生物电磁学的研究动态.doc

生物物理学报 第十三卷 第三期一九九七年九月ACTA BIO P HYS ICA S I NICA Vol . 13 No . 3Se p. 1997生物电磁学的研究动态 *夏灵肖国臻吕维雪( 浙江大学生命科学与医学工程系 杭州 310027)摘要简要地介绍了生物电磁学的研究历史及其理论基础 , 并对生物电磁学中研究较多的心电心磁和脑电脑磁的进展作出综述 。关键词 :生物电磁学心电学心磁图脑电图脑磁图生物电现象普遍存在于神经细胞 、骨骼肌细胞和心肌细胞中 ,生物电现象的存在给人们提供了快速 、无创和经济的诊断多种疾病的方法 。通过生物电刺激我们还可以治疗多种疾病 ,而 且这种治疗方法往往是无副作用的 。医学中生物电的应用远比生物磁的应用来得广泛 , 但是生物磁的测量和生物磁的刺激在 医学诊疗中也有其重要价值 。为了更好地推动生物电和生物磁研究的共同发展 , 1996 年成立了国际生物电磁学会 ( Int e r na t io nal即 ISB EM ) , 并在芬Societ yBioelect ro ma g net i sm ,fo r兰坦佩雷市召开了第一届国际生物电磁学学术会议 。受会议组委会的邀请 , 本文第一作者作为中国大陆的唯一代表出席了该次会议 。一百多名来自世界二十多个国家的专家学者出席了 该次会议 , 分心电心磁 、生物电磁场 、生物阻抗和神经生理四大主题的二十个专题宣读了九十 多篇论文和张贴了四十来篇论文 。此外 , 包括诺贝尔奖获得者 Iva n Giae ve r 在内的七位世界著名学者作了精采的综述报告 。生物电磁学的研究内容相当广泛 , 包括心电心磁 、脑电脑磁 、生物阻抗和神经肌电刺激等等 ,进展也很迅速 。本文试图就生物电磁学的历史 、理论基础和生物电磁学中研究较多的心电心磁和脑电脑磁的进展作一简要综述 。生物电磁学的早期研究1最早记载生物电现象的要数 6000 年前埃及象形文字所记载的关于一条鱼的故事 ,当时有一个渔夫在尼罗河里捕到一条鱼 ,这条鱼电击了渔夫 ,使渔夫慌乱之中丢下渔网让这条鱼逃之 夭夭 。这条鱼其实就是一种会放电的须鲶鱼 。第一个较为严密的理论贡献是 Gil be r t 在 1600 年所写的“DeMa g net e”。生物电磁学历史上的一个重要里程碑是大家熟知的意大利解剖学家 Gal va ni 在 1791 年发明的电流刺激法 , 他用切开的肌肉组织去刺激另一块肌肉的神经 ,导致这块肌肉收缩 ,从而证明了生物电的存在 。1819 年 O r st e dt 证明了电与磁之间有着相互联系 , 为制造出测量生物电现象的仪器奠定了基 础 。1838 年法国生理学家 Ma t t e ucci 应用了 No bili 在 1825 年发明的无定向检流计 ( A st a t icGal va no met e r ) 测量了青蛙肌肉的冲动 。1843 年德国生理学家 D u Boi s - Re y mo n d 确认了蛙 的心电活动 ,并引用 Act io n Po t e nt ial 来描述心肌收缩 。1876 年法国人 Be r n st ei n 发明了断流器 ( R heo to me ) , 能周期性地刺激神经和周期性地对神经电位进行采样 , 描绘出了神经电位的* 浙江省自然科学基金资助项目波形 。同年 ,Ma re y 应用了 1870 年 L ipp ma n n 发明的毛细管电计 ( Cap illa r yElect ro met e r ) 记录了蛙的心电图 ( EC G) 。1887 年英国的 Walle r 用毛细管电计记录了人的 EC G (仅 R 波和 T波) 。1903 年荷兰的 Ei nt ho ve n 用改进的弦线检流计记录了实用的心电图 ,从而开创了现代心 电图学 。1924 年德国人 Be r ge r 报告了他用弦线检流计记录了人的脑电图 ( E E G) ,为研究人脑 机能和诊断人脑疾病提供新的手段 。