糖尿病与痴呆 综述文献.doc

阿尔茨海默病(老年性痴呆,AD)是一种原因未明的原发性进行性神经系统变性型疾病,是老年期痴呆的主要类型,常起病于老年期或老年前期,临床以痴呆为主要表现,多缓慢起病,持续进展,病理改变以大脑弥散性萎缩和神经细胞变性为主从轻度认知功能损害发展到典型的痴呆,患者的日常生活能力也不断下降,并伴随程度不同!表现各异的精神和行为异常,不但给患者本人造成巨大痛苦,也给家庭和社会带来了沉重的负担目前各种治疗方法均不能获得满意疗效,因此预防老年性痴呆的发生就成为减少该病的关键随着人们生活水平的提高和生活方式的改变,代谢综合征(MS)患者人数也在不断增加随着研究的深入,发现MS中AD的比例较高,MS与AD是否有关已引起了广泛关注本研究通过对部分AD和非痴呆的老年人中MS的检出率进行分析,以期初步探讨MS在AD发病中的作用,为预防和治疗老年性痴呆提供依据3 讨论AD是一种老年人常见病,主要分为AD!血管性痴呆(VD)和二者共存的混合型痴呆(MD)随着我国老年人口的不断增多,AD已成为危害老年人身心健康的杀手,老年人的认知功能损害60%70%由该病导致3AD的发生和许多因素有关,比较明确的危险因素有遗传!高龄!女性等Yamada等4研究表明,代谢综合征也是AD的危险因素之一MS又称胰岛素抵抗综合征,是高血压!血糖异常!血脂紊乱和肥胖症等多种疾病在人体内集结的一种状态,它与胰岛素分泌代谢异常有关,又以多种心血管和代谢危险因素为特征,因此近年来大多数学者将这种现象称为/代谢综合征0MS使老年人认知功能下降的风险增加Yaffe等5对平均年龄为74岁的2632例老年人进行了为期5年的前瞻性研究,发现与非MS者相比,MS的老年患者更易导致认知功能损害目前研究表明,大脑齿状回与海马区有大量胰岛素受体分布,而这些区在记忆和认知功能中起重要作用6,7AD特征性改变如老年斑和神经纤维缠结就是首先在这些区出现MS的核心问题是存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症Farris等8研究表明,胰岛素可刺激AB分泌,增加脑脊液中AB的水平,并通过素胰岛素降解酶(IDE)抑制细胞外AB降解,致使AB堆积,形成神经纤维缠结本研究结果表明,病例组中MS的检出率高于对照组,且MS者患AD的危险性是非MS者的2.47倍,进一步提示MS可能是AD的危险因素之一(上接1151页)参考文献:1 MchknnC,DrachmanD.ClincincaldiagnosisofAlzheimercdis2ease2reportoftheNINCD2ADRDAworkgroupundertheaus2pecesofdepartmentofhealthandHumanserviceTaskforceonAlzheimercdeseaseJ.Neurology,1984,34:9392944.2 宋秀霞,纪力农.IDF全球共识定义J.中国糖尿病杂志,2005,13(3):1782180.3KukullWA,HigdonR,BowenJD,etal.DementiaandAlzhei2merdiseaseincidence;aprospectivecohortstudyJ.ArchNeurol,2002,59:173721746.4YamadaM,KasagiF,SasakiH,etal.Associationbetweendementiaandmidliferiskfactors:theRadiationEffectsRe2searchFoundationAdultHealthStudyJ.AmGeriatrSoc,2004,51:4102414.5YaffeK,KanayaA,LindquistK,etal.Themetabolicsyn2drome,inflammation,andriskofcognitivedeclineJ.JAMA,2004,292:223