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卒中康复治疗研究进展卒中是美国第四大死亡原因，但也是造成残疾的首位病因。随着越来越多卒中患者能够得到更先进的急症护理，有效的治疗策略，也越来越需要采取干预措施 进一步优化卒中患者的预后。近年来，大量临床前和临床试验扩展了临床医师对于卒中康复的认识。新兴的技术可以进一步提供 除标准治疗之外的治疗方案。在这篇文章中，作者回顾了卒中康复领域的最新进展，卒中后康复的主要决定因素，卒中康复转化医学研究的挑战和一些新兴的康复治疗模式，如无创性脑刺激，脑机接口，生物治疗和药物制剂等。 并指出了未来研究的可能方向。背景：卒 中是美国第四大死亡原因和长期残疾的首位病因。卒中的经济负担巨大。截至 1990 年，一例卒中患者照顾的平均成本估计为 103,576 美元，包括所有阶段的医疗花费 （急性期治疗，康复，门诊和护理院）。随着急性卒中治疗的改善以及全国性卒中中心的建立，更多的卒中患者得以存活，但遗留有不同程度的残疾。与卒中相关的残障有：运动功能障碍（包括肢体痉挛），感觉障碍，语言 障碍（失语和 / 或构音障碍），吞咽困难，认知 障碍，视力损害以及卒中后抑郁。 运动障碍是最常见的身体残疾。尽 管随着时间的推移，对有效的康复治疗的需求越来越巨大，但目前只有少量有效的神经康复治疗方式，几个有前途的治疗方法仍在研究中。在本文中，我们将回顾卒 中康复领域最新进展，我们将叙述（1）卒中后康复的主要决定因素（2）讨论卒中康复转化医学研究的挑战（3）一些新兴的有前景的康复治疗模式（4）未来研 究方向的概述。卒中康复的主要决定因素卒中的恢复是一个复杂的生物学过程，有许多影响康 复的因素，需要对这些影响因素有更加综合深入的理解。近期有关影像学工具，神经电生理方法， 遗传学方面的进展增加了我们对卒中恢复过程的理解。在本节中，我们将回顾卒中恢复过程的主要决定因素，包括卒中初始损伤，社会人口因素，卒中后抑郁，康复 治疗，以及遗传因素等（图 1）。图 1. 卒中后恢复的主要决定因素初 始损伤：初始损伤是卒中康复最重要的预后因素 。初始运动功能损害越严重，慢性期患者遗留的损害越严重。 最近研究表明，大多数卒中幸存者可以达到最大恢复潜能的 70% 左右。皮质脊髓束（CST）是连接运动皮层，脊髓和四肢肌肉运动的主要通路。对 CST 初始损伤程度的评估可预测慢性期运动功能的障碍。包括床旁运动评估，电生理评估以及先进的成像工具（功能磁共振成像检测大脑活动）等在内的一些方法对运动障碍的预测有一定价值。糖尿病， 脑室周围白质病变的程度，既往卒中病史也会对预后产生不利影响。卒中后抑郁：卒中后抑郁的患病率（PSD）可 超过 30。 PSD 和卒中康复之间的相互作用十分复杂。但研究表明，PSD 可阻碍卒中后康复和恢复过程，对生活质量有不利影响。早期抗抑郁药治疗能促进运动功能恢复，部分临床研究也支持这一结论。康 复治疗：康复治疗的类型，剂量和时间在卒中康复中发挥着重要的作用，但参数需要进一步细化和优化。例如，在最终后 3-9 个月内腕部和手指有一定程度活动的患者可以从强制诱导运动疗法（CIMT）中获益，优于传统疗法。但如果这种治疗在超急性期进行，那么只是与常规治疗想过 相当，而并不具优越性。在下一个部分中将继续详细讨论这些问题。社会人口学因素：社会人口学因素是卒中康复的重要决定因素 。虽然一些研究已经表明，高龄是不良预后的一个重要预测因子，但仍存争议。总体来说，在校正了其他混杂因素后，年龄对于预后的影响可能很小。与男性相比， 女性可能更不容易获得功能独立，或者残疾比例更高，但这种差异性的机制尚不清楚。与白人相比，黑人康复预后更差，死亡率更高。 社会经济地位（保险，教育程度， 家庭收入等）与康复预后相关。 遗传因素 ：基因变异可能某种程度上会导致卒中康复的个体间差异。包括脑源性神经营养因子（BDNF）基因多态性， 载脂蛋白 E（APO-E）基因型，儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）基因多态性和线粒体 DNA 基因变异可能影响卒中后恢复。