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临床药物代谢动力学 pharmacokinetics 1 2 2 Definition 体内药物浓度随时间变化的动力学规律 药物体内处置 Disposition 吸收 Absorption 分布 Distribution 代谢 Metabolism 排泄 Excretion 3 3 游离型药物 分子状态 储存组织 代谢或 和排泄 分布 作用部位 吸收 分布 体循环 结合型药 分布 分布 药物 4 4 1 吸收 Absorption 从给药部位进入全身循环 5 5 GItractfactorsaffectingabsorption 胃酸stomachAcid 微生物群microflora 蠕动度motility 消化酶digestiveenzymes 稀释dilution 6 6 代谢 代谢 粪 作用部位检测部位 肠壁 吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 门静脉 首过消除 Firstpasseliminaiton 7 7 2 分布 Distribution 药物从血循到达作用 储存 代谢 排泄等部位 8 8 血浆蛋白结合率血流量和组织大小局部pH和药物离解度组织亲和性屏障 Factorsmodulatingdrugdistribution 9 9 3 代谢 生物转化 metabolism Biotransformation 部位 主要在肝脏 其它如胃肠 肺 皮肤 肾 步骤 分两步反应 10 10 代谢 I期 II期 排泄 11 细胞色素P450酶系统 cytochromeP450 CYP450 特性 专一性低 酶活性有限 易饱和 个体差异 种属差异大 易受药物诱导或抑制 12 12 CYP1A1 2 CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4 5 7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non CYPenzymes CYP2D6 13 药物的代谢影响因素 1 年龄胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低 对药物的敏感性比成人高 常规剂量就可能出现很强毒性 老年人的药物代谢功能也会降低 2 遗传差异不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响 对同一药物的代谢存在极为显著的差异 3 病理状态 14 14 4 排泄 Excretion 肾脏 主要 消化道肺皮肤唾液乳汁等 途径 15 15 Kidney 酸性碱性 99 的H20和脂溶性药物 尿1ml min 肾小球滤过率 GFR 125ml min 血浆流量650ml min 滤过主动分泌重吸收 药物经肾小球滤过后部分在肾小管重吸收 尿液的pH可影响重吸收 16 17 17 Liver Gut Fecesexcretion Portalvein 胆汁排泄 biliaryexcretion 和肝肠循环 Enterohepaticrecycling Bileduct 18 体内过程吸收率起效作用消半衰期消除肝肠循环 时间失时间方式 洋地黄毒苷90 1002 4h3 10d5 7d肝为主26地高辛60 851 2h1 2d33 36h60 90 肾排毛花苷C20 3010 301 1 5d33h90 100 少min毒毛花苷K2 55 106h19h100 少min肾排 19 19 Definition 体内药物浓度随时间变化的动力学规律 20 20 21 21 hrs Plasmaconcentration 最小有效浓度 22 22 药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics 第2章 23 23 生物利用度 Bioavailability 吸收药物到达全身血循环内的相对量和速度 体内药物总量 用药总量 24 24 相对生物利用度 不同制剂AUC比较F AUC受试制剂 AUC标准制剂 100 生物利用度 Bioavailability 药物到达全身血循环内的相对量和速度 1 吸收相对量 绝对生物利用度 2 吸收速度 Tmax 25 25 三个药厂生产的地高辛 MEC MTC 26 27 28 28 表观分布容积 Volumeofdistribution 分布 体内药物总量和血浆药物浓度之比Vd A C0Vd非体内生理空间 体内药物总量 达平衡时药物浓度 29 29 血浆3L细胞间液11L细胞内液32L 70kg体重 全身总体液量 46L 30 30 意义 推测药物在体内的分布范围Digoxin 0 5mg0 78ng mlVd 645L主要分布于肌肉 包括心肌 其浓度为血浓30倍 和脂肪组织计算用药剂量 Vd A CA Vd C 31 31 清除率 Clearance 消除单位时间内多少容积血浆中的药物被清除 反映肝肾功能单位 L h或ml minCL CL肾脏 CL肝脏 CL其它 32 清除率 Clearance Cl 定义 指单位时间内机体消除掉药物的能力 用血浆容积表示 单位是ml min 计算公式 33 33 消除半衰期 Half life T1 2 血浆药物浓度消除一半所需时间 消除 代谢 排泄 34 34 1 2 4 8 16 32 64 2 4 6 8 10 12 14 16 0 T1 2 T1 2 T1 2 Slope 斜率 Ke2 303 T1 2 0 693Ke Hours Plasmaconcentration ng ml 35 Give100mgofadrug1half life 502half lives 253half lives 12 54half lives 6 255half lives 3 1256half lives 1 56 当仃止用药时间达到5个药物的t1 2时 药物的血浓度 或体存量 仅余原来的3 可认为已基本全部消除 5half lives 97 ofdrugeliminated 36 36 时间 半衰期 累积量 消除量 血浆药物浓度 稳态 87 5 94 97 37 稳态血药浓度 steady stateplasma concentration Css 定义 若以一定时间间隔 以相同的剂量多次给药 则在给药过程中血药浓度可逐次叠加 直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动 该范围即称为稳态浓度 此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度 Css max 最小值称为稳态时最小血药浓度 Css min 38 38 稳态 时间 半衰期 血药浓度 39 稳态血药浓度Css Steady stateconcentration 体内消除的药量和进入体内的药量相等 体内药物总量不再增加而达到稳定状态 此时的血浆药物浓度称稳态浓度CssRE RA F DCL Css 消除速度dA dt ke A 给药速度D 40 D D 2 41 41 