头孢菌素类抗生素(包括7-ACA、7-ADCA、GCLE)市场概况.doc

头孢菌素类抗生素（包括7-ACA、7-ADCA、GCLE）市场概况 1 概况头孢菌素类即头孢烯类（cephems），是包括头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯和7-甲氧基头孢烯在内的一类药物。它们的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，而人类和其他哺乳动物的细胞无细胞壁，因此对人应是无害的。临床应用证明它是一类抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低的抗生素，故深得医生和患者的欢迎。到1998年止共有包括第一代至第四代的56个品种上市，为人类战胜各种细菌感染作出极大的贡献。近几年世界上头孢菌素类发展在减慢，其表现，一是上市的新产品明显减少，1991-1995年共上市头孢菌素十种，而1996年-1998年仅上市了二种；二是临床研究的品种减少，1994年世界上进行临床研究的约20种，而1998年在临床研究的仅有5种。但是仍在进行广泛而深入的研究，改造后的化合物作为化疗剂有的已突破了抗细菌感染的范围，具有蛋白酶抑制剂的功效，可用于抗退化、治疗癌症、骨质疏松、类风湿关节炎、阿尔茨海默病、白内障等。这一苗头很可能为头孢菌素带来新的前景。 制造头孢菌素所使用的母核主要有三种：7-ADCA、7-ACA、GCLE。7-ADCA是制造头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定的母核，目前主要是从青霉素G或V经化学法制造。 7-ACA是制造头孢唑啉、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等许多头孢菌素的母核，系从头孢菌素C经化学法或酶法裂解而得到。GCLE是氯甲基头孢菌素的商品名，化学名为7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苯甲酯。其特点是3位上的氯增加了反应活性，而7位氨基、4位羧基均已被保护，在3位反应时可减少保护步骤。这一母核可替代7-ACA用于制造头孢菌素，尤其是对首先进行3位修饰的头孢菌素非常便利。2 国内外头孢菌素市场状况 21国外市场 211市场状况 2111近年世界抗感染药发展状况世界医药市场1997年增长了6.6%，1998年增长了7%，达到3020亿美元，预计今后5年将以复合增长率8%继续增长。在截止到1999年4月的12个月中，世界12个主要医药市场零售药品销售额增长8%，其中抗感染药增长9%，达到204.8亿美元。抗感染药在三大主要市场的位序如下：在北美市场上抗感染药居第四位，增长16%，为83.56亿美元；在欧洲市场居第四位，增长4%，为51.72亿美元；在日本市场上居第三位，增长9%，为50.72亿美元。 到1999年6月的一年中，抗感染药居领先类别的第四位。其中美国抗感染药居增长最快的第2位，为16%。日本市场抗感染药增长11%，推动着日本药品销售增长，使日本低迷的医药市场出现复苏。 2112世界头孢菌素发展状况 世界头孢菌素类在抗感染药物中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药销售额的40%，有的国家高于这一数值。1998年头孢菌素世界销售额为70.73亿美元，居领先的各类药物中的第五位，较上年下降了1.2%。与1995年的102.2亿美元销售额减少了许多，这主要是受几种畅销的品种专利期满或即将期满，产量增加，价格下降等因素的影响。 但全球对头孢菌素的消费量有增无减。1985年世界头孢菌素产量为1400吨，1995年达4700吨，1998年估计产量可达5600吨左右。 从美国的销售额看，头孢菌素占据抗生素市场首位（45%），其次为青霉素（15%），喹诺酮类（11%），四环素类（6%），大环内酯类（5%），其他类占18%。1997年美国抗生素销售额24.049亿美元，占美国药品市场的3.0%。 在美国，因控制医院感染、化疗和手术康复等预防性应用的扩展以及专利保护期满，为头孢菌素类等抗生素感染药提供了最佳的市场机会。据日本厚生省1997年统计，药品生产增长0.8%，达到61478亿日元（约522亿美元），扭转了下降的态势，其中抗生素产值达到4335亿日元（约36.81亿美元），占总产值的8.4%，比1996年增长10%。1998年日本抗生素销售额达到6100亿日元（约55.5亿美元），其中头孢菌素占49.34%，为3009.5亿日元，口服头孢菌素为1446.4亿日元（占口服抗生素的45.2%），注射用头孢菌素为1563.1亿日元（占注射用抗生素的53.9%）。 2113头孢菌素发展预测 据预测，世界头孢菌素需求量将稳步上升（表1）。而销售额将继续下降（表2）。 2114中间体（母核）发展状况 头孢菌素中间体（母核）的需求量，随头孢菌素用量的增长也将不断增加。 7-ADCA 1998年世界需求量达2300吨，预计到2005年将达到2760吨，年增长率为2.5%，目前价格约80美元/kg。7-ADCA的世界市场主要由DSM-Gb集团和瑞士的Biochemie公司所控制。