生物药剂学与药代动力学简答题.doc

什么是生物药剂学？它的研究意义及内容是什么？生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、与排泄过程，阐明药物的剂型因素，集体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。研究内容有：研究药物的理化性质与体内转运的关系；研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响；根据机体的生理功能设计缓控释制剂；研究微粒给药系统在血液循环体统的转运，为靶向给药系统设计奠定基础；研究新的给药途径与给药方法；研究中药制剂的溶出度和生物利用度。何为剂型因素与生物因素？剂型因素包括：药物的化学性质；药物的物理性质；药物的剂型及用药方法；制剂处方中所用的辅料的性质与用量；处方中药物的配伍及相互作用；制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件。生物因素：种族差异；性别差异；年龄差异；生理病理条件的差异；遗传因素。何为药物在体内的排泄、处置与消除？药物或其代谢产物排出体外的过程称为排泄。药物的分布、代谢和排泄过程称为处置。代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。片剂口服后的体内过程有哪些？片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。简述生物药剂学研究在新药开发中作用。1）研究药物的理化性质与体内转运的关系，设计新药或提高制剂的质量； 2）研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响，设计合理与优质的新剂型；3）研究机体的生理功能对药物吸收的影响，设计缓控释制剂；4）研究微粒给药系统在血液循环的转运，为靶向给药系统奠定基础；5）通过对药物体内过程的研究，研究药物的转运机制、影响药物的吸收因素，开放药物新的给药方法； 6）研究中药制剂的溶出度与生物利用度，指导中药新药的开放、研制。简述载体媒介转运的分类及特点。载体媒介转运分为促进扩散与主动转运。促进扩散过程需要载体，顺浓度梯度转运不消耗能量，存在结构类似物的竞争和载体转运饱和。主动转运过程需要载体，逆浓度梯度，消耗能量，与细胞代谢有关，受代谢抑制剂的影响，结构转运的速率与数量受载体数量与活性影响，结构类似物转运抑制，存在结构特异性和部位特异性。已知某药物普通口服固体剂型生物利用度只有5，与食物同服生物利用度可提高近一倍。试分析影响该药物口服生物利用度的因素可能有哪些，拟采用哪些方法改善？影响该药物口服生物利用度的因素有很多，药物本身生物利用度低可能是由于药物的吸收差或受到胃肠分泌的影响。与食物同服，可促进胃排空速率加快，药物进入小肠，在肠内停留时间延长；脂肪类食物可促进胆汁分泌，而胆汁可促进难溶性药物溶解吸收。剂型因素也有很大影响，药用辅料的性质与药物相互作用均影响其生物利用度。2、提高药物的生物利用度可将难溶性药物制成可溶性盐、无定形药物或加入表面活性剂；改变剂型增大药物表面积；制成复方制剂或改变制剂促使酶代谢饱和等；制成前体药物。简述促进口服药物吸收的方法。增加药物的溶出速度：增加药物的溶解度，包括制成可溶性盐、制成无定形药物、加入表面活性剂、制成亚稳定型状态，采用亲水性包合材料；增加表面积药物，减小粒径：制成固体分散体、采用微粉化技术。 加入吸收促进剂促进药物透膜吸收。可采用什么给药途径避免肝首过效应？试结合各给药途径的生理特点说明其避免首过效应的原理。可通过改变给药途径尽量避免首过效应，尤其是肝首过效应。主要途径有：1.静脉、肌肉注射：静脉注射直接进入体循环，因此不存在首过效应；肌肉注射经毛细血管吸收进入体循环，不经门肝静脉，因此也不存在首过效应。2.口腔黏膜吸收：口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝首过效应。一般可制成口腔贴片给药。3.经皮吸收：药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。4.经鼻给药：鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收。药物吸收后直接进入体循环，无首过效应。5.经肺吸收：肺泡表面积大，含有丰富的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给药吸收迅速，而且吸收后药物直接进入血液循环，不受肝首过效应影响。6.直肠给药：栓剂距肛门2cm处，可使大部分药物避开肝首过效应，给药生物利用度远高于距肛门4cm处。当栓剂距肛门6cm处给药时，大部分药物经直肠上静脉进入静脉-肝脏系统。淋巴循环也有助于药物吸收，经淋巴吸收的药物可避开肝代谢作用。哪些药物适合于鼻粘膜给药？鼻腔给药系统指经鼻腔给药，发挥局部或全身治疗或预防作用的一类制剂，尤其适用于除注射外其他给药途径困难而又需全身作用的药物，如口服难以吸收的极性药物、在胃肠道中不稳定的药物、肝脏首过作用强的药物和蛋白及多肽类药物等影响肺部给药吸收的因素：1、药物粒子在气道中的沉积吸入粒子在气道中的沉积（deposition）主要影响因素：气溶胶的特性、肺通气参数和呼吸道生理构造。药物粒子在气道内的沉积过程，机理：惯性碰撞（inertial impaction）、沉降（sedimentation）、扩散（diffusion）2、生理因素不同治疗目的的药物，要求达到不同部位。支气管扩张剂如沙丁胺醇、茶碱和阿托品等，色甘酸钠、皮质激素类治疗哮喘的药物，要求到达下呼吸道。支气管病变的患者，腔道往往较正常人窄，更容易截留药物。使用治疗药物之前，先应用支气管扩张药，可提高药物的治疗作用。