HIV逆转录酶抑制剂的研究新进展.doc

HIV逆转录酶抑制剂的研究新进展摘要：HIV逆转录酶是HIV-1复制所必需的酶，但是正常的细胞复制不需要它参与，因而，HIV-1 RT成为抗艾滋病( Ds)药物设计的一个理想的靶点。目前，有效的抗HIV-1 RT的药物根据它们的结构可以分为：核苷类、非核苷类和核苷酸类逆转录酶抑制剂。关键词：HIV1；逆转录酶抑制剂；非核苷类；核苷酸类 随着艾滋病(AII)s)的蔓延，它日益受到人们的关注。目前全世界大约有六千万人感染了人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus，HIV)，每天大约新增16 000名HIV感染者。HIV是AIDS的病原体，属于逆转录病毒科、慢病毒属中的灵长类免疫缺陷病毒亚属。H1V-1是引起全球性艾滋病蔓延的主要病原体。HIV一1的病毒颗粒是一个直径大约为10nm的圆球体，其核心由二个单链RNA和病毒编码的逆转录酶，整合酶和蛋白酶组成。截止到2003年8月，美国FDA批准上市的治疗艾滋病药物共有19个。其中，HIV-1 RTIs(HIV一1 lverse transcriptaseinhibitors，HIV-1逆转录酶抑制剂)有11个，可见逆转录酶抑制剂在目前治疗AIDS药物中占有重要的地位。通过HIV1动力学及AIDS致病机制的研究发现：HIV-1 RT是HIV 基因组在复制过程中的3个关键酶(另#b-个为：蛋白酶和整合酶)之一。近10年来，HIV1 RT一直是研究抗H1VAIDS药物中的一个重要靶酶。H1V-1 RT是一个异二聚体，由p66和pSI二个亚单位组成。p51的多肽序列与p66的前440个氨基酸序列相同，它们分别构成了二个亚单位的聚合酶结构域。尽管p66和pSI有着相同的氨基酸序列，两者在空间构象上却有着显著的差异。每个p66pSI异二聚体只有一个有功能的聚合酶活性部位，它位于p66上。H1V1 RTIs的主要设计原理分为两大类： 通过进一步深入研究H1V1 RT本身及其底物，借助计算机分子图形学的辅助药物设计以及晶体结构数据，充分利用QSAR(定量构效关系)和SAIl(构效关系)，设计新的HIV1RTIs，这是当今研究的热点和今后发展的方向。根据HIV1 RT的晶体结构，人们设计合成了一系列HIV-1 RTIs。Gupta1_研究发现：NRTIs(nucleoside analogues reverse transcriptase inhibitors，核苷类逆转录酶抑制剂)是逆转录酶竞争的抑制剂，在酶的底物结合位点发生相互作用。非核苷类逆转录酶抑制剂)与一个完全不同的位点结合，它的活性取决于化合物或取代基的性质。K0unil2J研究发现：NRTIs没有内在抗HIV活性，它们必须被宿主的酶(包括核苷激酶，核苷酸激酶，5 核苷酸酶，核苷磷酸转移酶和其它活化酶)活化成各自的核苷5，三磷酸酯衍生物才有抗HIV1活性。核苷类的5，一三磷酸酯与内源性2脱氧核苷类的 三磷酸酯竞争性与RT结合或者作为可替换的底物。因此，阻止了3 ，5-磷酸二酯键的形成，这抑制了病毒DNA的链延伸，最终链发生了终止。核苷类与活化的ATP1 核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs) NNRTIs是一类在结构上差异较大，但作用机制相似的化合物。它们都结合于HIV一1 RT上一个非底物结合的变构部位，形成一种蝴蝶状的构型(butterfly1ike configuration)，这一构型正好嵌入到RT上变构部位的袋状结构中。NNRTIs对RT的抑制剂为非竞争性抑制。通过与NRTIs作比较，可以发现NNRTIs的优点在于：对细胞的毒性很小，在极低的浓度也能抑制H1的复制；缺点在于：易使HIV-1 RT产生突变，形成抗性，因而限制了NNRTIs抗病毒潜力的发挥。在体外研究和临床试验中，已经发现针对每一种非核苷类药物出现了特定的抗性突变(如Y181C对Nevirapine或Delavirdine，P236L对Delavirdine)，而K103N是一种普遍存在的突变。核苷酸类逆转录酶抑制剂上市的核苷酸类HIV-1 RTIs 替诺福韦(Tenofovir disoproxilfumarate)即Bis(POt：)PMPA(商品名：Virad)于2001年被美国FDA批准上市，是目前唯一上市的核苷酸类HIV1RTIs。它通过增加亲脂性克服了母体药物PMPA低的口服生物利用度。药动学研究显示：小鼠和狗的Bis(POC)PMPA的口服生物利用度分别为2o和30，比PMPA有10倍的增加l1 。