Gb公司现已开发出生物技术工艺生产7-ADCA，据说成本较低，并投资1.3亿美元建厂，将于2000年下半年投产。届时竞争将更加激烈，价格也会因势而变。 7-ACA 1997年世界需求量约1700吨，预计2000年达到2000吨，年均增长5.88%，目前价格已从200-210美元/kg下降为120美元/kg。在7-ACA的市场上由Biochemie和Antibioticos两个公司所控制。生产销售7-ACA的其他公司还有韩国的第一制糖和钟根糖两家公司，及BMS公司，它们均根据订单生产。而GW公司、藤泽、默克等公司主要是生产自用。这些公司1997年产、销、使用量见表3。预计全球的需求增长速度取决于亚洲对头孢菌素需求的发展。 据悉Novartis的子公司Biochemie计划将其7-ACA产量翻番，在德国法兰克福投入4500万美元建新厂并在2000年末开工。新厂年产7-ACA 400吨以上，采用酶活工艺。从而该公司7-ACA的总产量将达到700-800吨。 据1997年报道，印度Maanya Remedies制药有限公司（MRL）与意大利Gmosis和Finchimica公司技术合作，采用酶法工艺生产7-ACA。该项目总投资约4.4亿卢比。其中印度及NRI发起人将投资1.00亿卢比。 据报道韩国两家生产7-ACA的公司也打算将生产能力提高30-50%，但未得到证实。 母核GCLE 由日本大塚化学公司开发，目前生产能力达到260t，据悉近来该公司还将扩产200t能力。价格约200美元/kg左右。 212畅销的品种 1996年世界300种销售额领先的药品中，有头孢菌素18种（表4）。 此外，头孢地尼（到1999年3月的12个月销售357亿日元）、头孢托仑酯、头孢匹罗、头孢地嗪，销售也较好。 22国内市场 221头孢菌素销售额领先据Scrip报道，1998年中国的医药市场增到70亿美元，在领先的类别中头孢菌素居首（表5）。222市场以进口药和合资药为主我国头孢菌素市场正处于大力发展阶段，销售量连年大幅增长。1995年我国头孢菌素类制剂折合原料药用量为789t（未计收率）。而到1998年达到1300t，年均增长21.6%。增长最快的品种是头孢拉定，1995年折原料药为111.8t，至1998年增到295t，年均增长率达87.97%。其次是头孢唑啉，从1995年到207.1t增至1998年的336.3t，年均增长20.83%。头孢氨苄年均增长率为7.2%。各种头孢菌素历年制剂量及折合的原料药用量（未计收率）见表6。预计这一发展势头将继续下去。按现有头孢菌素的年均增长率计算，到2000年头孢氨苄将达到621t，头孢拉定将达到416t，头孢唑啉将达到415t，头孢噻肟70t，头孢哌酮50t，头孢曲松40t，总计为1752t以上。由于我国自产头孢菌素原料药较少（表7），远远满足不了需求，因而需大量进口原料药和制剂。1995年进口头孢菌素共543t，1997年进口482.9t。随着我国头孢菌素产量大幅增加，国产品在消费中的比重在加大。但目前市场仍为进口药（约占35%）和合资企业药（约占25%）为主，国有企业的产品在市场上仅占约40%份额。由此可见，从替代进口角度看，头孢菌素的发展存在较大的空间223人均占有头孢菌素量比较1998年我国人均占有头孢菌素的数量为1.04g（1300t/12.5亿人），已经达到1995年世界人均占有水平1.04g（4700t/45亿人）。按目前发展速度（1996至1998年平均增长幅度）计，到2000年我国人均占有量将达到1.4g以上（1752t/12.5亿人）。如果十五期间对头孢菌素的需求量按年均增长10%计算，则到2005年我国人均占有头孢菌素数量可达到2.01g（2612t/13亿人）。到那时只有美国1995年人均占有量3.28g（862.96t/2.63亿人）的61.3%。从这里可见我国头孢菌素的消费量还有较大的发展余地。它将取决于我国经济的发展和人民收入提高的程度。224头孢热已出现，应避免重蹈青霉素的覆辙头孢热表现之一是由于市场已经打开，发展迅速，有11种头孢菌素被选入国家基本药品目录之中，市场需求量大。因此一些地方和企业均看好头孢菌素产业，明确提出要把发展头孢菌素作为重点。但是如果没有高水平的技术作为支柱，这种发展必将形成低水平的重复，无法面对加入WTO后的冲击。头孢热之二是主要依靠进口的头孢唑啉，由于1998年下半年加大了打击走私力度以及国际市场原料偏紧的情况，进口明显减少，造成国内市场热销，价格上升，但是好景不长，一些企业无视市场容量，盲目进口或低水平生产，使产量大大超过需求，呈现过饱和状态，价格也大幅度下跌。0.5g针剂由1999年3月的沈阳药交会的2.7-2.9元/支，到8月份的北交会价跌至2.1-2.15元/支。一些厂家在无利或亏损的情况下抛售产品，以求迅速回款。这种大烂市的情景值得深思。因此，有必要加大宏观调控力度，严禁低水平重复建设，严格控制进口，同时对利用水货的企业法人给予制裁，以维护市场健康发展，促进工业技术水平的提高。225国内中间体市场状况目前，我国头孢菌素母核的市场依然为进口货所占有。虽然我国早有7-ADCA的研究和生产，但大规模生产的厂家不多，国产品的价格较进口品的高，质量也差。7-ACA由于它制造的头孢菌素需求增长较快，带动了它的发展，目前主要有河北制药集团和鲁抗集团生产，产品销售较好。