多次给药 F D CL Css 1 ke Css max Vss FD 1 Css min Css maxe ke e 42 42 房室模型CompartmentModel 第二章 43 定义 为了定量地分析体内药物的动力学过程 通常用房室模型模拟人体 将人体分为若干房室 只要体内某些部位的转运速率相同 均可归为一个房室 房室的划分与解剖位置或生理功能无关在多数药代动力学模型中 药物可进入该房室 又可从该房室流出 称为开放系统 opensystems 房室模型 44 房室模型 compartmentmodel 45 45 一房室模型 体内药物瞬时在各部位达到平衡 即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型 药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡 而在另一些部位中的转运有一速率过程 但彼此近似 前者被归并为中央室 后者则归并成为外周室三房室模型 转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分 46 46 1 1 1 2 一室开放模型静脉注射 一室开放模型一级动力学吸收 二室开放模型静脉注射 二室开放模型一级动力学吸收 k12 k21 k 1 2 k12 k21 k ka ka k k 47 房室模型 compartmentmodel 48 48 1中央室 2周边室 二室开放模型静脉注射 k12 k21 k 49 49 二室模型计算公式 C Ae t Be t C t时血浆药物浓度 分布速率常数 消除速率常数B 相外延至纵轴的截距A实测浓度和 相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e 自然对数之底 2 718 斜率 2 303 斜率 2 303 A B 50 实例1 某药37 5mg iv得以下时间 血药浓度对应值 求t1 2 k CL AUC时间 h 0 82 045710血药浓度 g ml 1 61 20 580 320 130 041 51 解 可用两种方法 作图法和计算法 原理 在一室模型 logCt logCo Kt 2 303 即血药浓度的对数值与时间呈负相关 logC0为截距 斜率为 K 2 303 52 1 作图法 1 取各血药浓度的对数值 Y值 与时间 X值 在半对数纸上做坐标图 2 连接各点延长至Y轴 其在Y轴的交点 截距 得logC0 反对数得C0 2 4 g ml找出Ct 1 2 g ml的时间对应点 得t1 2 1 8h 3 K 0 693 1 8 0 385h 1Vd X C0 15 62L 4 CL 6 0156L h AUC C0 K 6 23mg h L 53 用计算器计算 先设定相关ln回归方程logCt 0 4069 0 1792t Co log 10 4069 2 55 g ml K 0 1792 2 303 0 413h 1 t1 2 0 693 0 413 1 68h 54 55 55 药物消除动力学EliminationKinetics 56 又称为速率过程 反映了药物在体内空间转运速度的特点 通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系 可将药物在体内的转运过程分为一级 零级和混合消除 米 曼速率 过程 57 57 时间 时间 零级 一级 零级 对数浓度 一级 浓度 58 58 消除5单位 h 2 5单位 h 1 25单位 h 消除2 5单位 h 2 5单位 h 2 5单位 h 59 59 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学 Firstordereliminationkinetics n 1dC dt kC 零级消除动力学 Zeroordereliminationkinetics n 0dC dt k dC dt kCn 60 60 一 一级消除动力学转运 消除 速度与浓度差成正比 t 61 大多数药物的吸收 分布和消除都是以被动扩散的方式转运 任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比 特点 消除速率与血药浓度有关 属恒比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线 一级消除动力学 62 62 二 零级消除动力学药物达一定浓度 机体消除能力达最大后的消除动力学 因消除能力饱和 单位时间消除药量不变 消除速度不再与药物浓度有关dC dt kCt k0t C0当Ct 1 2C0T1 2 0 5 C0 k 63 零级消除药物的消除速率在任何时间都恒定 与药物浓度无关 称为零级动力学过程 主动转运 饱和限速特点 单位时间消除药量不变 恒定 没有固定半衰期在临床常用药物中 苯妥英钠 阿司匹林 双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率 64 混合动力学消除 米 曼氏速率过程 定义 药物体内的消除速率受酶活力限制 在低浓度时表现为一级速率过程 而在高浓度时由于酶系统饱和 表现为零级过程 称为米 曼氏速率过程 Michaelis Menten 65 其公式为 式子 dC dt是指t时的药物消除速率 Vm是该过程的最大速率 Km是米 曼常数 它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度 特点 当药物浓度远小于Km时 可用一级速率过程近似计算 当药物浓度明显超过消除过程Km时 可用零级速率过程近似计算 66 66 体内药物的药量 时间关系Timecourseofdrugconcentration 第二章 67 67 一 一次给药 68 68 二 多次给药 Constantrepeatedadministrationofdrugs 1 稳态血药浓度Css Steady stateconcentration 目的 多次给药使血药浓度达有效范围 69 69 靶浓度 targetconcentration 有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度 Css 根据靶浓度计算给药剂量 制定给药方案 给药后还应及时监测血药浓度 以进一步调整剂量 使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平 70 多次用药 CSS F CL D CSS 已达到的 D 现用的 CSS 需要的 D 调整的 给药速度 71 71 Time PlasmaDrugConcentration 72 D D 2 73 73 Time Time LogConcentration 三 负荷量 Loadingdose 74 负荷剂量 LoadingDose 血药浓度达到稳态往往要经过较长的时间 例如达稳态99 需6 64个t 尤其是半衰期长的药物 为了不失时机及早使药物浓度达到稳态 此时首次剂量要大于维持剂量若干倍 凡使首次剂量即达到稳态水平的剂量称为负荷剂量 75 负荷剂量 血管外给药A