用抛射装置给药，药物在上呼吸道的损失大于70%，甚至超过90%。用干粉吸入器或雾化器给药，药物经患者主动吸入，损失药量相对较少。通常药物粒子进入呼吸系统的量与呼吸量成正比，与呼吸频率成反比。细而长的吸气可使药物到达肺深部如肺泡等部位。为了达到最大的肺部给药效果，推荐在吸入药物后屏气5-10s.一般说来，屏气5s，粒子可向呼吸道内推进几毫米。3、药物的理化性质呼吸道上皮细胞为类脂膜。可的松、氢化可的松和地塞米松等脂溶性药物易被吸收。注意：吸入的药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否则成为异物，都呼吸道引起刺激。4、制剂因素制剂的处方组成、吸入装置的构造.解释了几个问题：哮喘急性发作先用支气管扩张剂，要求患者细而长的吸气，吸入药物后屏气5-10秒原因，用干粉吸入效果较好。不仅知道这样做，还要知道为什么这样做？处处留心皆学问。试述影响经皮给药的影响因素。生理因素；皮肤的渗透性存在个体差异，药物经皮给药速率随身体部位而异，这种差异主要由于角质层厚度及皮肤附属器密度不同引起的。身体各部位皮肤渗透性大小为阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部。角质层厚度也与年龄、性别等多种因素有关。老人和男性的皮肤较儿童、妇女的渗透性低。剂型因素：对于经皮给药系统的候选药物，一般以剂量小、药理作用强者较为理想。角质层的结构限制了大分子药物渗透的可能性，分子量大于600的药物不能自由通过角质层。药物的熔点也影响经皮渗透的性能，低熔点容易渗透通过皮肤。透皮吸收促进剂：应用经皮吸收促进剂可提高药物的经皮吸收。如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？由于大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运，药剂学通常采用现代制剂技术，制备脂质体、微乳、微粒、纳米粒、复合乳剂等各种载药系统，来增加药物的淋巴转运。为什么微粒在体内的半衰期很短，如何延长微粒在血液中循环时间？常规设计的微粒给药系统在体内很快就被网状内皮系统的单核巨噬细胞吞噬，因此半衰期很短。通过改善微粒的亲水性、增加微粒的柔韧性及其空间位阻，干扰吞噬细胞对微粒的识别过程。目前最常用的方法就是采用表面修饰技术，该技术通过一定的化学反应，将非离子型聚合物以共价键的方式引入到微粒表面，既提高了微粒的亲水性和柔韧性，又明显增加了微粒的空间位阻，使微粒具有隐蔽性，不易被识别，从而达到长循环的目的。如何降低巨噬细胞对微粒的吞噬，延长半衰期？1.减小粒径，粒径大于1m的微粒通常被肺毛细血管截留，小于7m的易被肝和脾单核巨噬细胞摄取，小于0.2m的载药纳米粒被单核巨噬细胞摄取机会大大降低，时间延长，分布广；2.改善微粒亲水性，增加微粒柔韧性及空间位阻，降低被吞噬的可能；3.使微粒表面带电，带正电有利于增加与巨噬细胞的排斥并可促进细胞内转运。如何提高微粒靶向性？1.被动靶向：通过控制粒径大小，如0.50.7m的微粒主要分布在肝和脾，小于0.2m的微粒可减少被单核巨噬细胞摄取的可能，增加作用部位，小于0.1m的纳米粒可增加脑内转运。2.主动靶向：表面修饰，将抗体或配基结合创微粒表面，使微粒对靶细胞进行主动识别，据物理化学原理设计靶向微粒，如磁性微粒、热敏微粒、pH敏感微粒等。药物代谢酶系主要有哪些？简述它们的作用。 药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞液、溶酶体，以及核膜和胞浆膜中。药物代谢酶通常又可分为微粒体酶系和非微粒体酶系两大类。微粒体药物代谢酶系：微粒体酶系主要位于肝细胞或其他细胞（如小肠黏膜、肾、肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上。其中最重要的是一族氧化酶，被称为肝微粒混合功能氧化酶系统或称单加氧酶。该酶系催化的氧化反应类型极为广泛，是药物体内代谢的主要途径。非微粒体酶系：在肝内和血浆、胎盘、肾、肠黏膜及其他组织中均有，在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合，以及某些氧化、还原及水解反应均为该酶系所催化。通车凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都由这组酶系代谢。简述影响药物代谢的因素。给药系统对药物代谢的影响；给药剂量和剂型对药物代谢的影响；药物的光学特异结构对药物代谢的影响；酶抑制和酶诱导作用对药物代谢的影响；生理因素对药物代谢的影响。药物动力学研究内容有哪些？ 药物动力学模型的建立；预测不同给药方案下的血浆、组织和尿液的药物浓度；探讨药物浓度与药物疗效或毒性之间的关系；估算药物或代谢产物的可能积蓄；探讨药物结构与药物动力学及药效学之间的关系；探讨生理或疾病的变化如何影响药物的吸收、分布、和消除；探讨药物剂型因素与药物动力学之间的关系，开发新型给药系统；根据药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定；从药物动力学观点对药物质量进行认识和评价；新药的生物利用度和生物等效性研究。静脉注射给药后二室模型药物的血药浓度随时间下降有何特点？为什么？二室模型药物静脉注射给药后，血药浓度先随时间先较快的下降，此为分布相，之后较慢的下降，此为消除相。以血药浓度的对数对时间作图为由两条斜率不同的直线相交而成的二次曲线。这是因为在给药后初期药物除了向体外消除，还有向周边室的分布，所以血药浓度再分布相下降较快；而在给药后末期，药物分布基本完成，体内过程以消除为主，所以在消除相血药浓度下降较慢。试述口服给药二室模型药物的血药浓度- 时间曲线的特征？