几家看好市场的企业都计划扩产和建厂生产，不久可能形成800-1000t的能力。如果质量和价格能与进口货相媲美，必将促进我国头孢菌素工业和市场的发展。同时也会对世界市场带来极大的影响。正是这样，有的国外公司认为，今后10-15年内，抗生素市场将由印度和中国供应商占主要地位。3 国内外品种状况 31国外品种状况 31190年代国外上市的头孢菌素品种 从1991年到1998年共上市了头孢菌素12种，1995年前上市10种，1996-1998年上市2种，可见上市速度明显减缓（表8）。312主要头孢菌素品种专利概况(请参见表2、表8) 313国外在临床研究的品种 1999年注册和临床研究中的品种共有五种（表9）。临床研究的品种明显减少。 314临床前研究的品种 据不完全统计，近几年发表的临床前研究的头孢菌素品种近60种，其中许多既无名也无代号。表10所列只是其中一部分。 这些临床前研究的品种在结构上有以下特征： C-3位、C-7位的改造仍在进行。如引入杂环硫基、取代乙烯基、季铵基、儿茶酚及羟吡酮基等。 出现了新的配基如头孢烯砜衍生物、7-亚甲头孢烯、异头孢烯、异氧头孢烯衍生物等。 在生物活性上，多数品种改善了对G+菌的活性，尤其是对MRSA的活性；部分品种提高了对绿脓杆菌和其他G-菌的活性。值得注意的是改造后的头孢菌素有的品种具有抑制白细胞弹性蛋白酶的作用，可用作抗炎剂和抗退行性变性剂；有的抑制半胱氨酸蛋白酶，可治疗癌症（包括转移的）、骨质疏松、类风湿关节炎、心肌感染、肺气肿、记忆减退、阿尔茨海默病、白内障、病毒感染等。如能开发成功，将大大扩展头孢菌素的应用领域，为其发展开辟新的前景。 32国内品种状况 自70年代开发出头孢噻吩至今已研制出15种，其中第一代8种，第二代2种，第三代5种。这15种中属一类药的1种。目前我国生产的头孢菌素品种少，尤其是不能生产第二代头孢菌素。而头孢呋辛及酯、头孢美唑均为国家基本药物，是应保证供应的品种。目前我国批量生产的头孢菌素品种只有8种，仅占国内使用的27种（1998年）的30%，相差甚多。我国头孢菌素产品均为仿制品。仿制那些疗效好，副作用较小，专利过期或即将过期的产品还有余地。但是加入WTO后，面对更加激烈的竞争态势，必须开发自己的专利产品，并开拓市场方可取得胜利。32190年代以来批准生产和临床研究的品种从1991年至1999年初，共批准了19种头孢菌素生产。其中一类药1种，四类药18种（表11）。目前有13种头孢菌素临床试验在进行（表12）。322我国行政保护的品种到目前为止，在我国行政保护的头孢菌素共5种（表13）。3231996-1997年我国进口的头孢菌素品种1995年以前，进口的品种达22种，1996-1997年进口品种约19种，其中：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢羟氨苄、头孢哌酮、头孢地尼、头孢丙烯进口的均为原料药，头孢地尼、头孢丙烯是首次进口。头孢克洛、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢美唑、头孢曲松、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯等，进口的既有原料药又有制剂，其中，头孢布烯为首次进口。头孢米诺、头孢替唑进口的是制剂，其中头孢替唑为首次进口。有关首次进口的4种头孢情况见表14：324国内畅销的品种3241畅销的品种近几年我国100种销售额领先的药品中有头孢菌素7种，见表15。从表中可见头孢曲松、头孢拉定胶囊、头孢哌酮均不同程度增长，而其他品种则下降。3242十城市入网医院使用的品种从近几年北京、上海、天津、广州、杭州、南京、武汉、长沙、哈尔滨、西安十大城市入网医院购药品种份额统计表明：1996年购入头孢菌素23种，金额为7.236亿元；1997年购入26种，金额为9.142亿元，增长26.23%；1998年购入27种，金额为10.99亿元，增长20.21%。使用的头孢菌素品种年年增多，分额也加大（见表16）。这么多的品种中除了9种我国可自行生产原料药外，半数以上靠进口。这些品种也预示它们有可能成为更广泛应用的品种，从中选择市场前景好的、专利过期或即将过期的品种进行仿制，满足国内市场，依然是可行的。4 存在的主要问题和差距 41头孢菌素方面的问题和差距 411国内在头孢菌素半合成技术方面较落后、收率低、成本高。因此技术创新，利用高新技术改造头孢菌素产业是发展我国头孢菌素的根本所在。不仅对不合理的工艺、成熟而落后的技术进行改革，同时要研究新技术、新方法及新介质、试剂。据报道有如下方面可供参考。 4111简化工艺 由于头孢菌素可改造的位点多、步骤多、工艺长而复杂，影响收率及成本，因此合理地简化工艺成了不可避免的措施。如：将酶法制造7-ACA过程与头孢菌素合成过程结合进行。即将制造7-ACA过程所得戊二酰-7-ACA与头孢唑啉3位侧链2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑反应，然后再用戊二酰-7-ACA酰化酶去酰化，再与四唑乙酸反应制得头孢唑啉。 再如：合成过程与精制过程采用同一种溶剂，省去提取、蒸发等步骤。奥地利生化公司在酰化反应中用单一的丙酮-水作溶媒，省去萃取过程，在碱的存在下，使氨噻肟酸苯并噻唑硫酯与7-ACA缩合，反应收率90%，并在丙酮中结晶，收率92.5%。 