1963 年 Mc Fee 首次测量了心磁图 ( M C G) ,而首次测量人 的脑磁图 ( M E G) 一般认为是 Da vi d Co he n 在 1968 年作出的 。生物电磁学2生物电磁学是研究生物体电现象和磁现象以及生物电磁的应用的一门学科 , 它是与生物物理学和生物医学工程学等密切相关的多学科交叉性的学科 , 它是建立在膜生物物理学基础 之上的侧重于从宏观角度研究生物电现象和生物磁现象 。不过 , 现代生物电磁学在很多方面 都已深入到细胞级甚至是分子级的研究水平 。在此需要特别注意与七十年代出现的生物电磁 学 (Bioelect ro ma g net ic s) 相区别 ,Bioelect ro ma g net ic s 是以研究电磁波 (场) 与生物体的相互作用为中心 ,主要包括生物组织的介电特性 、各层次的生物学效应及其作用机理 、生物电磁剂量 、容许暴露限值 、生物医学中的应用及用于生物和医疗的辐射系统等1 ,也就是说它侧重于外界电磁波 (场) 作用于生物体这方面的研究 。而本文中的生物电磁学 (Bioelect ro ma g net i sm) 则侧 重于研究生物体自身产生的电 、磁现象 ,包括电磁现象的产生机理 ,电磁信号的测量 、处理和应 用等 。因此 ,尽管 Bioelect ro ma g net ic s 和 Bioelect ro ma g net i sm 可同译为生物电磁学 ,但二者的 研究出发点及其内容都有很大不同 , 怎样统一 “生物电磁学”这个词给我国学者带来一定麻 烦 。作者认为既然称生物电磁学 ,那么对生物体自身电磁现象的研究应是主要的 ,因此生物电 磁学应该包括 Bioelect ro ma g net ic s 和 Bioelect ro ma g net i sm ,而不是二者之一 。本文的“生物电BIO EL ECTROMA GNETISMA )B IO EL EC TR IC I T YB )B IO EL EC TRO MA GN E T ISM (B IO MA GN E T ISM)C)B IO MA GN E T ISMI)M EAS UREM ENT O F F IELD SElect ric fiel d f ro m bioelect ric so urceMa gnet ic fiel d f ro m bioelect ric so urceMag net ic fiel d f ro m ma gnet ic mat rialII) STIM UL ATIO N A ND MA GNETIZATIO NElect ric st i mulat io n wit h elect ric fiel dElect ro t herap yElect ric st i mulat io n wit h magnet ic fiel dMa gnetoelect ro t herap yMa gnet izat io n of mat erialMa gneto t herap yIII) M EAS UREM ENT O F I NTRI NS IC P RO P ERTIESMagnet icmea sure me nt of elect rici mp eda nceMagnet icmea sure me nt of magnet ic suscep t i bilit yElect ricMea sure me nt of elect rici mp eda nceMA XW ELL S E QUATIO NSFig . 1Pri nciple sofBioelect ro ma g net i sm .生物电磁学的研究动态第 3 期521磁学”是指 Bioelect ro ma g net i sm 。生物电磁学可由以下三个方面的九种情况来描述2 :2. 1 生物组织的电特性产生电位场 ,这个场在体表可以测量到 ;容积导体中的电流产生 磁场 ,这个场在容积导体周围可以测量到 ;此外 ,机体中还可能存在磁性物质 ,从而产生可可以 测量到的磁场 。