其中，BDNF 研究最为广泛。BDNF 在突触可塑性，学习和记忆中发挥重要作用，进而影响到卒中的恢复。动物研究显示通过给予外源性 BDNF 可以改善卒中的康复。在 人体研究中，已明确一种功能性 SNP（rs6252），发生在核苷酸 19 位点上的 G-A 的替换，导致密码子 66 从缬氨酸到蛋氨酸的一个变化。脑源性神经营养因子 Val66Met 多态性可部分性影响活性依赖的 BDNF 的分泌，影响运动技能的恢复。一些具有 BDNF Val66Met 多态性的卒中患者预后更差。总体而言，遗传学对卒中预后的影响需要进一步的研究。卒中康复转化医学研究的挑战随着卒中康复的发展，在这个领域研究中出现的挑战也日益显著。在本节中，我们 突出强调几个研究人员和 临床医生在进行卒中康复研究时必须面临的关键问题。第 一个问题是：“卒中之后何时开始治疗为最佳？”在最广泛应用的卒中护理模式中，康复治疗是在急性期住院治疗后就立即启动。尽管康复治疗师参与 了急性期住院治疗的过程，但康复的强度和目标差异性很大。例如，一些护理人员认为接受组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗的患者应该卧床休息，以尽量减 少溶栓治疗的并发症，如摔倒和出血的风险。医生可能是担心患者身体活动的增加会导致血压升高，摔倒的风险或者症状恶化等。最近进行的临床试 验试图明确康复治疗的最佳时机，特别是有关早期活动方面。在一项名为极早期临床康复研究（AVERT） 的多中心，II 期随机研究中，患者随机接受常规治疗或 早期干预康复治疗（VEM），VEM 组患者是在卒中 24 小时内尽快进行肢体活动的康复，除此之外还接受每天两次的下床辅助站立训练；从卒中发生后持续 14 天，或直至患者出院。研究者估计其中 10% 的患者接受了溶栓治疗。该研究的主要终点是安全性指标。结果显示两组患者之间死亡率方面无显著差异，患者摔倒，早期恶化以及疲劳的发生率之间也类似。研究 显示与常规治疗组相比，VEM 组患者恢复行走的速度更快（中位数 3.5 天 vs 7.0 天，P =0.032）。此外，VEM 与良好的功能预后独立相关。在另一项类似的名为卒中后极早期康复或强化治疗研究（VERITAS）中也得到了与之类似的结果，尽管其研究样 本量较小。 增加样本量的 AVERT III 期试验正在进行中。如果能得到确定性的结果可能会促使早期康复标准化的实施。结果可能还可以外推到其他卒中障碍的康复，包括失语，忽视，上肢运动障碍等。康 复治疗的最佳的强度或“用量”也仍不清楚。康复治疗的持续时间和强度均会影响卒中康复的预后。然而，一项系统综述结论指出 “当前有某些但十分有限的证据支持这样的假说，即较高的康复治疗用量可以增强卒中后的恢复”。需要更进一步前瞻性的剂量相关性的研究。 此外，也不清楚治疗剂量和卒中运动功能改善之间是否有线性相关性。例如， 基于极早期强制诱导运动治疗（VECTORS）研究显示，似乎治疗越多并不意味着预后越好。VECTORS 是一项 II 期随机临床研究，旨在比较传统的上肢 CIMT 治疗和高强度 CIMT 治疗 2 周之后的预后。患者是在卒中后 9.65 4.5 天进行随机分配的。强化 CIMT 治疗组患者在 90 天的改善较传统 CIMT 治疗组少，而传统 CIMT 组与对照组没有显著差异。类似地，动物研究也显示卒中后早期使用强制诱导治疗与预后较差相关。基于这些研究结果，在明确早期强化治疗之前需要更多的研究数 据。最近几年，有一些新的技术和设备应用于卒中康复中。在卒中后应用局灶性运动体验研究中，Duncan 等研究了一种体重支撑的跑步机与标准的 家庭理疗程序在卒中康复中的作用，试图进一步探索卒中治疗的时机。在这项单盲的研究中，408 例受试者被随机分配到三个组治疗 1216 周：以家庭为基础的锻炼计划组，在卒中后 2 个月开始；或体重支撑的跑步机运动组，在卒中后 2 个月或 6 个月开始。该研究的主要终点是卒中后一年行走功能的改善情况。