环境管理_制药用水的要求与工艺用水介绍

1 制药用水 纯化水韩林 2 制药用水 制药工艺用水的种类纯化水注射用水软化水 最终淋洗水 纯 洁净蒸汽 灭菌釜冷却用水 3 制药用水 纯化水水中的电解质几乎已完全去除 水中不溶解的胶体物质与微生物微粒 溶解气体 有机物等也已被去除至很低程度的水 纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水 不得用于注射剂的配置 4 制药用水 水中的污染物 1 自然界中没有纯净水 它含有高达90种有害污染物污染物类型 无机物 有机物 固体颗粒物 气体 微生物 处理方式依据水的化学特性和污染物而定 并受到以下因素的影响 降雨 腐蚀 污染 溶解物 蒸发 沉淀 分解 5 制药用水 水中的污染物 2 成问题的矿物质 钙盐和镁盐 铁盐和锰盐 硅酸盐 二氧化碳 氢化硫 磷酸盐 微生物 生物膜 藻类原生动物细菌 生物膜的形成 自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖 复杂的生物群落在形成过程中脱落微生物群落 6 制药用水 为什么要纯化源水 1 必须除去水中的杂质以防止产品污染2 控制微生物以避免污染产品 7 源水的来源 雨水表面或地下水井水或地表渗出水城市供水 自来水 制药用水 8 应监控以下项目 水源处理程序水处理设备水被处理后的检测要求的监测记录 制药用水 9 前处理步骤 初滤和多介质过滤器凝聚或絮凝脱盐软化 制药用水 10 常用源水预处理方法 1 混凝 由于混凝剂的作用 混凝过程中同时发生以下物理化学作用 中和 过滤 吸附 表面接触影响混凝效果的主要因素 水的PH值 温度 碱度的影响混凝剂 混凝剂是水中能够将胶体颗粒聚集或粘附在一起的物质 有无机混凝剂和有机混凝剂之分 无机盐类主要有铝盐 硫酸铝 明矾 和铁盐 三氧化铁 硫酸亚铁 有机混凝剂则有天然的和人工合成的两大类 制药用水 11 制药用水 2 过滤 源水的过滤比较简单 源水中的固体物质进入过滤器 通常是砂滤 的上层滤料形成的微小空隙时 因受到机械阻挠和吸附作用被滤料截留在过滤器的表面层 同时 这些被截留的固体物质相互之间又发生重叠和架桥作用 犹如在滤层的表面形成过滤薄膜 继续过滤水中的固体杂质 这种截留过滤称为渗透过滤 12 制药用水 3 吸附在水处理过程中 利用多孔的固体材料 使水中的污染物吸附在固体材料空隙内的处理方法为吸附 使用吸附法可以去除水中的有机物 胶体物质 微生物和余氯等 吸附法还可以对水进行除臭 脱色等 吸附过程常用的材料有活性炭和大空隙的吸附树脂等 13 131 14 132 15 制药用水 活性炭吸附 在工艺用水制备的过程中活性炭过滤的主要功能有两个 一是吸附水中残留余氯 但会助长细菌滋长 亚硫酸氢盐除氯会产生硫酸盐类残留物 但它具有抗菌性 二是吸附水中的部分 大约60 左右 有机物 这部分有机物多为无机和有机的胶体 溶解性有机高分子杂质 16 制药用水 离子交换树脂吸附 用于吸附处理是离子交换树脂的特殊用途 离子交换树脂吸附是使用碱性的食盐水将阴离子树脂或大孔径吸附阴树脂处理成为氯型树脂来吸附有机物 利用这个原理吸附有机物的装置也叫做有机物去除器 离子交换吸附法对有机物的去除采用大孔的阴离子交换树脂 不仅能够去除水中的有机物质 还能够去除水中的细菌内毒素 这种大孔阴离子交换树脂可以用适当的苛性消毒剂进行再生 17 水系统设计管道应倾斜设计 确保水不积聚并容易排尽卫生设计的设备和连接适当的建造材料 如 不锈钢循环水采用单向阀 制药用水 18 水系统设计卫生泵卡箍和O形圈相对于螺纹联接热交换器不得使用侧管水位测量装置 