路德让在头孢曲松酰化反应中用丙酮/水（1：1）代替CH2Cl2，再与侧链活性酯反应，在丙酮中结晶得头孢曲松，收率85%。 刘晓艳等，利用过量的TEA，同时增加侧链硫酯的配比，控制反应0-4等，头孢曲松的收率、含量均较满意。 4112改变酰化剂和酰化条件 高玉生等，使用氨噻肟酸经乙酰氧磷氯化，与硅烷保护的7-ACA缩合得到头孢曲松，收率85%。 用苯甘氨酸单宁盐与氯甲酸酯类制备混合酸酐后，再与7-ADCA反应制造头孢氨苄可提高收率（85-88%），成本降低。 头孢噻肟、头孢他美、头孢曲松的7位氨基酰化，采用侧链硫酯收率较高，可达88-98%，而且纯度高，副产物巯基苯并噻唑无毒。 采用噻唑乙酸的硫代磷酸酯衍生物与7-ACA在溶剂中，在碱的参与下缩合，制造头孢噻肟，反应时间短、收率高、纯度高，优于酰氯法和酸酐法。 酶法酰化反应已有许多报道，头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢噻肟、头孢唑啉、头孢拉定等都可用酶法进行酰化，有的已达到工业化水平。 4113用GCLE作母核中 用GCLE代替7-ACA制造头孢唑啉，收率达83.86%，质量好。其他头孢菌素工艺首先进行3位反应的均可采用GCLE母核。 4114精制、转盐方面 陈万里等用丙酮作溶剂，精制富含7-ADCA和头孢氨苄的混合物，收率达80-85%。 酶法合成头孢氨苄产生的混合物，可采用调节pH（7.2）的方法得到产物。 王保丽等采用NaHCO3作成盐剂及喷雾干燥法使头孢唑啉成盐，工艺简单，成本低，提高了经济效益。 万平等让头孢哌酮在丙酮/水（2：1）中，用醋酸钠转盐，结晶得合格产品。 412技术指标存在较大差距 由于我们的技术较为落后，所以技术指标与国外相比差距较大，见表17。 42母核方面的问题和差距 4217-ADCA目前国内主要是采用化学法使青霉素G扩环制取7-ADCA，技术水平较低，一般总收率不到40%；而意大利1994年的水平为41.8%。研究表明氧化一步，将青霉素加至一定浓度的过氧乙酸溶液中进行氧化反应，收率高（92-96%），质量好。利用硅化合物N，N-双（三甲基硅基）脲（BSN），在吡啶存在下，在溶媒中加热、扩环、重排得头孢烷酸，收率较高（75-86%）。裂解采用酶法较为优越。徐冠珠等用固定化青霉素G酰化酶水解，收率达92.68%。而专利报道，青霉素酰化酶/头孢菌素G的重量份数比为0.5-0.6 : 1，在28-37于水中裂解，收率达99%以上。采用发酵法与酶法结合，制造7-ADCA是近十多年来开发的新技术。默克公司、Panlabs公司、吉斯特等公司均开发了这方面的技术。默克公司和Panlabs公司是将棒状链霉菌的扩环酶基因或产黄顶头孢霉的扩环酶-羟化酶基因在产黄青霉中表达，从转化体中选出高产菌株PC100，将其在含有已二酰-7-ADCA前体的培养基中培养，产生17%（7.8%；n=10）已二酰-7-ADCA，已二酰-ADCA再经假单胞菌属产生的二酰酰化酶除掉已二酰侧链得7-ADCA。吉斯特公司则是将棒状链霉菌的扩环酶编码基因转化产生青霉素G的产黄青霉，在含有苯乙酸的生产青霉素G的培养基中培养，使之产生苯乙酰-7-ADCA（头孢菌素G），然后用青霉素酰化酶去掉苯乙酰侧链得7-ADCA。由于青霉素G的产率高，且青霉素酰化酶技术成熟，因此更为有利。目前正在产业化之中，据说成本极有竞争力。4227-ACA7-ACA主要是由头孢菌素C（CPC）经化学法或酶法裂解制造。据报道韩国可以化学合成。国内CPC的发酵水平一般只有22000-25000u/ml，CPC锌盐收率为60%。国外发酵水平为3-4万u/ml，提取收率75-85%。由CPC锌盐制造7-ACA的收率一般40%，国外为41.8%。国外由CPC钠制造7-ACA收率为48-50%。国外主要7-ACA生产厂Antibioticos公司和Biochemie公司都用酶法生产。第一步是利用D-氨基酸氧化酶（D-AOD）使CPC转化为戊二酰-7-ACA（GL-7-ACA），第二步用GL-7-ACA酰化酶将GL-7-ACA转变成7-ACA。产品7-ACA不含溶剂和重金属、质量高。在400L罐中、以CPC40g/L浓度进行酶法裂解，年产7-ACA 18-20t。自CPC到GL-7-ACA的摩尔收率为88%，GL-7-ACA到7-ACA的收率为97.5%，总收率85.5%（合重量收率约56%）。D-AOD固定化酶的半衰期为循环138次，酶法制造7-ACA比化学法占地面积小，成本也低30%。GL-7-ACA酰化酶的半衰期为172次。国内魏中获等也开发了一步二酶法裂解CPC的工艺，并在产业化之中。国内已有河南南阳药厂、浙江海门药厂用酶法制造7-ACA。423GCLEGCLE是大塚独家产品，GCLE已由上海医药工业研究院、天津药物研究院研制成功，并在产业化过程中。类似的母核有GCLH、ACLE，也需适当开发。4247-AMCA（7-甲氧基-7-氨基头孢霉烷酸）7-AMCA是制造头孢菌素类衍生物的母核，国内尚无研制的消息。 5 头孢菌素类重点品种 目前世界上已上市了包括第一代到第四代的头孢菌素品种约56种。美国药典第XX III版收载了25种，日本药局方收载24种，日本抗生物质基准收载了36种，除了早期开发的10来种外，在不同国家都有不同数量上的应用。