血药浓度-时间曲线图分为三个时相：1）吸收相，给药后血药浓度持续上升，达到峰值浓度，在这一阶段，药物吸收为主要过程；2）分布相，吸收至一定程度后，以药物从中央室向周边室的分布为主要过程，药物浓度下降较快；3）消除相，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以消除为主，药物浓度渐渐衰减。重复给药与单剂量给药的药物体内过程有何不同？与单剂量给药不同的是，重复给药时，由于第二次给药前体内药物尚未消除完全，所以体内药物量在重复给药后逐渐积蓄。随着不断给药，体内药物量不断增加，经过一段时间后达到稳态。稳态时，药物在体内的消除速率等于给药速率，血药浓度维持在稳态，即在一恒定的范围内波动。药物的蓄积系数是否适用于所有重复给药的药物，还是只适用于体内消除较慢的药物？蓄积系数R是一个比值，是稳态血药浓度与第一次给药后血药浓度之比。蓄积系数不是用来衡量过量剂量的绝对值，而是用来衡量频繁给药所导致的药物蓄积。影响R的因素有消除速率常数k和给药间隔时间。若第一个剂量选择不当，稳态血药浓度有可能不对，因此，必须正确选择给药剂量和给药时间间隔，避免发生显著地药物累积。对于频繁给药所引起的药物蓄积，蓄积系数R是一个有用的指标，它可适用于任何药物，且适用于无论是否有组织结合。重复静脉注射给药与血管外重复给药的稳态最大血药浓度各有什么特点？为什么？对于重复静脉注射给药，达稳态时，在注射的瞬间（t=0）的血药浓度最大，即为稳态最大血药浓度；而对于血管外重复给药，达稳态时，稳态最大血药浓度在两次给药时间内的某一点（即稳态达峰时间tmax）达到。这是由于血管外给药时药物有一个吸收过程，使给药瞬间的血药浓度不是最大。为什么静脉注射给药与血管外重复给药的达坪分数求算公式不同？由于血管外给药时药物有一个吸收过程，吸收速率常数ka的大小会影响药物达到稳态的分数。只有当kak，在时吸收基本结束的情况下，才可以不考虑ka对fss（n）的影响，此时fss（n）=1-e-nk为什么重复静脉注射给药与血管外重复给药平均稳态血药浓度求算公式不同？由于血管外给药有一个吸收过程，通常药物不能完全吸收进入体内（即吸收系数F100）,能够进入体内的药量为FXo。影响血管外重复给药稳态峰浓度的因素有哪些？药物的消除速率常数k，吸收系数F，给药剂量Xo，药物表观分布容积V，稳态达峰时间tmax，给药间隔时间。对患者进行间歇静脉滴注时，为什么消除半衰期为36h的药物比6h的药物更难进行给药方案调整？重复给药时，大约在5个半衰期内可达到稳态。对于半衰期为36h的药物，大约要经过180h才能达到稳态，因此对半衰期很长的药物进行给药调整是很困难的。而半衰期46h的药物，则可在2030h达到稳态。描述血药浓度波动程度的参数。波动百分数（PF），波动度（DF），血药浓度变化率。何为非线性药物动力学？非线性药物动力学与线性药物动力学有何区别？有些药物的吸收、分布和体内消除过程，并不符合线性药物动力学的特征，其主要表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变，这种药物动力学特征称为非线性药物动力学。线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比。在线性药物动力学中，药物的生物半衰期、消除速率常数及清除率与剂量无关，血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比关系，当剂量改变时，其相应的时间点上的血药浓度与剂量成正比的改变。而非线性药物动力学则表现为血药浓度及血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比，药物动力学参数如生物半衰期、清除率等表现为剂量依赖性。 药物在体内哪些过程易出现非线性药物动力学？1）与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程；2）与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程；3）与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白结合过程；4）酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。简述将统计矩应用于药物动力学的基础。当一定量的药物输入机体时，不论是在给药部位或在整个机体内，各药物分子的滞留时间的长短，均属随机变量。药物的吸收、分布及消除可视为这一随机变量所相应的总体效应，因此，药-时曲线是某种概率统计曲线。亦即药-时曲线可看作是药物分子在体内滞留时间的概率分布曲线。为什么在药动学中应用统计矩。室模型分析已广泛应用于药物动力学研究，但它并不适用于所有药物。当某些药物分布非常缓慢时，其体内过程并不严格按室模型进行，对它进行严密的药物动力学分析非常复杂。在多室模型的药物动力学分析中，也存在相似的问题。应用简单的统计矩理论，可解析、处理和表征药物的动力学特征。应用于药物动力学研究的统计矩分析，是一种非隔室的分析方法。它不需对药物设定专门的隔室，也不必考虑药物的体内隔室模型特征。目前，这种方法主要用于体内过程符合线性动力学的药物。TDM(治疗药物监测)在临床药学中有何应用？1）指导临床合理用药、提高治疗水平；2）确定合并用药的原则；3）药物过量中毒的诊断；4）作为临床辅助诊断的手段；5）作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段。TDM的目的是什么？哪些情况下需要进行血药浓度监测？其目的是实现给药方案个体化，提高药物疗效，避免或减少不良反应，达到最佳治疗效果；同时也为药物过量中毒的诊断以及患者是否按医嘱用药提供重要依据。