2. 2 电流刺激机体可以使神经和肌肉组织产生兴奋 ; 刺激电流也可由交变磁场产生 ; 此 外 ,机体中磁性物质可被磁场所磁化 。2. 3 第三方面是关于组织的电特性和磁特性的测量 。我们可以通过对容积导体施以阈下 电流刺激来测量其阻抗 ; 也可应用磁场来测量 ; 此外 , 通过测量磁场的衰减可得出磁性物质的 磁化系数 。以上三个方面的九种情况是密切相关的 (如图一所示) , 它们通过麦克斯韦方程组和互易 定律联系在一起 。也就是说 , 以上九种情况 , 只要知道其中一种情况 , 那么通过麦克斯韦方程 组和互易定律就可以得出另外八种情况的任何一种 。因此可以说 , 麦克斯韦方程组和互易定 律是生物电磁学的理论基础 。心电与心磁3自从心电图描记术发明以来 , 心电信号的检测与处理手段蓬勃发展 , 出现了诸如心导管术 、希氏束电图 、心室晚电位 、体表等电位标测 、Hol t e r 动态心电图及高频心电图等 , 这方面的 研究与应用相当普及广泛 ,在此不多介绍 。在心电基础理论研究方面有两个重要的进展 ,那就 是心电正问题与心电逆问题的研究 。所谓心电正问题就是在已知心脏状态下 , 依据心肌的电 生理特性参数 , 通过建立心脏模型和人体躯干模型用仿真的方法来研究心肌的兴奋是如何传播及如和形成体表电位的 3 。正常心脏状态下 , 窦房结周期性产生的兴奋按心房肌 、房室结 、Hi s 束 、左右束支 、浦肯野氏纤维网和心室肌这样一个顺序传播的 , 心电仿真首先按一仿真算法模拟这个兴奋传播过程 , 然后由心动周期中某一时刻各兴奋的心肌所产生的动作电位求出 该时刻的心电源大小 , 再用边界元法等数值算法求出心电源在体表产生的电位 。有了心电仿 真模型 ,通过设置其模型参数可以仿真多种心脏病 。例如 ,通过去除心脏模型中某一区域的心 肌单元可以仿真心肌梗塞 ;通过减慢束支的兴奋传导速度可以仿真束支传导阻滞 ;通过设置预激点可以仿真预激综合征 ; 通过增加心室的心肌单元可以仿真心室肥大等等 。只要你有充分 的想象力 , 你可以利用心电仿真模型来研究任意心脏生理病理状态下的电兴奋传播过程及其 在体表面产生的电位分布 。此外 ,应用心电仿真模型还可以研究许多心脏病的形成机理 ,如引 发心律失常的折返的形成机理是什么 ? 在什么样的情况下才能建立起折返 ? 心肌兴奋传播的 速度对心律失常有何影响以及心肌缺血达到何种程度才能在心电图上有所反映等等 , 这些对心脏病的诊断特别是定量诊断方面有重要意义 。目前 ,国内外多数心电仿真模型中 ,其心肌动 作电位波形都是设定的 ,这样不但心肌兴奋传播过程的仿真得到简化 ,而且可以方便地应用双 域模型 (Bi do mai n Mo del ) 来计算心肌等效偶极子 。但是心肌兴奋传播的实际情况要复杂得 多 ,如心肌兴奋传播的各向异性 (当前研究的热点之一) 和心肌之间的电紧张等等 。另外 ,双域 模型是一宏观模型 , 对计算体表电位是比较适用的 , 但对于计算心内膜或心外膜电位等 (场点与源点靠得很近) 是不大合适的 。因此 ,今后的心电仿真模型需要更多地借助于膜生物物理学的 知 识 来 实 现 心 肌 兴 奋 传 播 过 程 的 仿 真 ( 对 于 研 究 某 些 药 物 的 影 响 更 是 如 此) , 并 且 用Ho dg ki n - Hu xle y 方程等直接计算细胞外电位 。所谓心电逆问题是指根据体表电位的分布 、人体的几何形状以及躯干容积导体的电特性 , 通过数学物理方法来求得心脏电活动的定量解 。一般有两种方法 ,即基于等效源解法4 和基于 心外膜电位解法5 。基于等效源解法是由体表电位分布求出心脏等效偶极子的参数 ,根据偶极子假设的不同分别产生了单一固定偶极子解法 (与心电向量图相应) 、多偶极子系数法 、单一移 动偶极子法 ( SMD) 、双移动偶极子法 ( TMD) 和多固定偶极子法等不同解法 , 根据求解出的偶 极子大小和方向等来推断心脏病 。