研究结果显示大部分受试者（52）行走功能有所改善，但三组患者之间 没有显著统计学差异不良反应的发生率也类似，除了局灶性运动治疗组头晕或晕厥的发生率更高（P =0.008）。这些结果表明，体重支撑的跑步机与标准的 家庭理疗程序之间没有显著差异。在治疗时机方面也有没有任何差异 ，但早期治疗组似乎比晚期治疗组恢复更快。考虑到成本和实用性，家庭理疗可能更好。类似地，机器人辅助技术也还没有被证明对于上肢的康复治疗有效。成 功卒中动物模型研究的成功一直没有全部转化成人体试验方面的成果，而在康复研究领域也是如此。有些人类卒中后的功能障碍不能很好地开发对应的动物模型，比 如很难开发动物的失语模型用于研究康复治疗的效果。现在能够明确的是卒中后康复的过程受到多种因素的影响，而在动物模型中只能研究少数的几个模型，而这也 是对于未来的康复研究是个持续存在的挑战。新兴的康复治疗方法有几种新兴的康复治疗方法在初步的研究中已经显示了希望，可能应用于未来的卒中干预治疗。其中，最令人兴奋的技术是无创性脑刺激（经颅直流电刺激 tDCS，经颅重复磁刺激 rTMS），脑机接口，生物治疗和药物制剂等。无创性脑刺激作 为脑刺激的基础理论模型是一种发生于两个原始运动皮层之间的称为“半球间相互作用”的现象。在单侧卒中后，这种正常的相互作用发生了改变，导致了运动障碍 的发生。这个理论模型考虑到以下几点因素：（1）卒中后两个大脑半球间运动功能相互作用不平衡；（2）损伤的半球侧运动活性降低 （3）损伤对侧半球运动活性增强。 通过 tDCS 或磁刺激来调节 / 校正这种不平衡可能改善卒中患者的运动功能（图 2）。图 2. 卒中后半球间不平衡和刺激方式图解最近几项研究表明，针对一侧半球，比如上调同侧运动皮层兴奋性或 下调对侧运动皮层兴奋性，可改善慢性卒中患者运动功能。这表明，同时调节双侧运动皮层兴奋性的方法可能是增强运动康复的另一种选择。这种联合的方法也在一些试验中进行了研究。虽 然 tDCS 和 rTMS 均是无创性的脑刺激方法，但两者的物理过程是不同的。经颅磁刺激是使用磁场来诱导电流在运动皮层触发动作电位，而 tDCS 直接提供弱的电流。电流通过紧贴头皮的电极片来传导。它不会触发动作电位; 更确切地说，它调节膜电位以及皮质兴奋取决于刺激的极性。tDCS 仪器是便携式的，并且在患者接受其他康复治疗时同时给予，而 rTMS 只能够在患者坐位时单独给予。两者的进一步比较见表 1。表 1. 经颅直流电刺激 tDCS 与经颅重复磁刺激 rTMS 的比较rTMStDCSFDA批准用于治疗“药物难治性抑郁症”尚未获得FDA批准：在早期阶段研究中神经元去极化膜调节高频（5HZ）刺激兴奋；低频（5HZ）刺激抑制阳极刺激兴奋；阴极刺激抑制更局灶性，相对深更弥散；有些是局灶性的昂贵：至少50,000美元相对便宜：1,000-10,000美元一般来说较为安全，但可诱发癫痫在电流1mA时安全，没有癫痫报道使用起来较困难，不能在患者训练同时使用操作简便，能够在患者训练同时使用Feng 等回顾了 2012 年以前发表的所有与卒中康复相关的 tDCS 研究 ，他们发现， 300 多例卒中后患者使用了 tDCS 进行运动康复（12 项研究，224 例）， 吞咽困难（1 项研究，14 例），失语（6 项研究， 44 例），视觉障碍（1 项研究，8 例）等康复。 自该综述发表后至少新增了 9 项相关临床研究。大部分研究样本量较小，但结果是阳性的。tDCS 用于卒中康复的研究具有挑战性的问题 包括最佳剂量，长期安全性以及疗效的大小。经颅重复磁刺激被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗“药物难治性抑郁症”，但其应用于 卒中康复中的疗效尚不清楚。通常，低频刺激施是用于下调对侧运动皮层的兴奋性，而高频刺激是用于增加损伤同侧半球的兴奋性，一般来讲，临床使用是安全的。 可能的安全问题是由此诱导的卒中患者发生癫痫，尤其是高频刺激。尽管研究的结果令人鼓舞，但仍有几个没有解决的问题。