以下情况需要进行血药浓度监测：1)治疗指数低的药物，如地高辛、茶碱等；2）具有非线性动力学特征的药物，如苯妥英、水杨酸盐等；3）肝、肾、心及胃肠功能损害；4）合并用药；5）治疗作用与毒性反应难以区分。重复给药中，当维持剂量恒定时，负荷剂量对药物的稳态浓度是否会产生很大影响？负荷剂量仅影响体内的初始血药浓度。一般给药后需4.32个t1/2才能达到95稳态水平，需6.64个t1/2才能达到99稳态水平。在达到95稳态的情况下，负荷剂量仅占其中的5。在99稳态水平时，负荷剂量仅剩1。为什么临床上推荐氨基糖苷类抗生素每天给要一次？1. 氨基糖苷类抗生素属于浓度依赖型，减少给药次数，加大每次用药剂量有利于提高血药峰浓度，从而增强疗效；2.氨基糖苷类抗生素有较长的PEA，利用PEA可在原剂量或适当增加剂量的前提下，适当延长给药时间间隔；3.氨基糖苷类抗生素有首次接触效应（FEE），即细菌首次接触时，能被迅速杀灭，当未被杀灭的细菌再次或多次接触同种抗生素时，杀菌效果明显降低，这种现象亦称之为适应性耐药；4.氨基糖苷类的肾毒性和耳毒性与肾皮质及耳内淋巴液中的药物浓度高低及维持时间长短有关，一日一次的给药方案可降低肾毒性和耳毒性。新药药物动力学研究时取样时间点如何确定？根据研究样品的特性，取样点通常可安排913个点不等，一般在吸收相至少需要23个采样点，对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是Cmax；在Cmax附近至少需要3个采样点；消除相需要46个采样点。整个采样时间至少应持续到35个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/101/20。简述用于新药动力学研究的生物样本测定方法的评价指标。生物样品的特点为取样量少、药物浓度低、干扰物质多以及个体差异大，因此必须建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并根据具体目的对方法进行确证。药物动力学研究时，进行测定方法方法学确证的评价指标包括：精密度、准确度、特异性、样品稳定性、灵敏度以及标准曲线和定量范围等。其中精密度主要包括日内和日间精密度，准确度以回收率来体现，灵敏度则主要以定量下限来表示。生物利用度评价的常用药动学参数有哪些？各有何意义？生物利用度是指药物吸收进入体循环的速度和程度。进行药物生物利用度评价时的主要参数包括血药浓度-时间曲线下面积AUC、达峰时间tmax和峰浓度Cmax。其中AUC与药物吸收的总量成正比，代表药物吸收的程度，tmax主要代表吸收的速度，Cmax是与治疗效果和毒性反应有关的参数，与吸收速率有关，也与吸收的程度有关。简述临床前药物动力学研究对新药研究的意义。临床前药物动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及相关药物动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，临床前药物动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，临床前药物动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。对于未上市的速释、缓释、控释制剂，可通过临床前药物动力学研究考察单次给药和多次给药后该制剂的药物动力学行为，并与已上市的被仿制产品或普通制剂比较，考察试验制剂的释药特征。对新组成的复方制剂，临床前药物动力学研究则可提供组方合理性的药物动力学依据。在统计学评价生物等效性时，为何要对数据进行对数转换？由于生物等效性评价的药物动力学指标中AUC与Cmax为非正态分布，接近对数正态分布，其变异随平均值增大而增大，经对数转换后可成为正态分布或接近正态分布的参数，使其数据趋于对称，变异与平均值无关。此外，生物等效性评价主要比较制剂间各动力学参数平均值的比值，而不是比较差值，平均值的比值经对数转换后可成为平均值的差值。简述缓控释制剂进行生物利用度试验时稳态血药浓度波动的评价指标。缓控释制剂的重要特征表现在多次给药时血药浓度波动幅度小，且在治疗所需浓度范围内维持时间长。目前常用的评价缓控释制剂进行生物利用度试验时与稳态血药浓度波动相关的参数主要包括：坪时间，包括半峰浓度维持时间、治疗维持时间和延迟商3种表示方式；血药浓度超过平均稳态血药浓度的维持时间；峰谷波动百分率或波动度；峰谷摆动率；AUC波动百分率和波动系数等。其中由于波动度或峰谷波动百分率通过平均稳态血药浓度消除了个体及个体间清除率不同对结果的影响，被认为是一较好的评价指标。在比较同一药物口服试验制剂和参比制剂（上市制剂）的生物等效性试验后，观察到试验制剂比上市制剂有更大的生物利用度。（1）能否批准该试验制剂上市，并认为它优于注册制剂？（2）能否认为两种制剂有一致的药效？（3）服用试验制剂是否会引起服用上市制剂不会出现的治疗问题？答：（1）当两种制剂的生物利用度有差异时，经统计学处理亦存在两种制剂生物等效性的可能性，在决定能否批准试验制剂上市前应首先考虑两种制剂是否生物等效，若统计结果显示两者具有生物等效性，按照SFDA的相关规定则可以批准试验制剂生产上市。若不等效，则不能根据试验制剂生物利用度优于上市制剂而批准上市；（2）若两制剂生物不等效，则两制剂不具有一致的药效；（3）因生物利用度的指标包括AUC、tmax、Cmax等，当AUC和Cmax都有显著提高时，服用该试验制剂，对于某些治疗窗狭窄的药物有可能会出现因生物利用度提高而导致的毒副反应。阐述提高难溶性且亲脂性抗真菌药灰黄霉素经胃肠道的吸收。口服灰黄霉素同时服用高脂肪食物可促进吸收，脂类食物具有促进胆汁分泌作用，而胆汁中胆酸离子具有表面活性剂作用，增加难溶性药物的溶解度而促进吸收；也可改变制剂工艺和处方，如处方中加入表面活性剂，也可将其制成盐而增加其溶解度。