要是抑制RAS（ACEI不仅抑制循环的RAS，而且抑制组织的RAS），其次作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平，使扩张血管的前列素生成增加，并有抗细胞异常增生的作用。CONSENSUS、SOLVD 6，7 的研究均已显示，依那普利能明显降低病死率。CONSENSUS试验包括253例严重心力衰竭的患者，2年时总病死率用药组较对照组下降50%。SOLVD的LVEF225.2mol/L应停用ACEI。 1.2.3 高血钾 ACEI阻止醛固酮合成而减少钾的丢失，肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂，尤其合并糖尿病时易发生高血钾。ACEI使用1周后应复查血钾，血钾5.5mmo1/L应停用。 1.2.4 咳嗽 ACEI引起干咳，但必须排除肺淤血所致的咳嗽。停药后咳嗽消失或咳嗽不严重可耐受者，应鼓励继续使用。否则可改用A受体拮抗剂。 2 利尿剂 2.1 利尿剂的作用机制及有利因素评估 利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收遏制心力衰竭时的钠潴留，减少静脉回流而减轻肺淤血，降低前负荷而改善心功能。常用的利尿剂有作用于Henle袢的袢利尿剂，如呋噻米;作用于远曲小管的噻嗪类，如氯噻嗪和氯噻酮;保钾利尿剂，如螺内酯、氨本蝶啶、阿米洛利（amiloride），后两者不受醛固酮调节。 2.2 利尿剂的不利因素评价及对策 2.2.1 电解质丢失 利尿剂可引起低钾、低镁而诱发心律失常。当肾素-血管紧张素-醛固酮系统高度激活时易发生低钾、低镁，可并用ACEI或醛固酮受体拮抗剂。螺内酯常能预防钾镁的丢失。RALES试验表明，每天25mg的螺内酯与ACEI及袢利尿剂合用是安全的。出现低钾时，由于治疗原则不同应注意区别缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症。大量利尿后，易发生容量减少性低钠血症，患者可有体位性低血压，尿少而相对密度高，治疗应予补充钠盐。稀释性低钠血症又称难治性水肿，见于心力衰竭进行性恶化患者，属于高容量性低钠血症，患者尿少而相对密度低，治疗应严格限水，并按利尿剂抵抗处理。利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌，特别是RAS。利尿剂应与ACEI及-受体阻滞剂联合应用。 2.2.2 低血压和氮质血症 过量应用利尿剂可降低血压，损害肾功能，但低血压和氮质血症也可能是心力衰竭恶化的表现。心功能级患者一般不需应用利尿剂。通常从小剂量开始逐渐加量，每日体重的变化是最可靠的监测治疗效果和调整剂量的指标。 2.2.3 利尿剂抵抗 出现利尿剂抵抗时常伴有心衰恶化，可用以下方法:静脉应用速尿15mg/h。使用2种以上利尿剂。应用增加肾血流的药物，短期应用小剂量多巴胺25g/kg.min。 3 -受体阻滞剂 3.1 -受体阻滞剂的作用机制及有利因素 心脏功能不全比索洛尔研究（the cardiac insuf-ficiency bisoprolol study，CIBIS-） 8 以及充血性心力衰竭美托洛尔控释片的随机干预试验（meto-prolo CR/XL randomised intervention trial in conges-tive heart failure，MERIT-HF） 9 以令人信服的证据结束了使用-受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭存在的争议与困惑，使既往被视为此类药物禁忌证的慢性心力衰竭成为它们的适应证。-受体阻滞剂不仅改善这些患者的预后，而且明显改善左室的舒张和收缩功能，全面改善患者的血流动力学，提高患者的运动耐量和生活质量。用于心力衰竭的-受体阻滞剂有选择性 1 -受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔;兼有 1 、 2 、 1 -受体阻滞剂作用的制剂，如卡维地洛、布新洛尔（bucindolol）等。已有20个随机对照试验，超过10000例心力衰竭患者应用-受体阻滞剂，降低病死率30%40%。 3.2 -受体阻滞剂的不利因素评价及对策 3.2.1 治疗初期对心功能有抑制作用，可导致支气管痉挛性疾病、心动过缓及房室传导阻滞、低血压，特别是使用有-受体阻滞剂作用的制剂易于发生。3.2.2 首先充分应用ACEI利尿剂和洋地黄类药物控制心力衰竭，并应在血流动力学稳定的基础上开始使用-受体阻滞剂。 3.2.3 从小剂量开始，逐渐递增剂量，每隔24周将剂量加倍，直至达到临床目标剂量。即使注意了这一点，仍有一些患者在开始使用此药第1个月内可能出现心力衰竭加重、血液动力学恶化，此时误以为-受体阻滞剂应用早期使病情恶化是其对心脏的负性肌力作用，停用-受体阻滞剂是错误的，实际上这种恶化大多数由于-受体阻滞剂对肾血流量的影响，导致水肿加重，应使用利尿剂，可使患者心力衰竭好转，可继续使用-受体阻滞剂，用药3个月左右，血流动力学明显好转。 3.2.4 在-受体阻滞剂加量过程中若达到最大剂量，只要患者清醒静息状态下心率不低于55次/min，运动时心率增加至不大于120次/min可继续使用。 3.2.5 避免突然撤药。 3.2.6 有支气管哮喘、度房室传导阻滞、心动过缓者不能应用。