722242.6KuusistoJ,KoivistoK,MykkanenL,etal.Associationbe2tweenfeaturesoftheinsulinvesistancesyndromandAlzhei2mercsdiseaseindependentlyofapolipoproteinE4plenotype:crosssectionalpopulationbasedstudyJ.BMJ,1997,315:104521049.7HoxerS,LeeSK,LofflerT,etal.InhibitionoftheneuronalinsulinreceptorAninvivomodelforsporadicAlzheimerdis2ease?J.AnnNYAcadSci,2000,920:2562258.8FarrisW,MansourianS,ChangY,etal.Insulin2degradingenzymeregulatesthelevelsofinsulin,amyloidbeta2protein,andthebeta2amyloidprecursorproteinintracellulardomaininvivoJ.ProcNatlAcadSci,2003,100:4162. 糖尿病性认知功能障碍是糖尿病对中枢神经系统损害而出现的临床综合征,主要表现为记忆力减退!注意力不集中!思维不灵活!分类概括能力降低等,最终导致痴呆的发生近年来,糖尿病性认知功能障碍所致危害性逐渐为国内外医学界所关注,积极寻找有效的治疗措施是今后努力的方向本文旨在观察电针对糖尿病性认知功能障碍患者学习记忆的影响,对电针治疗本病的可行性进行探讨3 讨 论认知能力通常包括注意力!记忆力!理解力的分析综合能力,认知功能障碍主要指患者判断!推理!概括能力减退或消失,熟练运用已掌握的知识能力减退或表现为熟练的技能减退6记忆力是判断认知功能的最佳指标之一,记忆力减退是糖尿病性认知功能障碍患者最早出现的症状众多研究表明,糖尿病患者普遍存在学习记忆障碍79龚耀先教授修订的由D1Wechsler制订的量表(WMS),其优点在于应用时可以比较几种记忆受损情况,又可用记忆商数衡量记忆的一般情况,故本研究采用WMS作为判断学习记忆能力的指标 一般认为西药降糖效果确切而迅速,而针灸的优点在于消除糖尿病神经血管并发症本研究采用WMS检测治疗前后两组记忆力变化情况,表明电针能明显改善患者的记忆力,其疗效优于对照组但是电针对顺数!联想!触摸等改善较明显,而对倒数!累加!记图!再认等各项的改善不明显,可能与不同记忆受损的程度不同,以及电针对不同记忆所属的脑区的作用不同有关;对照组在累加!触摸等方面有明显改善,而其它各项记忆改善不明显提示电针与药物的作用途径与环节有所不同,临床上电针与药物综合应用可能有利于疗效的提高我们对糖尿病大鼠采用Morris迷宫法进行学习记忆测试,结果表明电针能够改善糖尿病大鼠学习记忆能力10,其机理可能与针刺增强神经可塑性有关11确切的机理有待今后进一步研究6 戴三冬,高素荣.痴呆诊断标准的应用及评价.实用内科杂志,1993,13(6):3717 赵 燕,刘福源.糖尿病所致的认知功能障碍及相关研究.中国心理卫生杂志,1999,13(5):3148 王颜刚,王 伟,于宏伟,等.型糖尿病患者记忆功能障碍的临床研究,中国糖尿病杂志,1995,3(4):2199 许淑莲,金 星,任桂英,等.老年糖尿病患者某些认知功能的临床探讨(二).中国心理卫生杂志,1999,13(5):31010 许云祥,张家维,赖新生,等.电针对糖尿病大鼠学习记忆的影响.中国自然医学杂志,2003,5(1):1011 王援朝,朱丽霞,刘忠武,等.针刺防治糖尿病性学习记忆障碍.针刺研究,2003,28(1):21糖尿病病人与年龄相匹配的非糖尿病病人相比具有认知功能的中度损害LJ 0 90%的糖尿病病人的尸检脑组织近40写出现老年性痴呆(AD)的典型病理改变，明显高于血管性痴呆的改变以及混合型痴呆的改变。