从pH分配理论的观点，简述药物理化性质对药物的跨膜转运的影响，以及我们应如何利用这一规律去提高药物的胃肠道吸收。药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油水分配系数的学说称之为pH-分配假说。无论是弱酸性还是弱碱性药物，当pKa值与pH相等时则解离型药物和未解离型药物各占50% ，当pH变动一个单位值时 ，未解离型与解离型比例随之变动10倍。当酸性药物的pKa大于消化道体液pH值时（通常是酸性药物在胃中），则未解离型药物浓度占有较大比例，弱酸性药物溶出随pH增加而增加；而碱性药物pKa值大于体液pH值时（通常是弱碱性药物在小肠中）其解离型药物所占比例较高，随着小肠从上到下pH值逐渐减小，吸收量增加。因此，弱碱性药物可制成肠溶衣。黄体孕酮在家兔体内经不同途径给药后的生物利用度为：鼻腔给药88.4%，直肠给药58.8%；阴道给药46.6%，口服给药9.25%，试解释这一结果的原因。鼻黏膜内血管丰富，渗透性高，有利于全身吸收，同时可以避开肝首过作用，消化道内代谢和药物在胃肠道液中降解，吸收程度和速度可与静脉注射相当，生物利用度较高；直肠黏膜分布有较大血管，无绒毛和皱褶，液体容量低，吸收面积小，给药途径应为通过直肠中下静脉和肛管静脉进入下腔静脉直接进入体循环，避开首过效应，但药物释放受内容物影响，因而生物利用度较鼻腔给药低；阴道血管丰富，血流经会阴静脉流入会阴静脉从，从而进入腔静脉，避开首过效应，但受生理周期影响较大，因而生物利用度较前两种低；口服给药受肝首过效应，消化道内代谢，药物在胃肠道的降解，因而生物利用度低。影响软膏中药物透皮吸收的因素（1）生理因素：皮肤的渗透性存在个体差异，动物种属、年龄、性别、用药部位和皮肤的状态都可能引起皮肤渗透性的差异。药物经皮渗透速度随身体部位而异，这种差异主要是由于角质层厚度及皮肤附属器密度不同引起。身体各部位皮肤渗透性大小为阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部。角质层厚度也与年龄、性别等多种因素有关。老人和男性的皮肤较儿童和妇女的渗透性低。（2）剂型因素：对于经皮给药系统的候选药物，一般以剂量小、药理作用强者较为理想。角质层的结构限制了大分子药物的渗透的可能性，分子量大于600的物质不能自由通过角质层。药物的熔点也能影响经皮渗透的可能性，低熔点的药物容易渗透通过皮肤。脂溶性药物，即油水分配系数大的药物较水溶性药物或亲水性药物容易通过角质层屏障，但是脂溶性太强的药物也难以透过亲水性的活性表皮和真皮层，主要在角质层中蓄积。给药系统的剂型对药物的释放性能影响很大，药物从给药系统中释放越容易，则越有利于药物的经皮渗透。常用的经皮给药剂型有乳膏、凝胶、涂剂和透皮贴片等，药物从这些剂型中的释放往往有显著差异。基质对药物的亲和力不应太大，否则将使药物难以转移到皮肤中，影响药物的吸收。（3）透皮吸收促进剂：应用经皮吸收促进剂可提高药物的经皮吸收。常用的促进剂有表面活性剂类、氮酮类化合物、醇类和脂肪酸类化合物芳香精油等。影响药物鼻腔吸收的药物理化性质与生理因素有哪些？生理因素：经鼻腔吸收通道，脂溶性药物易吸收，某些离子型药物和亲水性药物易吸收；避开肝首过效应和胃肠道吸收影响；鼻腔病理状态；鼻腔分泌的多种酶；同时鼻腔内纤毛运动会缩短药物的滞留时间。药物理化性质：脂溶性和解离度分子量及粒子大小；吸收促进剂与多胎蛋白质类药物的加入。如何通过制剂学方法来增加药物的淋巴转运？由于大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运，药剂学通常采用现代制剂技术，制备脂质体、微粒、微乳、纳米粒、复合乳剂等各种载药系统，来增加药物的淋巴转运。简述影响药物代谢的生理因素主要包括年龄、性别、种族、疾病等等。儿童和老年人对药物的代谢能力常常明显低于成年人，特别是胎儿及新生儿的药物代谢酶活性低，甚至缺乏，多数情况下不仅药效高，而且容易产生毒性。药物在老年人体内的代谢表现为速度减慢，半衰期延长，耐受性减弱。性别对药物代谢亦有影响，大鼠体内的肝微粒体药物代谢酶的活性有性别的差异；大鼠体内的葡萄糖醛酸结合，乙酰化、水解反应等也发现有性别的差异。已知人群中药物代谢的个体差异性是非常明显的，主要原因有遗传学差异合肥遗传学差异。遗传学差异主要是由种族或家族遗传特性所引起的。而非遗传学差异主要由年龄、性别、肝功能、药物代谢的时间周期节律、体温、营养状态以及环境因素等引起的。如何利用药物代谢的规律来指导药物及其制剂设计（1）通过改变药物的结构制成前体药物，增加药物吸收过程的稳定性或改变药物在体内的分布，可以将难以吸收的水溶性药物制成亲脂性的前体药物，增加药物的吸收，利用机体内靶部位特定酶的作用，将前体药物代谢成母体药物起靶向作用。如氨苄西林制成前体药物酞氨西林，增加其在胃液中稳定性，进入肠道后受肠道非特异性酯酶的水解，转化为氨苄西林而吸收。多巴胺制成前体药物左旋多巴，易被转运到脑后，被脑内脱羧酶脱去羧基转变成多巴胺而发挥作用。（2）消化道重的代谢酶较易被饱和，可通过增大给药量或利用某种制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸收量。根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一个药物的代谢，到达提高疗效或延长作用时间的目的，如左旋多巴配伍甲基多巴肼，甲基多巴肼有抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的作用，故能抑制左旋多巴的脱羧作用。（3）对于许多在肝中有首过效应而失效的药物，为避免肝中药酶对药物的代谢，可考虑改变剂型，以增加这类药物的适用范围。如硝酸甘油舌下片。从药物代谢的观点阐述生物药剂学在药物制剂中的作用。（1）根据药物代谢制定给药途径，如普萘洛尔，静脉注射疗效不及口服给药，普萘洛尔经口服在体内代谢成4-羟基普萘洛尔和萘氧乳酸，而前者才有药理作用。