也不能应用于抢救急性心力衰竭患者。 3.2.7 心功能级心力衰竭患者需待病情稳定（4d内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定）后，应在ACEI和利尿剂的基础上加用。 4 洋地黄类 4.1 洋地黄类作用机制及有利因素评估 洋地黄是通过抑制心力衰竭的心肌细胞膜Na + /K + -ATP酶，使细胞内Na + 水平升高，促进Na + -Ca 2+ 交换，细胞内钙水平提高，从而发挥正性 肌力作用。心肌的收缩力加强，收缩期及排血时间缩短，使心肌有较长时间的休息（舒张期延长），因而心输出量增加，静脉较多回流到心脏，静脉压也因而下降。对于慢性充血性心力衰竭的患者，强心甙并不使周围动静脉收缩，因其通过直接与反射作用已降低了交感神经活性，外周阻力不会增加，故并不相应地增加心肌耗氧量。 4.2 洋地黄的不利因素评价及对策 4.2.1 目前多采用维持量疗法:0.1250.250mg/d。对于70岁以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量（0.125mg），或隔日1次。必要时，为了控制心房颤动的心室率，可采用较大剂量（0.3750.500mg/d），在已经应用-受体阻滞剂的情况下，一般并不需要再使用地高辛。 4.2.2 先使用那些能减少死亡和住院危险的药物（ACEI、-受体阻滞剂），如果症状仍持续存在，则加用地高辛。 4.2.3 应与利尿剂、ACEI、-受体阻滞剂联合应用。 4.2.4 地高辛适宜于心力衰竭伴有快速心室率的房颤患者，不能用于窦房阻滞及度、重度房室传导阻滞无起搏器保护的患者，与能抑制窦房结或房室结功能的药物（胺碘酮、-受体阻滞剂）合用时要慎重。 5 血管紧张素受体拮抗剂 5.1 血管紧张素受体拮抗剂作用机制及有利因素评估 血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）可阻滞血管紧张素（A）与A1受体（AT 1 ）的结合。血管紧张素对心血管系统的主要作用是通过AT 1 受体介导，而AT 2 受体具有与AT 1 受体活化功能相反的调节功能。应用ARBs阻滞了AT 1 受体的介导，不能与受体结合的血管紧张素浓度增加，AT 2 受体在血浆和组织内相对增高，其介导的功能会增强，ARBs的有益作用是通过双重机制实现的，即通过抑制AT 1 受体和刺激AT 2 受体。它通过调节受体的一系列活动控制血压、体液、电解质平衡 10，11 。与ARBs相比，ACEI阻断A的生物学作用是不完全的 12 。因为心脏内仅有20%的A通过转换酶途径产生，约80%的A是通过胃促胰酶、肽链内切酶等非转换酶系产生。2000年11月在第73届美国心血管协会（AHA）科学会议上公布的缬沙坦心力衰竭试验（Val-HeFT试验）结果已确立了A受体拮抗剂在心力衰竭中的地位。 5.2 血管紧张素受体拮抗剂的不利因素评价及对策 5.2.1 ELITE试验和Val-HeFT试验结果均显示，氯沙坦和缬沙坦在降低心衰总病死率并不优于ACEI，但缬沙坦与ACEI联合治疗，能明显降低各种原因死亡及病残率。 5.2.2 A激活位于血管平滑肌细胞上的型受体（AT 1 ）而优先使毛细血管前小动脉收缩，使心脏的后负荷升高，这是造成患者心衰难以控制的一个重要原因。而A受体拮抗剂能高效特异地与组织细胞膜上的AT 1 结合，可使心脏的后负荷降低，从而达到控制心衰的目的。 5.2.3 通过拮抗A受体减少去甲肾上腺素的释放，改善心功能 12 。 5.2.4 通过拮抗AT 1 受体使肾脏近曲小管的钠、水重吸收减少，减少醛固酮的合成和分泌，避免钠、水潴留，控制血容量，从而减轻心脏的前负荷。 5.2.5 目前临床使用缬沙坦、厄尔沙坦、伊贝沙坦等药物的效果肯定，而对肾功能、血糖、血脂、血钾无明显影响，无明显的干咳，副作用少，患者的耐受性好。出现低血压、头晕时可减量使用 13 。 回顾慢性心力衰竭的治疗学研究历史，我们得到的最重要启示是，单纯针对增强心肌收缩力的治疗不能改善患者的预后。大量的临床实验已证明，应用正性肌力药物直接刺激心肌收缩，以及应用血管扩张剂减轻左室射血阻抗以增加左室射血的一些治疗措施，在初期都能改善临床症状，但长期应用却导致病死率增加，某些药物还增加猝死。临床试验结果综合分析表明，上述药物的临床应用，使心力衰竭年病残率下降30%50%，并显著提高了患者的生存率。长期流行病学研究进一步提示，神经激素调节药物带来的治疗益处已经从社区人群健康调查 结果中得到证实。 【参考文献】1 陈春林, 张随学. 在体女性盆腔动脉血管网数字化三维模型构建方法及意义J. 中国实用妇科与产科杂志. /yxyy/main/index.php.2011(04) 2 徐玉静,欧阳振波,刘萍,陈春林. 磁共振成像在子宫肌瘤动脉栓塞术中的应用价值J. 中国实用妇科与产科杂志. 2011(04) 3 方驰华,苏仲和. 数字医学技术在胰腺肿瘤诊断和可切除性评估中的研究J. 实用医学杂志. /xyfm/class/. 2010(10) 4 欧阳振波,刘萍,余艳红. 女性骨盆研究进展及意义J. 中国实用妇科与产科杂志. /chuanmei/class/.2010(02) 5 刘萍,余艳红,陈春林,欧阳振波,宋小磊,王宏琢,昌仁民,王建平. 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