较为重要的约30余种。说它重要或因为目前用量较大，如头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢丙烯等；或因列入国家基本药物，如上述前4种外，还有头孢呋辛及酯、头孢曲松、头孢他啶、头孢噻肟、头孢哌酮、舒巴坦/头孢吡肟、头孢唑兰、头孢吡唑、头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯、头孢地秦、氟氧头孢、头孢泊肟酯、头孢喹酮等。由于头孢呋辛酯、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢布烯、头孢喹酮、氯碳头孢、头孢地尼、头孢他美酯、头孢三唑9种已在国家级化学医药新产品开发指南一到三辑中作了详细介绍，这里不再重复。而头孢克肟、头孢米诺、头孢特仑酯、氟氧头孢、头孢吡肟均在行政保护期中，这里也暂不介绍。另外头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉、头孢克洛、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶已在九五及2010年医药科技发展规划基础资料汇编续编中作了详细介绍，这里也不再重复。因此，这里仅对头孢丙烯、头孢美唑、头孢匹胺、头孢地秦、头孢托仑酯、头孢卡平酯、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡唑等品种作一概要介绍。 51头孢丙烯（cefprozil CFPZ） 本品是布列斯多-迈耶公司的东京公司1996年开发的口服第二代头孢菌素，1992年以Cefzil的商品名在美国首次上市。1996年世界的销售额为2.15亿美元。1998年销售额为4.0亿美元，1998年世界产量为72t，本品专利将于2002年期满。英国专利GB 2173798，优先期US 850422。本品在国内未被行政保护，目前尚未见临床研究的报导。本品将列入2000年中国药典。 药理作用：本品对多数临床分离菌的活性优于头孢克洛、头孢氨苄（表18）。 对金葡菌Smith株及产青霉素酶的金葡菌BX-1633株和酿脓链球菌A2021株引起的小鼠全身性感染的ED50分别为0.05、1.3和0.07mg/kg，活性是头孢克洛的2倍，头孢氨苄的5-10倍。对流感杆菌、奇异变形杆菌感染的ED50均为0.1mg/kg，疗效明显高于头孢克洛，对大肠杆菌Jub1株的疗效稍差。 本品对大肠杆菌和绿脓杆菌产生的青霉素酶的稳定性与头孢克洛相当，较头孢氨苄差。对大肠杆菌和弗氏柠檬酸杆菌产生的头孢菌素酶的稳定性与头孢氨苄相当，优于头孢克洛。对由普通变形杆菌和脆弱拟杆菌产生的头孢呋辛酶的稳定性不如头孢氨苄，好于头孢克洛。 健康受试者分别口服本品单剂量250、500和1000mg后，约1h达到血药峰浓度，Cmax分别为6.2、9.1和17.7g/ml，t1/2约1.2h，AUC值分别为14.2、25.7和52.1gh/ml。主要从尿中排泄，尿回收率分别为70.1、46.7和56.7%。血清蛋白结合率为45%。耐受性良好，副作用不明显。 临床效果：212例皮肤感染患者，每天口服500mg一次，治疗5-10d，有效率达93%，细菌清除率为91%。 理化性质：本品为白色或淡黄色结晶性粉末，无嗅或稍有特异性气味，味苦。在水或乙醚中几乎不溶，在乙醇中易溶。0.5%水溶液pH为3.5-6.5。 制法：参照GB 2173798或J.Antibiotics 1987, 40:941,1175。中 52头孢美唑（Cefmetazole, GMZ） 本品是由日本三共公司工发的第二代头孢菌素（属头霉素类），由于7位甲氧基的存在，增加了对-内酰胺酶的稳定性。1980年2月以Cefmetazon的商品名在日本上市。历年日本的销售额为：1986年为320亿日元，1987年300亿日元，1988年250亿日元，1989年130亿日元，1990年190亿日元。1989年FDA批准普强公司上市。本品专利已过期，是我国基本药物，国内医院已有使用。目前国内未见研制报导，我国从1992年批准进口原料及粉针剂。 药理研究：本品的抗菌谱广，对G+菌、G-菌和厌氧菌均有活性，对葡萄球菌的MIC值为头孢西丁的1/2、头孢替坦的1/8。链球菌（肠球菌除外）对本品敏感。本品对差异柠檬酸杆菌、大肠杆菌、克雷伯菌属和奇异变形杆菌的活性高于头孢西丁2-4倍；对吲哚阳性变形杆菌和普罗威登斯菌属活性与头孢西丁相近，不如头孢替坦。对沙门氏菌属和志贺氏菌属活性强（MIC为0.2-1.56g/ml），为头孢西丁的7-8倍，对粘膜炎布兰汉氏球菌的活性与头孢西丁相仿，强于头孢替坦。 健康成人静注1g剂量，10min达血峰浓度188g/ml，t1/2为1h。分布于血液、肌肉、胆汁、痰及腹水中。血清蛋白结合率为80-85%。在体内几乎不被代谢。主要从尿中排出，12h回收率约70-85%。肾功能减退时，药动学发生变化。肝功能减退者、Cmax大大降低。中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM 临床评价：呼吸道感染170例，有效率和细菌清除率分别为94%和88.7%；另一组243例的有效率为75.5%。