说明糖尿病病人出现的痴呆是脑组织器质性损害的结果C27。用链服佐菌素(STZ)制备的糖尿病模型，主要损害胰岛p细胞和神经元，糖尿病大鼠和小鼠均可出现学习和记忆功能障研，以及出现严重的灰质和白质的神经元弥馒性退行性改变，位重和新皮层体积减少.新皮层神补兀效口减少川。橄尿病使患老年性痴呆和血针性痴呆的危险性明显增加川因此为进一步研究墉尿病脑f;i.了解栩以病的发病机理以及研究改替掂尿病稍病的可能措施是十分必要的 糖尿病(DM)脑病患者以轻!中度认知功能障碍为主要表现有学者发现糖尿病患者痴呆发生的危险性两倍于非糖尿病的同龄人1Alzheimer病(AD)是一种以认知障碍和近期记忆丧失为主要表现的中枢神经系统退行性疾病,近年来流行病学研究显示,DM是AD的危险因素2有研究已证实海马区神经元生长抑素(somatotatin,SOM)的表达与学习和记忆密切相关3本实验采用链脲佐菌素(streptozoticin,STZ)建立大鼠DM模型,取海马观察神经细胞内微管相关蛋白tan的磷酸化!相关蛋白激酶GSK-3B和蛋白磷脂酶PP-2A的变化情况,探讨DM与AD的相关性,为进一步揭示DM与AD之间的关系,运用原位杂交组织技术研究海马神经元生长抑素mRNA活性和SOM表达改变与认知障碍的关系3 讨论糖尿病引起中枢神经病变已越来越为更多的学者关注,马学毅4等发现糖尿病大鼠在测试学习与记忆功能的水迷宫试验中比正常大鼠游泳时间和犯错误次数明显增多,电镜观察发现糖尿病大鼠颞叶皮层!海马等区域内神经元退行性变;AkaishiT等5用体内!外实验分析糖尿病大鼠下丘脑对血管升压素释放的渗透调节,指出糖尿病大鼠存在血管升压素和血管紧张素释放异常生长抑素(SOM)是一种环状14肽,广泛存在于机体组织,以中枢神经系统为多,大脑皮质!海马和基底节含量最高6SOM不仅具有抑制生长激素(GH)分泌的作用,而且可为胰岛D细胞分泌,具有抑制与糖代谢密切相关的胰岛素(Ins)和胰升糖素(Glue)分泌的特性,因此SOM及其类似物与糖尿病(DM)的关系日益为人瞩目高血糖状态可直接造成脑神经元损害,导致脑结构破坏,也影响一些神经递质的表达,导致认知功能障碍近年来研究发现,SOM还有神经递质作用,与学习记忆密切相关有报道阿尔茨海默病(AD)患者脑内神经肽类神经元变化以SOM能神经元减少最为明显,其中额叶!颞叶!顶叶皮质SOM可减少35%另外病人脑脊液SOM含量也低于正常人7本实验通过原位杂交检测链脲佐菌素(STZ)糖尿病大鼠4周时海马齿状回的SOMmRNA,发现其阳性神经元的数量!光密度及平均细胞面积均较正常对照组大鼠显著减少,4周STZ糖尿病大鼠Y型电迷宫测试认知功能障碍, 学习能力下降,说明了糖尿病能通过损伤海马神经元,影响中枢神经递质SOM的表达和分泌提示糖尿病大鼠海马齿状回SOMmRNA表达的减少,可能是糖尿病脑病的原因之一,同时也揭示了糖尿病(DM)是阿尔茨海默病(AD)的高危因素,含SOM的神经元损伤是AD神经递质破坏的始动环节,是AD患者学习记忆障碍的可能机制之一参考文献1OttA,StolkRP,VanHarakampF,etal.Diabetesmellitusandtheriskofdementia:theRotterdamStudyJ.Neurolo2gy,1999,53(9):19371942.2LeibsonCL,RoccaWA,HausonVA,etal.Riskofdemen2tiaamongpersonswithdiabetesmellitus:apopulation-basedcohortstudyJ.AmJEpidemiol,1997,145.3SanchezM,GomezM,NavarroL,etal.Cortisttatinmodu2latesmemoryprocessesinratsJ.BrainRes,2000,858(1):1883.4 马学毅,盛树力,胡景胜,等.