丰富环境与神经可塑性.docx

丰富环境与神经可塑性中国临床康复第9眷笤16期20050428出版 ChineseJournalofClinicalRehabilitation,April282005Vo1.9No.16 丰富环境与神经可塑性 鲁利群,赵聪敏 141 解放军第三军医大学新桥医院儿科,重庆市400037 通讯作者:鲁利群,女,1971年生,四川省成都市人,汉族,第三军医大 学在读硕士,主治医师,主要从事发育期脑损伤早期干预的研究. luliqun7tom.cam 中图分类号:R749文献标识码:A文章编号:16715926(2005)16014103 收稿日期:20050103修回日期:20050120(05/X.1/YL) EnrichedenvironmentandneuronalplasticityLutiqun.Zhao Congrain,DepartmentofPediatrics,XinqiaoHospita1.ThirdMilitaryMedi calUniversityofChinesePLA,Chongqing400037,China Correspondenceto:tutiqun.Studyingformasterdegrees.Attending physician,DepartmentofPediatrics,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedical UniversityofChinesePLA.Chongqing400037.Chinaluliqun7tom.cam Received:20050103Accepted:20050120 Abstract 0BJECTlYE:Thedevelopmentofthenervoussystemisdeterminedbyge neticandenvironmentalfactors.Enrichedenvironmenthassignificantpro matingeffectsonbraindevelopmentandbraininjury,whilethefoundationof braindevelopmentandbraininiuryrecoveryisneuronalplasticity.Sothe studvonenrichedenvironmentandneuronalplasticityhasbecomethehot spotintherecoveryofbraininjury. DATAS0URCES:Articlesrelaventtoenrichedenvironmentandneuronal plasticitywe/esearchedwithcomputerjnMedlinepublishedfromJanuary l994toAugust20O4andELSEVERpublishedbetweenJulyl997andAu gust2004.andthekeywordswere”enrichedenvironment.neuronalplas ticity”withlanguagelimitedtoEnglish. STUDYSELECT10N:Atiertheabovesearch.thefuUtexts.whoseab stractswerecloselyrelatedtothetopic,werelpokedup,thentherepetitive oneswereexcludedafterreadingthefe11一text.andfinallythelatestresearch werefocusedonforintensivereading. DATAEXTRACT10N:Nineteenarticleswerecollected.1lofthemwere aboutenrichedenvironment.neuronalplasticityandthecorrelationsbetween them,5wererelatedtothemechanismsofenrichedenvironment,andthe other3wereaboutthequestionsandfuture. DATASYNTHESIS:Enrichedenvironmentprovidedopportunitiesofmul tisensorystimulation.physicalactivityandsocialinteraction.Enrichedenvi ronmentcouldstimulateandcausetheplasticalchangesofnerve,andthe growthanddevelopmentofnervesystem.aswellasitsinjuryrepairwere