选用哪一种等效源法一般取决于所研究的心脏病理 ,例如 , SMD 模型对检测单条旁道或单个异位病灶是很有用的 ; 类似地 , TMD 模型可用于检测双旁 道或两个异位病灶 。基于心外膜电位解法就是由体表电位分布推断出心外膜电位分布 。由于心外膜电位比较直接地反映心肌兴奋的传播过程 , 因而这种方法很有意义 。但是这两种逆问题解法都存在数学上的病态特性 (ill - po se d) , 即解的不稳定性 , 哪怕输入有极小的噪声或扰 动 , 其解就振荡得很厉害 , 以致逆解的精度不高 。因此 , 逆问题解法还很少在临床上得到实际应用 。目前 , 心电逆问题研究的热点是由体表拉普拉斯心电图(Bo d ySurf aceL ap lacia nElect roca r dio gra m) 6等7 ,8用同心球体模型和 P . R . J o h n sto n 9推断出心外膜电位 。B . He用偏心球体模型的研究都表明 ,利用体表拉普拉斯心电图作为输入数据 ,其逆解精度和对噪声的容忍性都大大提高 ,差不多可提高一个数量级 。因此可以预见 ,这种方法是近期心电逆问题 研究的热点之一 ,重点当然是针对真实形状的心脏和人体躯干模型 。前面说过 ,通过设置心电 仿真模型的模型参数 , 可以研究不同心脏生理病理状态下的体表电位分布情况 。反过来如果 能从体表电位逆推出心电仿真模型的模型参数 , 那么由这些模型参数就可确定心脏所处的状态 , 这 就 是 作 者 在 国 际 上 首 先 提 出 的 基 于 心 电 仿 真 模 型 参 数 解 的 心 电 逆 问 题 研 究 新方 法 10 - 12。该法将心电逆问题拓展至深一层次 ,它的解反映出病变心肌的位置 、大小及病变程度等定量信息 , 而过去的心电逆问题解只求出了心脏等效电流偶极子的大小和方向或心外膜电位 。在浙江省自然科学基金的资助下我们对该法作了初步的探索性研究 。利用模型产生 的体表电位数据所作的试验结果表明 , 我们的方法对预激综合征旁道的定位可准确到 4. 5m m( 临床心内定位技术 10m m 左右) , 并允许体表电位数据带有信噪比为 15 的噪声及允许有最 大位置偏移量不超过 10m m 的电极安置误差 。作者在第一届国际生物电磁学等会议上报告了 该项研究成果 ,引起了各国学者的极大关注 。若能进一步得到临床验证 ,该法将可能成为今后 心电逆问题研究的主流 。生物磁是由容积导体中的涡流源 ( Vo r t e x So urce ) 引起的 。在生物磁研究的初期 ,一般认为生物磁信号能提供生物电信号以外的许多新信息 , 但是实验证明生物电信号与生物磁信号很相似 , 它们并不是完全独立的 。S.Oja 比较研究了 M C G 和 EC G 各自诊断心脏病的性能 ,结果发现二者的诊断性能不相上下 。这样就会产生一个疑问 ,既然 M C G 的诊断性能没什么提高 ,那为什么还要 M C G ? 这是因为 EC G 和 M C G 的敏感性分布是相互独立的 ,这样若将二者 结合起来 ,诊断的准确率就会提高 。由于心磁信号很微弱 , 在 Q R S 波峰时也只不过几十皮特斯拉 (p icoTe sla ) , 比大气中的磁信号还小几个数量级 。因此要测得心磁信号 ,一方面要采用高灵敏度的磁场传感器 ,另一方面要设法减弱环境磁噪声的干扰 。磁场传感器目前普遍采用低温 SQ U ID ( Sup e r - co n duct i n g生物电磁学的研究动态第 3 期523De vice , 超导量子干涉仪) , 它是基于超导效应 (J o sep h so neff ect )Q ua nt u mInt e rf e re nce制成的 ,其工作温度为 4. 2 K (液氦温度) 。不过新近有不少研究者13 ,14 的实验结果表明 ,用高温 SQ U ID (工作温度 77 K ,用液氮) 也可取得满意的结果 ,接进于低温 SQ U ID 的性能 。因此 心磁记录可望变得容易操作 , 成本大为降低 , 便于推广 。