糖尿病大鼠认知功能障碍与脑形态学改变关系的研究J.糖尿病杂志,1999,7(3):150153.5AkaishiT,HommaS.Baroreceptorcontrolofvasopressinpro2ducingcellsinatreptozotocindiabeticratsJ.BrainResBull,1993,31(6):719722.6SchettiniG.Brainsomatostatin:receptor-coupledtransduc2ingmechanismsandroleincognitivefunctionsJ.PharmacolRes,1991,23(3):203215.7MinthonL,EdvissonL,GustafsonL.Somatostatinandneu2ropeptideYincerebroispinalfluid:correlationswithseverityofdiseaseandclinicalsignsinAlzheimer.sdiseaseandfron2totemporaldementiaJ.DementGeriatrCognDisord,1997,8(4):232239. 0 引言BDNF(2)是一种能够支持多种神经元生存!发育!分化及修复的神经营养因子,在海马有丰富的表达,可通过调节海马突触可塑性及诱发产生等机制,参与学习和记忆过程1,近年来对BDNF在痴呆中的作用倍受关注2.本实验室之前证明,糖尿病能加重血管性痴呆(VaD)大鼠的认知功能障碍和脑组织损伤3,使大鼠海马CA1区神经元的损伤更严重,细胞凋亡增多.近来有研究表明BDNF缺乏可能是糖尿病大鼠发生认知功能障碍的原因4.为此,我们通过免疫组织化学方法,观察糖尿病合并VaD大鼠海马CA1区BDNF蛋白含量以及BDNF mRNA表达的动态变化,探讨BDNF在糖尿病加重VaD大鼠认知障碍中所起作用.3 讨论BDNF是等(1982)从猪脑中提取的一种神经营养因子,与与学习和记忆有着密切的联系6-7.本研究采用22制作模型,2后发现大鼠海马1区表达明显减少,大鼠空间学习记忆能力下降可能与表达减少有关,后者可能通过两种方式削弱海马的功能:就突触可塑性而言,不足将减弱突触编码信息的能力;从神经营养因子的角度来看,的减少使得海马神经元更易于受损和退化.缺乏可能是糖尿病引起神经病变的重要原因之一.实验中应用2迷宫检测到造模4后糖尿病大鼠的空间学习记忆能力显著下降,同时还发现大鼠脑组织中蛋白含量及表达均明显降低8.在本实验中组大鼠海马1区蛋白和的表达随时间延长呈逐渐下降趋势也说明这一点.我们研究表明,在糖尿病加重大鼠认知障碍过程中起到了介质的作用,为应用治疗糖尿病合并的认知功能障碍提供了理论基础.研究显示对神经元的缺血性损伤具有防治作用9,发现对神经元的作用途径有二条10-11:提高神经元表面受体的表达水平,以利于对神经元产生生物学效应;通过活化受体,在胞内阻断损伤因子对蛋白激酶的失活,以利于防止神经元发生变性和死亡.可望成为缺血性脑血管病,包括的新一代有效治疗药物.但因属蛋白质大分子物质,难透过血脑屏障,为此影响了其临床应用,有研究发现将加以处理,使其与转铁蛋白受体单克隆抗体结合,能明显提高其透过血脑屏障的百分率,并且的生物活性完全保存,从而提高了外周给药的生物效应.如何提高脑内浓度,是今后研究的目标. 糖尿病在老年人群中发病率较高,且常伴有认知功能障碍1。国外一些学者曾有糖尿病与阿尔次海默病(Alzheimerdisease,AD)间存在正相关的报道,但其间的分子学基础尚未见报道。老年痴呆神经病理学上具有诊断意义的形态学标志为脑组织内形成老年斑(senileplaques,SP)和神经元纤维缠结(neurofibrillary,NFT)2,神经元内每分子正常Tau蛋白含有2个分子磷酸,能与微管蛋白结合形成微管,而微管是神经元存活所必需的结构,在AD脑内,Tau蛋白被过度磷酸化,形成成对螺旋细丝(pairedhelicalfilamente,PHF),继之糖化,最终形成NFT3,4。