II期临床试验检测出Bis(POC)PMPA具有很好的药理学效果(不仅包括它单独使用时，而且包括与其它已上市的抗病毒药物联合使用时)。PMPA即9R(2膦酰甲氧丙基)腺嘌呤。体内试验说明：它具有广泛的敏感度，并且对AZT和3TC产生抗性的普通病毒不产生交叉耐药性。PMPA被细胞内的激酶磷酸化为二磷酸酯。它的抗HIV活性是由于其二磷酸酯结合进入病毒的DNA中，引起链的终止。32 正在研究中有前途的HIV1核苷酸类RTIs H3，de等mj合成了一系列新的N1烷基化的嘌呤核苷酸，并且进一步建立了适用于HIV，RT和HCMV(人巨细胞病毒)的SAR(构效解放军药学学报第2o卷第6期 环孢素A关系)。在这一系列化合物中，有二个化合物针对HIV，RT和HCMV都显示出高度的活性。SAR研究显示：在Nl位置硫的结合、大分子量和小的空间体积对于其活性是非常重要的。结语HIV1逆转录酶抑制剂是目前治疗艾滋病临床上广泛应用的高效抗病毒疗法(hi y active antiretroviral therapy，HART)基本的组成部分。新型活化型开环核苷类不仅具有较好的抗HIV1活性，而且具有较低的毒性，是现在研究的热点之一。此外，从天然化合物中筛选高效的H1逆转录酶抑制剂是今后发展的方向之一。基于目前临床应用和研究中的核苷类、非核苷类和核苷酸类逆转录酶抑制剂，进行构效关系和三维定量构效关系研究，并借助计算机辅助药物设计，不久的将来一定会有一系列新的高效、低毒的HIV1逆转录酶抑制剂问世。参考文献：Gupta S PAdvances in Q6AR studies of HIV-1 reverse transcriptaseinhibitorsJProg Dr Res，2OO2，58：223el Kouni M HTrends in the design of nucleoside analogues as anti-HIVdn JCurtPharmDes，2OO2，8(8)：581Drake SMNNRTIsa new class ofdm forHIVJJAntimicrobCheroother，2000，45(4)：417Chela H，SchinaR F， ag0p P，et a1 etics of(-)-beta-D-dioxolane目 e and prodrug(-)-betaI)-2，6-diaminopurinedioxolanein rals andmonkeyslJjAIDSResHumRetroviruses，1999，l5(18)：1625Smith P F，Forrest A，Blow C H，et a1Absolute bioavailability anddisposition of( )and(+)2-deoxy-30_4-thiocytidine(dOTC)following sine intravenous and oral doses of r日cen c dOT(：in humansJjAntimicrob Agents Chemother，2O0O，44(6)：1609Richard N，Salomon H，Rando R，et a1Selection and characterizationof human innmmodeficiency virus type 1 variants resistant to the(+)and(-)enantiomers of 2deoxy-30_4- o5fluorocytidineJAntimicrob Agents Chemother，2O00，44(5)：1127研 453 -7 Patel J，Mitra A KACH一126443 AchillionYale UniversityJCurrin Investig Drugs，2OO2，3(11)：1580l8 Ucktm FM，Pendergrass S，VenkatachalamTKet a1Stampidineis apotent inhibitor of Zidovudine and nucleeside analog lVelse transcriptase inhibitor-resistant primary cfinical human innmmodeficiency virustype 1 isolates with thymidine analog l仙tati0l1sJAntimicrob AgentsChemother，2O02，46(11)：36139 Peyrottes S，Coussot G，Lefebvre I，et 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