制药用水 19 制药工艺用水系统功能单元 电渗析系统离子交换系统电化去离子系统反渗透系统超过滤系统蒸馏设备系统 制药用水 20 制药用水 电渗析系统 电渗析器是利用离子交换膜的选择透过性进行工作 电渗析器主要组成部分是离子交换膜 分为阳膜 阴膜 阳膜只充许阳离子通过而阴离子被阻挡 阴膜只充许阴离子通过而阳离子被阻挡 在外加电场的作用下 水中的离子做定向迁移 阳离子向负极移动 阴离子向正极移动 当离子到达膜表面时 由于离子交换膜的选择透过性 在2 4 6隔室中 阴阳离子分加别透过阴阳膜迁移过去 水被淡化 在1 3 5隔室中 离子被阻挡不能迁出 并且从相邻隔室中 迁入离子 水被浓缩 这样 就使一部分水除盐 一部分水被浓缩的目地 电极的极室中只有极水通过 极水参与电极反应 在阳极进行氧化反应 在阴极进行还原反应 阳极呈酸性 阴极呈碱性 同时有电极反应物产生 电渗析器极水要流畅 以便排出反应物 21 电渗析器的结构示意 制药用水 22 制药用水 离子交换系统 离子交换是水处理技术中最常用的一种 离子交换器是利用阴阳交换树脂的对离子的选择性及平衡反应原理 去除水中电解质离子的一处水处理装置 它在水处理的应用方面最为广泛 是高纯水制取的必备设备 离子交换法是用离子交换树脂上的离子和水中的离子进行交换而除去水中有害离子的方法 根据离子交换的深度可以制取脱盐水 纯水和离子高纯水 23 制药用水 混床型去离子装置也很常见 但相对容易滋生细菌 此类装置要定期消毒 阳离子和阴离子树脂的再生分别通过HCl和NaOH完成 这两种试剂都应该有相应的标准 热消毒不适用于树脂类材料 循环水的消毒也是必需的 可以通过在线紫外照射或臭氧消毒来实现 24 制药用水 电化去离子系统 电化去离子法对水处理技术具有革命性意义 它巧妙地将电渗析和离子交换技术相结合 利用两端电极高压使水中带电离子移动 并配合离子交换树脂及选择性树脂膜以加速离子移动去除 从而达到水纯化的目的 优点 水质稳定 占地小 操作简单 运行费低 无酸碱再生及废水排放 可连续运行及再生 25 制药用水 反渗透系统 反渗透是渗透的一种反向的迁移运动 是一种在压力驱动下 借助于半透膜的选择截留作用将溶液中的溶质与溶剂分开的分离方法 它已广泛应用于各种液体的提纯与浓缩 其中最普通的应用实例是在水处理工艺中 由于反渗透膜的孔径非常小 仅为10埃左右 因此能够有效地去除水中的溶解盐类 胶体 微生物 重金属离子 有机物 等 以获得高质量的纯净水 26 142 27 制药用水 反渗透系统 目前 用于反渗透过程的半透膜主要的二种形式 一种是醋酸纤维 一种是复合膜 醋酸纤维膜的特点 产水通量及脱盐率范围较宽 耐余氯性能好 膜表面光滑 不易结垢污染 容易水解 性能衰减较快 28 制药用水 反渗透系统 复合膜的特点 产水通量大 脱盐率高 对氧化剂较敏感 易因氧化造成性能衰减 抗结垢污染性能差 有很宽的PH值适用范围 29 制药用水 反渗透的在线过滤能有效去除水中的微粒 但是半透膜还是会很脏 企业要定期对其 进行自动反洗 细菌能够在反渗透中生长并能透过半透膜 所以我们要对反渗透装置定期消毒 因为有些部分 如 膜 是塑料构造 所以不能进行热消毒 但有些膜是可以进行热消毒的 一般推荐使用过氧化剂 如 过氧乙酸或过氧化氢 另外有些 膜也可使用含氯消毒剂进行消毒 30 制药用水 反渗透装置的优点 化学处理比离子交换少 对微生物的控制比离子交换有效 可以进行完整性测试 能够去除大多数的有机和无机污染物 比蒸馏节约能源 31 制药用水 反渗透装置的缺点 水的消耗比离子交换高 除非进行再利用 