（2）根据药物代谢制定给药剂量，代谢能力取决于药物代谢酶的活力和数量，会出现饱和现象和中毒反应，如阿司匹林和水杨酰甘氨酸；同时也可通过剂型而减缓代谢而提高吸收，如水杨酰胺颗粒剂有一个逐渐溶解、被吸收的过程，不易出现与硫酸结合反应饱和而使尿中排泄量增加，（3）利用酶抑制和诱导作用设计出新的剂型，如左旋多巴等。因此掌握药物的代谢规律，对于设计更合理的给药途径、给药方法、给药剂量，及对制剂处方的设计、工艺改革和指导临床应用都有重要意义。简述药物从肾脏排泄的机理肾排泄是许多药物的主要消除途径，水溶性药物、小分子药物、肝生物转化慢的药物均由肾排泄消除，主要通过肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收。前两过程是将药物排入肾小管腔内，后一过程是将肾小管药物转运至血液，肾小球滤过以膜孔扩散的方式滤过，滤过后尿中主要含有游离的原形药物和代谢物；肾小管重吸收则以被动过程为主，吸收主要取决于药物的脂溶性，pKa、尿量和尿的pH值；肾小管主动分泌是将药物转运至尿中排泄，是主动转运过程。分泌的药物主要有有机酸和有机碱。论述若病人苯巴比妥过量中毒，从肾排泄机理角度如何指导医师进行解救。若病人苯巴比妥过量中毒，可通过肾排泄中影响肾小管重吸收增加尿量达到解救目的。采用渗透性利尿药尿素或甘露醇增加利尿作用，并用碳酸氢钠或乳酸钠碱化尿液，苯巴比妥离子化程度提高，肾小管重吸收量减小，尿排泄量增加，可使苯巴比妥中毒昏迷时间缩短2/3左右。影响口腔黏膜吸收的因素？（1）生理因素：角质化上皮和非角质化外层越20%-25%的组织由复层扁平细胞构成，排列紧密，外来物质难以透过，构成口腔黏膜吸收的主要屏障。口腔黏膜中舌下黏膜渗透性颊黏膜齿龈黏膜和腭黏膜。而且影响口腔黏膜给药制剂吸收的最大因素是唾液的冲洗作用。（2）剂型因素。舌下片剂起效快。药物经口腔黏膜渗透的能力与药物本身的脂溶性、解离度和分子量大小密切相关，大多数弱酸和弱碱性药物能通过脂质膜进行吸收。为什么测溶出度？影响溶出度因素？因为口服固体制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可以通过上皮细胞吸水，如果药物为水溶性，其崩解后可立即进入分散、溶出过程，能够迅速地被吸收，则崩解是水溶性药物吸收的限速阶段。而对于难溶性药物而言，药物从固体制剂中溶出的速度很慢，尽管崩解分散速度很快，其吸收过程往往受到药物溶出速度的限制，溶出是难溶性药物吸收的限速过程。因此，对于某些药物，需要测溶出度。测定方法有：转篮法、桨法、小杯法。影响因素：药物的溶解度、药物粒子的大小、多晶型（无定型）亚稳定型稳定型）、溶剂化物（水合物无水物有机溶剂化物。意义：固体制剂的溶出速度能够在一定程度上反映药物的吸收情况，可以作为考察固体制剂内在质量的指标，因此，药物制剂的溶出度必须控制在一个合适的范围。Noyes-Whitney方程描述溶出速度：d C/d t=DS(Cs-C)/h，d C/d t为药物溶出速度，D为溶解药物的扩散系数，S为固体药物表面积，h为扩散层厚度。Cs为药物在液体介质中的溶解度，C为t时间药物在胃肠液或溶出介质中的浓度。PH-分配假说药物的吸收取决于药物在胃肠道中的接力状态和油/水分配系数的学说称为PH-分配假说，胃液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物的解离常数pka，与消化道ph的函数关系为：弱酸性物质：pka-ph=lg（【未解离】/【解离】） 弱碱性药物：pka-ph=lg（【解离】/【未解离】）ph为吸收部位的ph值，如胃为1.0，小肠为6.0，如果【未解离】（Cu）【解离】（Ci）则有利于吸收。OCDDS是什么？是根据胃肠道哪些生理条件设计的？OCDDS是指口服结肠迟释制剂，又称口服结肠定位给药系统。根据：1、结肠液p H值最高（6.5-7.5或更高）； 2、胃排空1-4h。小肠转运3-5h，口服后到达结肠约在5h左右； 3、结肠中含有丰富的菌群，是胃肠道上段的108倍，某些细菌可产生用于OCDDS设计的偶氮还原酶、多糖酶或糖苷酶； 4、结肠为水分吸收主要区域，内容物粘度增加而使肠腔压力较大。研究口服药物吸收的方法有？有体内法与在体法。体外法：组织流动室法；外翻肠囊法；外翻环法；细胞培养模型法；在体法：肠道灌流法。促进口服吸收的方法有？1、提高药物溶出速度：1）增加药物的溶解度：制成盐类（弱酸弱碱）、制成无定型药物、加入表面活性剂（浓度在CMC以下）、用亲水性包合材料制成包合物（环糊精）2）增加药物的表面积：对水溶性药物影响小，通畅用微粉化技术、固体分散技术等增加药物表面积。2、加入口服吸收促进剂：对生物系统的作用机制可分为促进药物跨细胞膜途径和细胞旁路途径吸收两种。1）改变跨细胞膜途径吸收机制有：改变黏液的流变学性质（促进剂可降低黏液的粘度和弹性）； 提高膜的流动性； 膜成分的溶解作用（表面活性剂）； 与膜蛋白的相互作用。2）促进细胞旁路转运机制有：溶剂拖动能力的增加； 肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩（氨基酸、葡萄糖引起）哪些药物需进行溶出度实验？不同剂型溶出度的标准？溶出度是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂的溶出速度和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。对以下类型药物进行溶出度检查：1、难容或难吸收的药物； 2、治疗量与中毒量接近的药物。 3、速效、缓控释药物制剂。 4、治疗严重疾病壶急救用的药物。固体药物制剂不同剂型的溶出度标准：常规片剂：45min内溶出药物量的75%以上。 