因此,Tau蛋白过度磷酸化是AD最早出现的分子水平上的异常,我们为探讨糖尿病与认知及AD之间的关系,研究了糖尿病小鼠脑内Tau蛋白过度磷酸化的分布,为进一步探讨糖尿病与AD的关系提供一定的分子学基础。目前对糖尿病脑病的治疗尚缺乏强有力的措施,我们利用具有促进神经元轴突生长和突触形成的App17肽对糖尿病脑病小鼠进行治疗,观察其对Tau蛋白过度磷酸化的影响,以开拓它在糖尿病脑病和AD的治疗的可能性。讨 论随着糖尿病发病率的增高,老龄人口的增多,与其相关的医学问题显得越来越突出,学习、记忆障碍,甚至AD直接影响老年人的生活质量,因而如何增强老年人认知功能,改善、提高老年人生活质量成为当前急需解决的问题。有研究表明Tau蛋白过度磷酸化可形成PHF,继之发生糖化,最终在与学习、记忆有关的部位海马、基底前脑形成NFT,导致认知功能障碍,进一步发展到AD。本研究结果表明:DM时过度磷酸化Tau蛋白AT-8表达增加,且分布广泛,正常Tau-1表达减少,用PP-2B(脱丝氨酸202苏氨酸205位点磷酸的蛋白磷酸酯酶)脱磷酸后才趋向正常化;App17肽治疗组Tau-1、AT-8表达与正常组相似;App17肽能作用于小鼠脑组织,改善丝氨酸202苏氨酸205作用位点的AT-8的磷酸化,延缓或阻止神经纤维缠结,可能作用于脱磷酸化的PP-2B使其表达增加(其机理尚待进一步探讨),因而造成脱磷酸化增强,由此,我们可以得出结论,讨 论 糖尿病小鼠海马神经元的微管出现断裂,甚至显示局部溶解现象,表明微管结构已受到明显损害,而应用APP17肽的糖尿病小鼠海马神经元未发生明显断裂或溶解现象。电镜观察DM组小鼠和APP17P+DM组小鼠,两组内个体间的微管超微结构的改变无明显差别,表明APP17肽确能维护微管的正常结构,这种功能反映了APP17肽能保持糖尿病小鼠海马神经元tau蛋白的正常磷酸化程度。但本实验结果提示:糖尿病小鼠脑组织神经元表达磷酸化tau蛋白的两种蛋白激酶GSK-3、CDK-5和两种脱磷酸的磷酸酯酶PP-1、PP-2A均明显减少,表明糖尿病小鼠有关tau蛋白磷酸化和脱磷酸化的两组酶(包括PP-2B)均明显降低,降低程度为正常的66%左右。这就不能将tau蛋白超磷酸化解释为PP-2B活性降低的结果。本研究结果糖尿病小鼠脑神经元NT-3、ChAT等明显降低,为正常对照的66%和44%,提示糖尿病小鼠脑组织代谢紊乱,蛋白合成明显降低,因而有可能是由于组成微管的各种蛋白质(包括微管蛋白)减少,造成微管断裂和溶解。由于代谢紊乱、能量供应不足,tau蛋白在翻译后到与微管结合之前,因转运时间过长而被磷酸化。APP17肽能增加糖尿病小鼠各种蛋白质和酶(包括NT-3、ChAT、PP-1、PP-2A、PP-2B、GSK-3、CDK-5和tubulin)的表达至正常水平,使tau蛋白不再出现异常磷酸化。本研究结果证明APP17肽对血糖浓度无任何影响,提示APP17肽是一种能量代谢激动剂,能全面改善因能量代谢障碍引起的各种异常,因此,研究APP17肽与能量代谢的关系是面临的新课题。参 考 文 献1BancherC,BrunnerC,LassmannH,etal.Accumulationofabnormallyphosphorylatedtauprecedestheformationofneu-rofibrillarytanglesinAlzheimersdisease.BrainRes,1989,477:90-99.2CorreasI,DiazNidoJ,AvilaJ.Microtubule-associatedproteintauisphosphorylatedbyproteinkinaseConitstubulinbindingdomain.JBiolChem,1992,267:15721-15728.3GongCX,GrundkeIqbalI,DamuniZ,etal.Dephosphorylationofmicrotubule-associatedproteintaubyproteinphosphatase-1and-2CanditsimplicationinAlzheimerdisease.FEBSLett,1994,341:94-98.4PeiJJ,TanakaT,TungYC,etal.Distribution,levels,andactivi-tyofglycogensynthasekinase-3intheAlzheimersdiseasebrain.JNeuropatholExpNeurol,1997,56:70-78.G 引言葡萄糖代谢紊乱和能量生成减少与淀粉样蛋白沉积以及 G2/ 蛋白过度磷酸化密切相关，可能促进了阿尔茨海默病的发生。链脲霉素在脑内可以阻断胰岛素受体自身磷酸化和内在的酪氨酸激酶活性，导致胰岛素信号传导障碍。已证实链脲霉素侧脑室注射可以引起大鼠脑持久的葡萄糖代谢紊乱和能量生成障碍伴海马乙酰胆碱转移酶活性降低和氧化应激反应以及学习和记忆障碍 。此模型成功模拟了阿尔茨海默病的进行性脑能量代谢紊乱和认知功能障碍，本文将利用此模型验证是否有 Y2/ 蛋白的过度磷酸化。 糖尿病并发症可累及全身各器官流行病学资料显示,糖尿病(,)人群中老年性痴呆(,)的发病率明显高于非糖尿病人群1过去的研究表明:糖尿病小鼠脑神经元中存在明显的神经退行性病变2在非胰岛素依赖型(型)糖尿病发病的过程中,外周组织(如肝!脂肪!肌肉等)糖原合酶激酶23(23,23)活性增高35本室前期研究已证实:23活性增高可以导致微管相关蛋白(2)过度磷酸化,并使模型大鼠出现空间记忆障碍6蛋白异常磷酸化是的早期病理改变,是神经原纤维缠结形成的基础7等8报道:糖尿病小鼠海马蛋白的199/202位点出现过度磷酸化,但此时23表达量降低为探讨23在糖尿病并发样病理和行为学改变中的作用以及氯化锂()的预防效果,本研究采用链脲佐菌素(,)损伤胰岛B细胞的方法复制糖尿病大鼠模型9,检测糖尿病大鼠脑皮层23活性的改变及其与蛋白异常磷酸化和大鼠记忆改变的关系,并用23的选择性抑制剂10探讨对糖尿病并发样病变的预防作用讨 论糖尿病的发病率高,已成为严重影响人类健康的重大疾病流行病学资料显示:糖尿病患者更易并发,但其机制尚不清楚蛋白是人及动物中分布广!含量高的一种微管相关蛋白,其功能受蛋白激酶/蛋白磷酸酯酶的双重调节适度磷酸化的蛋白与微管结合后,能促进微管组装并维持其稳定异常磷酸化的蛋白是神经原纤维缠结(患者的典型脑病理改变之一)的主要成分,蛋白激酶/蛋白磷酸酯酶系统失衡是导致蛋白过度磷酸化的直接原因,过度磷酸化的蛋白聚积形成双螺旋丝结构而丧失了其促微管组装!维持微管稳定性的作用11 神 经 元 内 神 经 原 纤 维 缠 结 （， ）是老年性痴呆（! ，） 的两大病理学特征之一， 主要由异常过度磷酸化的 蛋白组成，在 神经元中，蛋白激酶 蛋白磷酸酯酶磷酸化系统失衡，导致 蛋白异常、过度磷酸化 糖原合酶激酶 （）是 蛋白过度磷酸化的重要激酶之一，而磷酸酯酶活性降低，尤其是蛋白磷酯酶 （）活性降低，对 蛋白的异常过度磷酸化也起关键性作用 糖尿病 （ ，） 人群中 的发病率明显高于非 人群，型 患者在学习、记忆及解决问题能力上出现减退 研究证实：在非胰岛素依赖型 （型） 患者的骨骼肌及外周组织， 的表达及活性异常升高， 等报 道 ， 小 鼠 可 引 起 海 马 蛋 白 的 位 点 出 现 过 度 磷 酸 化 ， 但 此 时、 的表达降低；也有报道在饥饿的小鼠 海 马 ， 蛋 白 在 、， 及 位点过度磷酸化，伴有、 活性的降低，而 本身也可以使 去磷酸化，从而激活 在糖尿病大鼠脑中， 与 的活性发生何种变化及其对 蛋白的磷酸化起何种作用，尚不明确，为此，用链脲佐菌素建立胰岛素缺乏的 大鼠模型，检测 、 活性，及 蛋白的磷酸化，用 选择性抑制剂 抑制，观察 