尿路感染27例（肾盂肾炎21例，膀胱炎4例，附睾炎2例），每日静滴2次，每次2.0g，有效率为95%；另一组尿路感染88例，有效率88%。皮肤和软组织感染219例，有效率99%。对腹腔感染106例（腹膜炎、阑尾穿孔和腹腔脓肿的有效率97%。妇科感染77例，有效率92%，儿科感染以本品40-100mg/kg剂量治疗187例，有效率86%。 副作用：过敏反应包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、药热，偶有口感异常、气喘、头晕、耳鸣、出汗、休克等征，应停药，进行适当处理；消化系统症状有腹痛、腹泻等，偶有恶心、呕吐；检查值异常；偶有嗜酸白细胞增多，白细胞和红细胞减少，SGOT、SGTP、碱性磷酸酶、BON升高。 制造方法：见GB 1449420，优先权日JP 740812。中 53头孢匹胺（cefpiramide, CPM） 本品是由日本住友制药公司和山之内制药公司共同研究开发的注射用第三代头孢菌素，于1985年首次在日本上市。其结构特点是在C3位上带有甲基四唑硫基，C7位有羟基苯基和羟基甲基吡啶基。本品专利1997年期满，国内无行政保护，也未见批准生产和临床研究报道。 药理研究：对试验菌的MIC90如下，绿脓杆菌为16g/ml，肺炎球菌、酿脓链球菌均为0.10，粪肠球菌为32，除前者外，均优于头孢哌酮。对其他试验菌与头孢哌酮相同。 对小鼠全身感染的ED50 mg/kg如下：绿脓杆菌为5.4，金葡菌Smith株为0.8，均优于头孢哌酮；对大肠杆菌W102株为0.8，肺炎克雷伯氏菌为2.2，奇异变形杆菌为7.0，宋氏志贺氏菌为0.9，鼠伤寒沙门氏菌为8.9，均较头孢哌酮差。 健康男性志愿者静注本品500或1000mg后Cmax分别为152.1和303.2mg/L，下降缓慢，12h后分别为10.3和25.0mg/L。1h静滴100mg和2000mg，Cmax分别为166和317mg/L，t1/2为4.4-5.3h。主要从肝胆排泄，单次静脉给药后24h尿回收率16.2-22.5%，其余以原形从肝胆排出。肾功能减退者t1/2稍延长，血清总清除率基本不变。血液透析不能增加本品的消除。只要肝功能正常，剂量不需调整。 临床评价：2000余例各类患者，总有效率为76.4%，其中呼吸道感染为80.4%，妇科感染为95.6%、尿路感染为63.7%、肝胆系统感染为86.0%，对获得的1600株细菌的总清除率为77.3%。 副作用：2000余例中不良反应发生率为3.6%。主要是皮疹、瘙痒等过敏症状，占1.2%；其次是腹泻、恶心、哎吐等消化道反应。个别有轻微出血倾向报道，表现镜下血尿，大便隐血和凝血酶原时间延长。停药后补充VK，4天症状消失，凝血酶原时间恢复正常。 剂量：成人剂量为2-4g/d，小儿为80-150mg/d，分2次静脉滴注或注射。 制法：见日本特开昭54-70197、54-119497、56-2990、56-5483、59-65094等。 54头孢地秦（cefodizime, CDZM, HK221） 本品是由赫斯特-鲁塞尔公司开发的第三代注射头孢菌素，1990年5月以Neucef的商品名首次在日本上市，是头孢噻肟C3位的乙酰氧甲基被取代噻唑硫基取代的化合物。本品既有抗菌活性，又有免疫调节活性。本品的专利将于2002年期满，1999年国内批准原料药和制剂的临床试验。 药理研究：本品对各种细菌的MIC90（g/ml）如下：MSSA为3.4，活性为头孢噻肟（CTX）的1/2；对苯唑西林敏感或耐药的肺炎链球菌分别为0.06和1.0，与CTX相当和相同；大肠杆菌为0.4，较CTX差；对氨苄西林敏感或耐药的流感嗜血杆菌分别为0.07和0.06，与CTX相当；对肺炎克雷伯氏菌为1.76，较CTX差；对摩氏摩根氏菌为2.62，与CTX相当；对奇异变形杆菌、沙门氏菌属、宋氏志贺氏菌分别为0.11、0.44、0.25，均较CTX差；对普通变形杆菌为2.94，与CTX相当；对不产和产-内酰胺酶的粘膜炎莫拉氏菌分别为0.29和1.0，前者不如CTX，后者与CTX相同；对不产和产-内酰胺酶的淋球菌分别为0.008和0.016，与CTX相同。本品对水解酶、-内酰胺酶稳定。 肌注本品1g、Tmax为1-1.5h，Cmax为60-75mg/L，t1/2为1.98-3.5h，AUC为308-319mgh/L。血清蛋白结合率约80%。 本品主要从尿中排泄，为剂量的51-94%，粪排泄占剂量的11-30%。胆汁中可达高浓度。化脓性脑膜炎患儿以50mg/kg剂量注射后，脑脊液中浓度为1.24-9.48g/ml。老年患者t1/2稍延长，总和肾清除率降低。肾功能减退和肝硬化腹水患者的药动学参数变化明显，肝功能减退者本品在胆汁中浓度降低。 临床评价：耳鼻喉感染静注1g，每天1次或2次，有效率为92.2%；呼吸道感染，每天2g静滴有效率70%，对99例下呼吸道感染静注和肌注8d，92%治愈；90例有并发症的尿路感染，有效率76.2%；27例妇科感染有效率92.6%；25例淋球菌性尿道炎治疗6-10d 100%有效，小儿各种细菌性感染46例，以20mg/kg给药7d，有效率为95.1%，细菌清除率为97.4%。 副作用：对1189例各类患者副作用发生率为1.34%。其中50%为中度，30%为轻度，19.6%为重度，8例因副作用停药。