膜上会滋生微生物 不能进行蒸汽灭菌 消毒 不能去除水中的可溶气体 很多类型的膜不能工作在较高温度的环境中 65 32 制药用水 超过滤系统 超滤 简称UF 是以压力为推动力 利用超滤膜不同孔径对液体进行分离的物理筛分过程 其分子切割量 CWCO 一般为6000到50万 孔径为100nm 纳米 超滤同反渗透技术类似 是以压力为推动力的膜分离技术 在从反渗透到电微滤的分离范围的谱图中 居于纳滤 NF 与微滤 MF 之间 截留分子量范围为50 500000道尔顿 相应膜孔径大小的近似值为50 1000A 33 制药用水 超滤的工作机制与反渗透相似 只是压力相对较低 膜透过性更强 它能有效去除热原 并且它的运行温度很高 足以杀死大多数的营养细菌 它的主要特点是 能去除有机污染物 如内毒素 运行温度能达到80 灭菌温度121 超滤装置的进水要求很高 基本不应再有污染物的存在 否则会严重损坏装置的寿命 简单地说就是膜被阻塞了 34 消毒热 水系统中最可靠的一种消毒方法臭氧 制备简单无残留物 制药用水 35 消毒紫外线紫外线不能完全 灭菌 对水的流速有严格的要求带来的辐射再污染值得关注紫外灯管寿命有限其他化学消毒剂过氧化物含氯消毒剂甲醛 制药用水 36 我国制药用水的分类 1 饮用水 符合饮用标准的水 纯化水 为蒸馏法 离子交换法 反渗透或其它适宜的方法制得供药用的水 不含任何附加剂 3 注射用水 为纯化水经蒸馏所得的符合中国药典注射用水标准的水 制药用水 37 制药用水 生活饮用水卫生标准GB5749 85 38 制药用水 生活饮用水卫生标准GB5749 85 39 纯化水欧 美 中现行药典规定对比表 注 美国药典中规定 1 企业自用的纯水监测TOC和电导率 供商用的纯水 应符合无菌纯水的试验要求 表中所列为企业自用纯水的监测项目 2 纯水不得用于制备肠外制剂 欧洲药典中TOC和易氧化物项目 可任选一项监控 制药用水 40 注射用水欧 美 中现行药典规定对比表 注 美国药典中规定 1 企业自用的注射用水 原料 监测TOC和电导率 供商用的注射用水 不包括美国药典中规定的无菌注射用水 应符合无菌纯水的试验要求 表中所列为企业自用的注射用水的监测项目 欧洲药典中TOC和易氧化物项目 可任选一项监控 制药用水 41 总有机碳含量测试简介 水中的总含碳量是指不同有机物中的含碳总和 由于每一种有机物的物理及化学性质都不相同 因此需要采用有效的分析方法测量特定的有机化合物 制药用水 42 总有机碳含量测试原理 总碳量 TotalCarbon TC 物质或是溶液中的元素碳总量总无机碳量 TotalInorganicCarbon TIC 水性溶液中的重碳酸盐 碳酸盐 溶解态的二氧化碳总有机碳量 TotalOrganicCarbon TOC 有机分子中以共价键结合的碳总量颗粒性的有机碳量 ParticulateOrganicCarbon POC 可经由0 45 m滤膜截留的有机物 TOC 溶解性的有机碳量 DissolvedOrganicCarbon DOC 可通过0 45 m滤膜的有机物 TOC 挥发生的有机碳量 VolatileOrganicCarbon VOC 在特定条件下 利用通气方式以蒸气移动或是取代方法 由水性溶液中可除去的有机物 TOC 制药用水 43 TOC值测定的应用与优点 直接在纯水系统中进行线上的TOC值测定 可以对实验分析提供独特的优点及器质的控制 一般来说 比起离子性的污染物 有机性污染物更不容易被纯化媒介 purificationmedia 吸附 更容易由纯化媒介上穿透 breakthrough 仅以阻抗值 导电度 