缓控释制剂释放度测定至少三个时间点：1/4给药间隔时间，释放量20%-50%；1/2给药时间间隔，释放量45%-75%； 1/2-1给药间隔时间，释放量不少于75%。为何乳剂口服的吸收程度较高 答： 口服乳剂的生物利用度较高是因为： 1）乳剂中药物处于高度分散状态，有利于药物的扩散、溶解、吸收 2）乳剂中的乳化剂可以改变粘膜的性能，促进药物吸收 3）乳剂中的油脂可以促进胆汁分泌， 促进难溶性药物的吸收 4）乳剂中的油相的分解产物可能可以促进药物的吸收食物对药物的口服吸收有何影响，为什么？ 答： 1）多数情况下，食物会延缓或减少药物的吸收：原因：a 食物降低胃排空 速率，不利于吸收；b 食物消耗水分，不利于药物的崩解、溶出；c 增加 胃肠道内容物的粘度，使药物的扩散速度减慢。 2）在某些情况下，食物会促进药物的吸收，原因：a 脂肪类食物引起胆汁 分泌，促进难溶性药物的溶出；b 食物减慢胃排空速率，增加药物的胃吸 收，同时可能有利于某些存在特异性吸收部位的药物的吸收；c 食物增加 消化器官的血流供应，引起吸收增加。胃肠上皮细胞的特点。胃壁由黏膜、肌层和浆膜层组成。胃粘膜表面层是上皮柱状细胞，在收缩状态时有长的纵横壁和短的横隔壁。胃黏膜下分布胃腺分泌胃液。胃上皮细胞表面覆盖着一层黏液层，有保护胃细胞的作用。口服药物在胃内停留过程中大部分崩解、分散和溶解，但吸收较差。小肠的上皮细胞的特点。小肠黏膜面上分布有许多环状皱襞，并拥有大量指状突起的绒毛。绒毛内含丰富的血管、毛细血管及乳糜淋巴管，是物质吸收的部位。每一根绒毛的外面有一层柱状上皮细胞，其顶端细胞膜突起的微绒毛，是药物吸收过程进行的区域。简述影响口服药物消化道吸收的生理性因素有哪些？胃肠液的成分与性质、胃排空和胃空速率、肠内运行、食物的影响、胃肠道代谢作用的影响制剂处方对药物制剂的影响：辅料的影响、药物及药物辅料间的相互作用、制备工艺。改变胃排空速率对药物的吸收有何影响 答 1）由于小肠是药物吸收的主要部位，因此大多数情况下，胃排空加快，到 达小肠所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药物的时间也加快。 2）针对于一些 主要在胃中吸收的药物和存在特异性吸收部位的药物而言， 胃排空速率减慢有利于药物的吸收。影响药物吸收的因素 答： 影响因素包括生理因素和药物因素两大方面。 1）生理因素： 消化系统因素：包括，胃肠液的成分与性质、胃排空和排空速率、肠内运行 情况、食物影响、胃肠道代谢作用等。 循环系统因素：血液循环、淋巴循环、肝首过效应。 疾病因素。 2）药物因素： 药物解离度和脂溶性、溶出速率、药物在胃肠道中的稳定性、剂型因素影 响、制剂处方、辅料、制备工艺的影响等。为什么大多数药物的转运是通过单纯扩散进行的？哪些物质的转运时主动转运？因为单纯扩散的特点是药物是顺浓度梯度转运，不需要载体、能量、没有竞争抑制与饱和。对药物无特殊选择性、扩散过程与细胞代谢无关，不是细胞代谢抑制剂的影响。而且由于机体独特的防御特性，大多数药物可视为机体异物，只有单纯扩散，药物才可进入机体。生物体内一些必须物质如K+,Na+,I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机酸，弱碱等弱电解质的离子型都是以主动转运方式通过生物膜。药物转运的机制有。各自特点？有被动转运（单纯扩散、膜孔转运）、载体媒介转运（促进扩散、主动转运）、膜动转运（胞饮、吞噬）。被动转运的特点：1、药物从高浓度侧到低浓度侧的顺浓度梯度转运；2、不需要能量和载体，膜对药物无特殊选择性，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；4、不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。载体媒介转运的特点：1、促进扩散顺浓度梯度转运，需要载体不需消耗能量，膜对药物有特殊选择性和饱和和同类物竞争抑制现象。2、主动转运你浓度梯度转运，需要载体和消耗能量，膜对药物有特殊选择性和饱和和同类物竞争抑制现象，扩散过程与细胞代谢有关，受细胞代谢抑制剂的影响。膜动转运的特点：摄取药物为溶解物或液体大分子的为胞饮，固体颗粒大分子的为吞噬。药物的主要吸收部位是？为什么？药物的主要吸收部位是小肠，因为小肠有皱折、绒毛与微绒毛，表面积非常大，与药物充分接触。而且小肠绒毛内含有丰富的血管、毛细血管和淋巴管，有利于药物的吸收。试比较被动扩散和主动转运的异同点 答：1）相同点：都是药物的跨膜转运方式 2）不同点： a 被动扩散顺浓度梯度进行，转运速率正比于浓度梯度；主动转运逆浓度梯 度进行，转运速率服从米氏方程 b 被动扩散不需载体，自发进行；主动转运需借助载体进行 c 被动扩散不消耗能量；主动转运需消耗能量 d 被动扩散无竞争性抑制现象；主动转运有 e 被动扩散无转运饱和现象；主动转运有 f 被动扩散不受代谢抑制剂的影响；主动转运受代谢抑制剂的影响 g 被动扩散无结构特异性和部位特异性；主动转运有。提高脑内分布的方法、颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑、对药物结构进行改造，引入亲脂性基团，制成前药，增加化合物脂溶性、使用聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、乳酸羟基乙酸共聚物等高分子材料，将药物装载制成纳米粒，可提高药物的脑内分布、利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体、通过鼻腔途径给药，可以使药物绕过血脑屏障，直接进入脑组织药物与血浆蛋白结合率的影响血浆中药物蛋白结合的程度会影响药物的V。结合型的药物不宜向细胞内扩散，药物分布主要取决于血液中游离型药物的浓度。蛋白结合率高的药物血药浓度高，进入组织能力低。