对 的作用，以及此变化对 蛋白磷酸化的影响，探讨 并发 样病变的可能机制有研究表明用 建立胰岛素缺乏的 大鼠模型，首次从整体水平探讨 活性异常升高 ， 以 及 活 性 降 低 对 蛋 白 在、 位点的磷酸化的作用，并进一步证实了异常升高的 可能对 起抑制作用，二者协同促进 蛋白磷酸化，对揭示 早期并发 样病变的机制及其治疗有潜在的意义Tau蛋白是神经细胞中含量最高的微管相关蛋白,其正常功能是促进微管蛋白组装成微管,并维持微管的稳定性,tau蛋白的过度磷酸化是Alzheime病(Alzheimercsdisease,AD)最早出现的病理改变之一1.流行病学资料显示,型糖尿病是AD的风险因子,可能是通过异常胰岛素水平和紊乱的葡萄糖代谢导致AD的发生2.为了研究型糖尿病增加AD的风险的机理,本研究选取成年Wistar雄性大鼠,通过高糖高脂高蛋白饮食及小剂量链脲佐菌素(STZ)造型糖尿病模型3,首先观察胰岛素抵抗及高血糖状态下tau蛋白磷酸化状态的变化,然后通过检测胰岛素信号传导途径中重要组成部分糖原合酶激酶23B(glycogensynthasekinase23B,GSK23B),及神经细胞膜上葡萄糖转运子3(glucoseglucosetranspor3,GLUT3)来探讨型糖尿病时异常的胰岛素转导途径和葡萄糖代谢影响tau蛋白磷酸化水平的可能机制.有研究表明,型糖尿病时由于胰岛素抵抗导致的胰岛素信号途径下调及神经细胞内葡萄糖代谢下降共同导致了海马tau蛋白AD样过度磷酸化改变.这方面的研究将为阐明型糖尿病作为AD的风险因素提供理论依据.神经元内神经原纤维缠结(,)是阿尔茨海默病(p,)的两大病理学特征之一,主要是由异常过度磷酸化的蛋白组成1,与的严重程度呈正相关,可能在的发病中起更重要的作用223是引起蛋白磷酸化的重要激酶,23活性增高可以导致微管相关蛋白()过度磷酸化,并使模型大鼠出现空间记忆障碍3流行病学资料显示:糖尿病(,)人群中的发病率明显高于非糖尿病人群4,1型糖尿病患者在学习!记忆及解决问题能力上出现减退5在非胰岛素依赖型(2型)糖尿病患者及小鼠的外周组织,23的表达及活性异常升高6,7等8报道:糖尿病小鼠可出现海马蛋白的198/199/202位点出现过度磷酸化,但23的表达降低为探讨23在糖尿病并发样改变中的作用以及胰岛素的治疗效果,我们采用链脲佐菌素(,)损伤胰岛B细胞的方法复制糖尿病大鼠模型,检测糖尿病大鼠皮层23活性的改变及其与蛋白异常磷酸化和大鼠记忆改变的关系,并用胰岛素抑制23的活性9,探讨胰岛素在糖尿病并发样病变中的治疗作用3 讨论阿尔茨海默病(p,)是一种中枢神经元退行性改变的疾病,主要表现为进行性记忆减退和认知功能障碍目前,研究主要围绕神经元外老年斑(,)沉积和神经元内神经原纤维缠结()这两大病理学特征展开,对于与发病有关的基因的表达也有相应的研究10,11主要是由异常过度磷酸化的蛋白组成23是促进异常磷酸化的众多蛋白激酶中重要的一种胰岛素诱导多种细胞内的信号转导,刺激小蛋白,导致包括21!21!42/44和90等蛋白激酶的激活通过激活3及,随本实验结果证实:糖尿病大鼠皮质23的存在活性的异常升高,蛋白在198/199/202位点磷酸化增加,伴有学习记忆功能的降低说明23活性的异常升高,蛋白在198/199/202位点的磷酸化促进糖尿病大鼠学习!记忆功能障碍的形成,胰岛素治疗明显抑制23活性,降低蛋白在198/199/202位点的磷酸化,改善糖尿病大鼠的学习及记忆功能障碍总之,本实验从整体水平上探讨了糖尿病并发样病变的机制,提示23活性的异常升高,蛋白在198/199202位点的磷酸化可能参与糖尿病并发样病变,早期胰岛素干预治疗可以明显抑制此病变老年痴呆在病理上以脑神经元大量出现神经元纤维缠结(NFT)和老年斑(SP)为特征,神经元内每分子正常Tau蛋白含2分子磷酸,能与微管蛋白结合形成微管,而微管是神经元存活所必需的结构在AD脑中,Tau蛋白被过多磷酸化,形成成