常见副作用是胃肠功能障碍21例（1.7%），皮肤反应13例（1.1%），头痛、头晕6例（0.5%）。检查项目升高的有：血清肌酐（0.85%）、转氨酶（1.1-1.7%）、碱性磷酸酶（3.3%）和胆红素（0.7%）。此外还有肌注部位疼痛及静脉炎。本品对凝血系统无影响，对肾功能的影响不大。 制造方法：见US 4590267，优先权日US 820930等。 55头孢托仑酯（cefditoren Pivoxil, CDTR-PI, ME1207） 本品由日本明治制果公司，于1994年以Meiact的商品名在日本上市。本品是头孢托仑的特戊酰氧甲酯，吸收后被水解为活性体头孢托仑而发挥抗菌作用。本品专利约2004年到期，在中国没有行政保护，国内南方药厂研制（1992年）、汕头明治公司生产（1996年）。 药理研究：本品对金葡菌的MIC90为0.78g/ml，对表皮葡萄球菌为6.25g/ml，对肺炎链球菌、酿脓链球菌均0.25g/ml，活性分别是头孢克洛的4倍、2倍、15倍和4-8倍。对多数G-菌的MIC900.78g/ml，与头孢特仑相当，优于头孢克洛，较头孢克肟差。对弗氏柠檬酸杆菌（MIC900.25g/ml）、阴沟肠杆菌（5.0）、粘质沙雷氏菌（6.25）的活性均优于头孢特仑、头孢克肟、头孢克洛。头孢托仑对多种菌产生的各种-内酰胺酶稳定。狗的LD50（口服）2000mg/kg。 健康成人空腹和食后给予单剂量200mg后，Tmax为1.67和1.92h，Cmax分别为2.68和3.12g/ml，t1/2分别0.99和0.97h，AUC分别7.42和8.16gh/ml，12h尿排泄率16.2%和20.3%。 临床评价：对各种感染1533例，总有效率83.4%。其中呼吸系统感染有效率为84.8%，泌尿系统感染为77.5%，外科，皮肤及软组织感染为89.0%，妇产科感染为88.6%，耳鼻喉科感染为74.7%，眼科为91.8%，口腔科为88.6%。 副作用：发生率为1.76%，主要有腹泻、发热等，检查值异常占4.63%，主要有GPT轻度升高、GOT升高，嗜酸细胞增多等。 理化性质：本品为浅黄色粉末，无嗅或稍有特异臭味，味苦。极易溶于乙腈、甲醇、氯仿或稀盐酸，易溶于乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水。熔点：127-131。 制造方法：参见JP 6117891，优先权日JP 840907。 56头孢卡平酯（cefeapene pivoxil, CFPN-PI, S-1108） 本品是头孢卡平（S-1006）的特戊酰氧甲酯，由日本盐野义公司开发，于1997年以Flomox的商品名首次上市、专利将于2005年期满，在我国没有行政保护，国内目前尚未使用，也未见进口的报道。 药理研究：对好氧G+菌的MSSA的MIC80为3.13g/ml，与头孢替安、头孢克洛相同、对肺炎链球菌的MIC800.1g/ml，优于头孢克洛，与头孢托仑相当，对耐青霉素（含中等程度耐药）的肺炎链球菌的活性很强，MIC80为0.78g/ml。对G-菌中的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、雷氏普罗威登斯菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、粘质沙雷氏菌比头孢托仑、头孢替安强。对变形杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比头孢克洛、头孢替安强，与头孢特仑相当。对耐氨苄西林的流感嗜血杆菌有很强的活性，MIC80为0.05g/ml。对厌氧菌的活性是对比药中最强的。 健康男性成人，口服75mg、150mg及200mg剂量，Tmax约1.3-1.5h，Cmax分别为2.0、5.7和7.3g/ml，t1/2为0.8-1.3h，进食可减少吸收。 临床评价：对153例患者，每天200-600mg、28d，临床有效率胆道感染为95%，急性乳腺炎100%，伤口感染80%，其他皮肤感染80%。 制造方法：参见GB 2173194，优先权日JP 850329等。 57头孢匹罗（cefpirome, CPR, HR810） 本品是由赫斯特马里奥罗塞尔（HMR）公司研究开发的第四代注射头孢菌素，1992年以Cefrom的商品名首次在墨西哥上市。本品结构特点是在C3位上带有2，3-环戊烯吡鎓基团。本品专利2001年期满，国内无行政保护，未见批准新药临术研究的报道。 药理研究：对临床分离的G+和G-菌具有显著的抗菌活性。对肠杆菌科的各种菌MIC90为0.03-2.0g/ml。除普通变形杆菌（MIC902.0g/ml）、普罗威登斯菌属（0.5-1.0）不及氨曲南（AZT），对前者作用不及头孢噻肟（CTX）和头孢他啶（CAZ）外，均不同程度的优于对照药物CAZ、头孢哌酮（CPZ）、CTX、AZT、阿洛西林（AZPC）、美洛西林（MZPC）、阿米卡星（AMK）、妥布霉素（TOB）。对绿脓杆菌和MRSA的MIC90分别为16，16g/ml，前者较CAZ、AZT差，后者较AZPC、MZPC、AMK差，优于其他对照药物。对各种链球菌MIC90为0.008-16g/ml，除对粪链球菌（16g/ml）不及AZPC、MZPC，对肺炎链球菌（0.5）和无乳链球菌（0.06）与CTX相同外，其余的活性均好于对照药物。