药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物消除有何影响？当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们的真实分布容积；而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布容积大于它们的真实容积。蛋白结合率高的药物，通常体内消除较慢。讨论药物蛋白结合率的临床意义答：药物与血浆蛋白结合，能降低药物的分布与消除速度，延长作用时间，并有减毒和保护机体的作用。若药物与血浆蛋白结合率很高，药物作用将受到显著影响。由于药理作用主要和血中游离药物浓度有关，因此血中游离药物浓度的变化是影响药效的重要因素。首过效应与肝提取率通常，对于肝提取率高的药物，肝血流量是主要影响因素，首过效应显著；肝提取率低的药物，肝血流量影响不大，而受血浆蛋白结合的影响较大，首过效应不明显；对于肝提取率中等的药物，肝血流量和血浆蛋白结合率对其均有影响影响药物重吸收的因素A药物脂溶性大，利于重吸收，大多药物代谢后水溶性大，利于清除。B尿液pH：酸化尿液利于弱酸性药物的吸收而不利于弱碱性药物；碱化尿液不利弱酸。C尿量：尿量增加，药物浓度下降，减少重吸收；尿量减少则反之。肾小管主动分泌A近曲小管能主动分泌有机酸和碱，通过两种不同的机制进行分泌，属于同一分泌机制的物之间存在竞争性抑制。a阴离子分泌机制：为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机制b阳离子分泌机制：为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制。B分泌过程为主动转运，逆梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。什么时候用尿药浓度法，什么时候用血药浓度法A在多数情况下，尿药浓度高于血药浓度，定量分析精密度好，测定方法较易建立，且取样方便，可免除受试者多次抽血的痛苦。在体内药物大部分以原形从尿中排出的条件下，可用尿药法。B血药浓度法较直观、准确，是药物动力学研究，计算药动学的主要方法。影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些（1）细胞与微粒之间的相互作用，包括内吞作用；吸附作用；融合作用；膜间作用等（2）微粒本身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质的影响（3）微粒的生物降解（4）机体的病理生理状况试从干预药物代谢过程的角度出发，举例说明高效药物制剂设计的原理。答：根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一个药物的代谢，达到提高疗效或延长作用时间的目的。以左旋多巴为例，为了减少脱羧酶的脱羧作用，设计将脱羧酶抑制剂和左旋多巴同时应用，组成复方片剂。如采用的脱羧酶抑制剂甲基多巴肼和盐酸羟苄丝肼。它们可抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的活性，故能抑制左旋多巴的脱羧作用。且不能透过血脑屏障。这两种脱羧酶抑制剂既能抑制外周左旋多巴的代谢，增加进入中枢的左旋多巴的量，又能使摄入脑内的左旋多巴顺利的转换成多巴胺，进而发挥药理作用，大大降低了左旋多巴的给药剂量。影响肾小球滤过的因素以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质通过肾单位的变化。若某一物质只有肾小球滤过，且所有滤过的物质均随尿排泄，则肾清除率等于菊粉清除率。若某一物质的肾清除率低于菊粉清除率，表示该物质从肾小球过滤后有一部分被肾小管重吸收。若肾清除率高于菊粉清除率，则表示出肾小球滤过外，还有一部分通过肾小管分泌排泄。影响肾小管重吸收的因素、药物的脂溶性：脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，自尿中排泄量小。、尿pH值和药物的pKa：对于弱酸来说，pH升高将增加解离程度，重吸收减少，肾清除率增加。对于强碱性药物，在任何尿pH范围内均呈解离状态，几乎不被重吸收，其肾清除率也不受尿pH值得影响且常较高。、尿量：当尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少；尿量减少时，药物浓度增大，重吸收量也增多。肾小管主动分泌的特征需载体参与，需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝基酚抑制，由低浓度向高浓度逆浓度梯度转运，存在竞争抑制作用，有饱和现象，血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度。肝肠循环及对药物作用的影响肠肝循环是指由胆汁排泄到小肠中的药物或其代谢物，在小肠中又被重吸收返回肝门静脉血的现象。有肠肝循环的药物在体内贮留时间长，某些药物血药浓度形成双吸收峰。若能阻断该药的肝肠循环，则能加速该药物的排泄。为什么弱碱药物比弱酸性药物易透过血脑屏障？答：在血浆pH7.4时，弱酸性药物主要以解离性存在，而弱碱性药物主要以非解离型存在。一般来说，弱碱性药物容易向脑脊液转运。如水杨酸和奎宁在血浆pH7.4时，非离子型分别为0.004%-0.01%和9.09%，向脑脊液透过系数分别为0.0026-0.006 min-1和0.078min-1决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？那些组织摄取药物最快？答：影响药物被组织摄取和积蓄的主要因素是组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。