并无法了解水中的有机物含量是否增加 是否产生变动或是过高 TOC值的测定可以在早期就预警有机物的污染 而且避免使用有机物含量过高的纯水 TOC测定提供超纯水系统必要的监控及保养方式 利用TOC测量技术 可以让实验室在进行对于有机物具有高感应度的分析时 能有更好的控制方法 目前国外许多企业已用于清洗验证等测定残留物的有效手段 制药用水 44 制药用水 制药工艺用水标准及选用原则1饮用水 可作纯化水水源 内包装材料 容器具的初洗 2纯化水 可作注射用水的水源 非无菌药品配料及直接接触药品的设备 容器具 内包装材料的终洗 无菌药品内包装材料的初洗 非无菌原料药的精制等 3注射用水 无菌药品的配料及直接接触药品的设备 容器具的最后终洗 无菌原料药的精制及直接接触药品的设备 容器具的最后终洗 45 USP27版制药用水有序处理步骤 46 a 如加水后不作最终灭菌 无菌原料药生产或无菌制剂生产用水必须使用无菌水b 在水处理中或在化学原料药生产过程中除去细菌内毒素均可c 在水处理中或在化学原料药生产过程中控制微生均可d 符合国家环境保护局饮用水规程 USP27版制药用水选用原则示意图 47 检测方法确认化学检测微生物检测 检测方法 培养基类型 培养时间和温度 控制菌和标志性的微生物 企业必须制订检测标准 制药用水 48 取样 应该制订取样规程应确保样品的完整性取样培训取样点取样量取样容器取样标签样品的储存和运输 制药用水 49 热原和内毒素任何注射进入哺乳动物体内会造成发烧的物质统称为 热原 内毒素是热原物质 来自革兰氏阴性细菌的细胞壁片段检测内毒素采用的是脂多糖测试法兔热原检测法鲎试验检测法超滤 蒸馏和反渗透可以去除热原 制药用水 50 反渗透及离子交换法制纯水系统图 51 二步反渗透法制纯水系统图 52 制药用水 53 制药用水 54 注射用水系统图 55 制药工艺用水验证 验证的准备工艺用水系统验证程序概述水系统待验证项目分析验证方案的编写验证的实施过程 制药用水 56 制药用水 工艺用水系统的验证 是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程 验证工作需要从设计阶段就开始 通过监控建造 使用过程 收集和组织相关的文件资料 最终形成完善的验证文件 通常 工艺用水系统的验证程序分为三个方面即 确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求 IQ 确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求 OQ 确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转 PQ 57 制药用水 在针对一个指定的工艺用水系统 进行验证以前应该做好验证前的准备工作 包括下述使用文件所规定的有关内容 使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司 设备制造厂 使用者共同制作的 要求这些文件必须以合适的形式组织起来 更便于接受管理部门的检查和批准 系统的使用测试和文件将满足多种资格要求 使用文件至少包括以下六个方面 1 文件清单2 工厂测试程序3 焊接文件4 测定文件5 标准操作规程 SOPs 6 系统手册 58 制药用水 工艺用水系统的验证由以下的程序组成 1 系统内设备的安装确认 IQ 应有设备的制造和用户安装书面记录 这时水系统工艺控制图中的全部仪表要校验 2 运行确认 OQ 系统运行时检验制造商和用户的提出的要求 对系统操作方法和保持其控制状态