对于卒中患者，哪一侧的刺激是更好的治疗靶点尚不明确，需要更大样本量的双盲随机对照的 III 期临床研究进一步证实疗效。脑机接口另 一个新兴的技术是脑机接口 （BCI，或 BMI）。在伴有运动功能障碍的卒中幸存者中，完成运动指令的环路与真正实施运动功能的环路之间联系中断。因此，BCI 技术是通过记录来自脑内的神经信号，解码神经活动，采用解码后的方案控制外部的机器设备，从而达到修复脑内中断的环路的目的。实施这些功能 的组件包括：传感器用于记录皮层信号（通常通过脑电图 EEG 或有创的微电极），处理器提取合适的信号（如手部动作）并对其进行解码， 执行器执行期望的信号（通常是电脑屏幕的光标，机器人肢体，或轮椅）。在 某些系统中，有提供给患者感觉反馈帮助其改善运动功能。由于这些原因， BCI 通常被归类为神经义肢。近年来已有研究该程序应用于卒中患者中的疗效，尽管只是在初步试验中， 但迄今为止结果还是很有希望的。一些研究证据表明，BCI 可用于卒中康复以控制功能性电刺激设备改善足下垂，协助机器人控制的上肢治疗，以及辅助运动想象疗法技术。 需要进一步的研究来验证这些初步结果，更好地了解哪些卒中患者能够从这些治疗中获益。该疗法的局限性包括复杂动作的信号解码有限，设备成本，并且需要为患 者进行个体化治疗等。生物治疗和药物治疗生物治疗是使用生物手段生产治疗所需材料的一种方式。在卒中的恢复期，最常见的是干细胞相关的治疗，也包括营养因子。最近在药物治疗方面也取得了一些进展。干 细胞具有分化成不同类型细胞的能力，如果移植进入脑内，可形成为神经元和神经胶质细胞，从而取代了脑内因卒中导致受损的组织。然而，既往研究证据表明，分 化成神经细胞不一定能够带来良好的预后。越来越多的证据表明，干细胞分化为神经元和神经胶质细胞可能并不是导致卒中恢复的主要事件。在观察性的动物模型研 究中，内源性干细胞迁移到损伤的区域后，开始增殖，但随后发生凋亡。因此，可能存在另外的机制来解释卒中干细胞移植的治疗获益。干细胞治疗 的常规路径也仍然在研究中，通过静脉或动脉途径输入进体内。 除了移植外源性干细胞外，另一种方法可能是募集内源性的干细胞。在大鼠卒中模型中能看到这种内源性的干细胞。基质源性细胞因子 -1（SDF-1）及其受体，CXC- 趋化因子受体 4 （CXCR4）是干细胞动员和迁徙中的重要分子 。促红细胞生成素（EPO）似乎也是干细胞的迁移信号分子之一。干细胞输注可能有助于干细胞的迁移，可能是卒中康复的新型治疗方法。但这些治疗方法的安全 性和可行性仍在研究中。在各种营养因子治疗方面也取得了一些进展，包括血管内皮生长因子 （VEGF），成纤维细胞生长因子（FGF），神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和 BDNF 等。这些因子通过促进轴突和 / 或树突 生长在突触形成过程中发挥重要作用，内源性给予这些细胞因子可能有助于卒中的恢复。此外，有些因子可能会有到神经祖细胞的迁移。除了生物疗 法，药物在促进卒中恢复方面也具有重要作用。最为突出的是氟西汀促进急性缺血性卒中患者运动恢复研究（FLAME）。在这项双盲， 安慰剂对照试验中，118 例卒中发生 5-10 天内的偏瘫或轻偏瘫患者随机接受氟西汀或 安慰剂 3 个月治疗。 主要终点是由 Fugl-Meyer 运动量表（FMMS）评估的运动功能。在氟西汀组，FMMS 的变化分值显著优于安慰剂组。除了治疗卒中后抑郁，选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）可能通过改善神经可塑性有助于卒中的康复。其他的一些抗抑郁药物或者神经调节药物也取得了阳性获益的结果。例如，临床试验中使用胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸能药物可改善失语的康复。多巴胺能药物可能 还可以治疗卒中后抑郁和注意力缺陷。这些研究的局限性在于研究样本量较小，病灶大小和位置存在异质性。在 解释这些药物治疗的临床研究结果时需要谨慎；因为其后进行的设计较