至于在减弱环境磁噪声干扰方面 , 一 般有两种方法 , 一是建立高性能的磁屏蔽室 , 费用惊人 , 差不多需 25 万美元 ; 二是在开放环境下采用梯度计 ( Gra dio met e r ) 消除环境磁噪声 ,但调整其平衡线圈相当复杂和费时 。最近芬兰坦佩雷技术大学 Ra g na rGra ni t In st i t ut e 开发了一个电磁屏蔽系统 15 , 该系统设计了一个感应线圈磁场计测得周围环境的电磁场大小 , 然后经过反馈控制驱动装在房间里的线圈组以消除电磁干扰 。该系统操作方便且费用较低 ,值得借鉴 。脑电与脑磁4E E G 和 M E G 在研究人的感觉 、认知过程及神经疾病的诊断方面具有重要作用 , 因此对E E G 和 M E G ,特别是 E E G 的研究一直很活跃 。关于脑电与脑磁信号的处理与分析方法有很 多 ,在此不打算作介绍 ,本文重点介绍现代高分辨率 E E G 和脑电与脑磁逆问题 。E E G 一般能达到足够的时间分辨率 ,但传统的 E E G 所能提供的空间分辨率相对较低 ,一 般只能以整个大脑皮层叶的水平来解释内在机制 。而正电子放射成像术( P E T) 和功能核磁共 振成像 (f M R I) 则相反 ,它们能够达到很高的空间分辨率 ,但时间分辨率不够 ,不足以表征快速 的神经生理过程 。目前国际上较通用的 E E G 采集系统采用 19 道电极 ,即“10/ 20”电极配置 ,电 极间距离在 6c m 左右 , 这种电极配置对检测大致的病理信号是可行的 , 但对研究大脑的认知 功能来说是不够的 。现在世界上已有好多个实验室开发成功 100 多通道的 E E G 采集系统 ,电极间距 2. 5c m 左右 , 基本上达到了表达典型的皮层 头皮点扩散函数 (即离散皮层源的头皮 表达) 的尺寸范围 。但是如此密的空间采样点会使记录到的神经电位产生失真 ,导致头皮电位 分布的模糊 。近年来出现了不少空间增强的方法来减少这种失真 , 最简单的方法是表面拉普拉斯操作 ,通常称为 Surf aceDe ri va t io n ( SL D) ,它是在各电极电位场上再经二次空L ap lacia n间微分而得出的 。一般认为 SL D 与电极位置上流进流出头皮的电流成比例 ,且与参考电极的位置无关 。SL D 法的主要缺点是它假设脑壳具有相同的厚度且大脑中各处的电导率相同 , 这 就限制了它提供更详细的空间信息 。通过应用相应个体的真实头模型来局部矫正 E E G 电位场可克服这种缺点 。方法之一是“有限元去模糊法”( Fi ni t e Ele me ntDe bl ur ri n g) 16, 它应用f M R Is 构造真实头模型 , 头皮 、脑壳和脑用四面体元素划分 , 各组织赋以相应的电导率值 , 这样通过求解泊松方程可以得出各四面体顶点的电位值 。初步的实验结果表明该法比 SL D 法更 可靠更准确 , 当然代价是获得和处理各个体的 f M R Is 。事实上 , 正如国际著名脑电学家 Ala nGe vi n s 所说的 , 高分辨率的 E E G 与具有准确解剖分辨率的 f M R Is 相结合将是今后神经科学研究的一个热点17 。脑壳导致的脑电信号模糊问题也可通过测量脑磁信号来解决 , 这是因为脑壳对磁场的影 响小得多 。M E G 的记录方法与 M C G 的记录方法类似 , 但其磁屏蔽比 M C G 的磁屏蔽可能要方便些 ,因为我们可以采用头盔形的高温超导磁屏蔽 。不管是 SL D 法 ,还是更先进的 E E G 空 间增强算法 , 或者是 M E G 测量都不能得出脑中电流源的结论性的三维信息 , 由此便引发了 E E G 或 M E G 的逆问题 ,即由头皮的 E E G 或 M E G 求出大脑内部电活动的源 。与心电逆问题相似 , E E G 或 M E G 逆问题研究也有两类方法 , 一是基于等效偶极子解法 ,另一是皮层或深部成像法 。