对流感杆菌（包括耐ABPC的在内）和淋球菌（包括耐PC的在内）的MIC90分别为0.015和0.04-0.06，优于所有对照药物。 对金葡菌引起的小鼠实验性全身感染的ED50为0.37mg/kg，活性是CTX的9倍，CPZ的8倍，CAZ的30倍。对MRSA引起的败血症的ED50为13.1-28.4mg/kg，较亚胺培南（IPM）差。对绿脓杆菌引起的全身感染的ED50为22.8mg/kg，活性是CTX的26倍，CPZ的12倍。对某些肠杆菌科细菌引起的感染的ED50为0.03-31.33mg/kg，均优于IPM（0.72-70.95）和CTX（0.6-66.3）。本品对-内酰胺酶稳定，以Nitrocefin为基准的相对水解率与CAZ相似。 健康成年男子静注1g剂量，Tmax为0.08h，Cmax为97.428.5g/ml，AUC0-为156.327.8gh/ml，Vdss为21.33.11，24h尿回收率为75.56.9%，血清蛋白结合率为10%。 临床评价：对898例各种感染，总有效率82.6%。对呼吸器官感染有效率79.1%，泌尿系统82.8%，妇产科89.6%，外科81.56%，眼科84.8%，口腔科100%。 副作用：在898例中，副作用发生率为2.5%，以发热、腹泻、食欲不振、呕吐为主，此外呼吸困难、意识障碍各1例。临床检查值升高者有11.35%，共中尿NAG异常2例，pH异常1例，余者以GPT、GOT、Al-P等单项或多项一过性轻度升高和嗜酸细胞升高为主，也有贫血、白细胞异常、肾机能障碍出现。 制造方法：见EP 64740，优先权日DE 810512等。 58头孢唑兰（cefozopran, CZOP, SCE-2787） 本品是日本武田公司研究开发的第四代注射头孢菌素。1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市。预计年销售额达2亿美元。本品的结构特点是以C3位上有咪唑并哒嗪鎓基，改善了对葡萄球菌、肠球菌、绿脓杆菌的活性。本品专利于2005年期满，国内是九五计划研制的品种，目前尚未见研究的信息报道。 药理研究：本品对大肠杆菌的MIC90为0.06g/ml，对克雷伯氏菌属为0.5g/ml、绿脓杆菌为1.00g/ml。对表皮葡萄球菌、酿脓链球菌及肠杆菌科的各种菌的MIC90均5000mg/kg。大鼠LD50：静注约5000mg/kg。生殖试验：未见异常。 感染金葡菌所致脑膜炎的兔子，静注本品100mg/kg剂量，产生良好的脑脊液透入作用，表明具治疗该病的潜力。 志愿者输注本品1.5g，t1/2为103.3min，AUC为202.8mgh/L。在出生一天以上的新生儿中，注射本品血浆t1/2为3.3h，尿中回收率30-60%。 临床评价：对1604例各类感染，总有效率85.4%（1364/1604），其中对G+感染菌的清除率为88.8%，G-菌为89.4%，复合菌感染为79.0%。 副作用：副作用发生率为3.24%。主要有GOT、GPT上升等肝功能异常、白细胞减少、嗜酸性细胞增多等血相异常，以及出疹等皮肤症状等。休克及DIC各一例。 理化性质：盐酸头孢唑兰为白色至微黄色的结晶或结晶性粉末，无嗅或稍有异味。易溶于二甲基亚砜或甲醛，难溶于水、甲醇或乙醇，几乎不溶于乙腈或乙醚。 制造方法：见EP 203371，优先权日为WO 850301。中 59头孢噻利（cefoselis，CFSL，FK-037） 本品是日本藤泽药品工业公司研究开发的第四代注射头孢菌素。1998年首次在日本上市。结构特点是在C3位上有羟乙基吡唑鎓甲基。改善了对金葡菌（包括MRSA）和绿脓杆菌等的活性。本品专利2007年期满。国内没有行政保护。 药理研究：本品对各种细菌的MIC90（g/ml）如下：对MSSA为3.13，与头孢匹罗（CPR）相同；对L-MRSA为12.5，对H-MRSA为25，为CPR的1/2和1/4；对表皮葡萄球菌为6.25，而CPR为25；对酿脓链球菌为0.025，与CPR相同；对肺炎链球菌为0.05，而CPR为0.1；对流感杆菌为6.25，与CPR相同；对粘质沙雷氏菌为3.13，CPR为1.56；对绿脓杆菌为6.25，与CPR相同；对洋葱伯克霍尔德氏菌（P.cepacia）和恶臭假单胞菌（P.putida）均为3.13，前者优于CPR，后者与CPR相同。 对各种致死性小鼠细菌感染的ED50（mg/kg）如下：对MSSA为0.37，与CPR相同，对L-MRSA为4.92，对H-MRSA为8.14，均优于CPR；对肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌分别为0.339、0.012、0.014，均稍好于CPR；对奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌分别为0.047、0.01，稍差于CPR；对粘质沙雷氏菌及绿脓杆菌分别为1.02和30.7，前者稍差于CPR，后者优于CPR。 健康志愿者静滴1g，30min后达Cmax80-96g/ml，血中半衰期为2.3h。本品向痰、胸腔积水、胆汁、胆囊、皮肤组织转运良好。95%原药从尿中排泄。 本品对除了氧亚氨头孢菌素酶外的各种-内酰胺酶均高度稳定，亲和性低。 临床评价：对呼吸器官感染，尿路感染的有效率约90%，