等效偶极子法是先设定偶极子模型和头模型 , 然后由头皮的 E E G 或 M E G 推断出偶极子的位置 、大小和方向 。偶极子模型通常有两种 。一种是瞬时偶极子模型 , 它只考虑某一瞬时的脑电活动 , 其偶极子的位置 、大小和方向是可变的 ; 另一种是空间 时间 偶极子模型 ,它考虑了某一时间段内的脑电活动情况 。为了方便求解 ,一般都施加某些约束条件 , 例如考虑到大脑皮层具有不同的特定功能区 , 它们分别在不同的刺激下激动 , 因而可以设 想在一定的刺激下 ,某功能区的偶极子在一定时间内位置固定18 ,19 。至于头模型 ,一开始大多 采用同心球体模型20 ,21 ,这种简化模型的优点是可通过解析法求解 ,但误差较大 。C T 和 M R I 出现后逐渐采用真实形状的头模型 22 - 25 , 这种模型通常用边界元法或有限元法求解 。采用边 界元法的优点是三角形元素划分方便 , 甚至还可以采用计算机自动划分 25 , 但对考虑局部容积导体的异向性不大方便 ,而有限元法对考虑容积导体的异向性及脑壳中的空洞等比较方便 , 但其多面体元素划分相当麻烦 。皮层或深部成像法是由头皮的 E E G 或 M E G 分布推断皮层或 深部某一表面上的电磁场分布 , 以此来反映源的情况 。由于诱发电场可以看成是经过脑壳和 头皮的空间低通滤波后得到的 , 因此 , Sre bro 等 26 提出用逆滤波的方法来估计皮层电位分 布 。J ia n L e 和 Ala n Ge vi n s 16 应用了前述的有限元去模糊法来求解皮层和深部的电位分布 。Wa n g 等 27在研究脑磁深部成像中 , 根据源的生理特性 , 通过假设两个垂直于头皮的呈J . Z.“L ”形的平面来模拟一小段脑沟 ,这两个平面既是源所在的面 ,又是成像面 。另外 , S. K. L a w等人 28提出了一种高分辨率的 E E G 成像法 , 先对 E E G 信号用三维样条函数进行插值 , 然后再施以空间 L ap lacia n 操作 , 经这样处理使得该法具有较好的抗干扰性 。不论采用何种方法 ,构造具有详细解剖结构和详细电生理信息的真实头模型是今后重点要解决的问题 , 象脑壳的 厚度 ,各部位的电导率 ,白质和皮层的各向异性等等都是需要考虑的 。生物电磁学的另外两个重要方向是生物阻抗测量和神经肌电刺激 。生物阻抗测量 ,如心阻抗图在研究体液调节 、血流动力学和心功能等方面有重要作用 。神经肌电刺激在治疗某些疾 病特别是在康复工程方面有重要作用 。限于篇幅 ,本文不展开讨论 。就我国生物电磁学的研究状况来看 , 生物电信号的记录与处理分析方面具有相当的研究广度和深度 ,而生物磁方面研究较少 ,几乎是空白 。此外 ,在心电仿真 、心电逆问题和脑电脑磁 逆问题等基础理论研究方面也相对较弱 ,有待于我国生物医学工程 、生物物理学界以及临床电 生理学的有关研究人员的共同努力 ,推动生物电磁学的研究向前发展 。参考文献姜槐 : 国外医学生物医学工程分册 ,1992 , 15 ( 5) : 268 - 276.123456789J . Mal mi vuo : M e d . & B i ol .E n g .&Co m p u t . ,1996 , 34 ( Supp . 1) : 9 - 12.R . M .Gul raja ni :C R C C ri t . R e v ie w i n B M E , 1988 , 16 ( 1) : 1 - 66.R . M . Gul raja ni et al : C R C C ri t . R e v ie w i n B M E , 1988 , 16 ( 3) : 171 - 214.Rudy et al : C R C C ri t . R e v ie w i n B M E , 1988 , 16 ( 3) : 215 - 268.Y. B . 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