plastica1.Thestimulationofenrichedenvironmentcouldlcadtothechangeof neuralmorphologicalstructureandbehavioralfunction.andthemechanisms areinvolvedinthechangesofnervegrowthfactor.ionicglutaminicacidre ceptorandimmediateearlygene. C0NCLUS10N:Thestimulationofenrichedenvironmentcancausethe changesofneuralmorphologicalstructureandbehaviorfunction.soithas becomeaneffectivemethodinrepairingbraininjurywithlowerrisk. LuLQ.ZhaoCM.Enrichedenvlronmenlandneuronalplasticity.ZhongguoLinchuang l2005;9【16):1413China) 鲁利群.赵聪敏丰富环境与神经可塑性J】中国临床康复,2005,9【16):1413 ,wwzglckfCOm】 摘要 目的:神经系统的发育是遗传因素和环境因素共同作用的结果,丰富环 境对脑发育和脑损伤修复具有显着的促进作用,而脑发育与脑损伤修 复的基础是神经可塑性.因此,关于丰富环境与神经可塑性的研究已成 为脑损伤修复研究的热点. 资料来源:应用计算机检索Medline19940l/200408和ELSEVER 199707/200408期间丰富环境与神经可塑性相关的文章,检索词 “Enrichedenvironment,Neuronalplasticity”,并限定语言种类为英文. 资料选择:对资料进行初审,选出与丰富环境与神经可塑性关系密切的 文摘进行全文查找,浏览全文后,筛除重复研究的文献,将最新研究纳 入提取精读范围. 资料提炼:共收集到19篇符合要求的文献,其中11篇是关于丰富环 境,神经可塑性及二者关系的文献,5篇涉及丰富环境的作用机制,3篇 为问题与展望. 资料综合:丰富环境可以提供多感官刺激,运动和社交的机会,丰富环 境即可刺激和引起神经可塑性的变化,神经系统的生长发育及其损伤 修复都具有可塑性.丰富环境刺激可引起神经形态学结构及行为学功 能的改变,其作用机制与神经生长因子,离子型谷氨酸受体及早期即刻 基因等变化有关. 结论:丰富环境刺激具有引起神经形态学结构和行为学功能变化的效 果,使其成为一种有效而低风险的脑损伤康复手段. 主题词:环境;神经元可塑性;综述文献 0引言 神经系统的发育是遗传因素和环境因素共同作用的结 果,脑由环境和经验塑形已成为事实.1947年美国人Hebb提 出丰富环境的概念,这一模式被广泛用来研究环境对脑功能 的影响,包括对正常动物模型以及各种中枢神经系统损伤模 型的研究.已有研究证实,丰富环境对脑发育和脑损伤修复具 有显着的促进作用,而脑发育与脑损伤修复的基础是神经可 塑性.故本文应用计算机检索Medline1994一O1/200408和 El_SEVER199707/200408期间丰富环境与神经可塑性的 研究相关文章,共收集到19篇符合要求的文献,其中11篇是 关于丰富环境,神经可塑性及二者关系的文献,5篇涉及丰富 环境的作用机制,3篇为问题与展望,现进行综述. 1丰富环境概念 1978年丰富环境首次被定义为:复杂的无生命物与社会刺激 的复合体.即动物的饲养环境空间增大,内置物体丰富而新奇,成 员较多,不仅提供了多感官刺激和运动的机会,而且赋予了相互 间社交性行为的可能.这是相对于标准环境而言,前者笼子较大, 每只笼子有812只大鼠,笼子里设有各式各样的物体,如盒子, 链子,滑梯,玻璃杯等等,并且每日更换保持新奇感.后者每只笼 子里放入36只大鼠,笼子里不设任何物体.随后,相对前二者, 又提出了贫瘠环境的概念,即每只笼子里不仅不设任何物体,而 且只有1只大鼠.在丰富环境中饲养的动物被称作”丰富动物”. 在后来的研究中,尽管对丰富环境的具体设置各有差异,但总的 原则是要增加自愿物理运动,社会性刺激及相互交往的机会”】. 2丰富环境与多感官刺激 丰富环境通过对各感官的刺激,使皮质躯体感觉运动回路 重组,感觉运动和学习记忆功能得到增强.将小鼠生后暴露于丰 富环境中,成年后与标准环境中的小鼠相比,发现其在视觉水迷 宫测试中,视觉敏锐度增加了18%,说明视觉环境的复杂性显着 影响着视觉系统的发育21.Woodcock【3让断奶前的大鼠每天接 受25rain的丰富环境刺激,里面设置极其丰富,提供了具有触 觉,前庭觉,视觉,听觉,温度觉,嗅觉,运动觉刺激的物体,同时 结合触摸刺激和鼠妈妈的舔抚刺激,结果发现动物成年后在 Hebb-Williams迷宫中解决问题的能力比断奶后接受同样刺激的 大鼠强.尽管二者都有神经解剖和神经生化的改变,但对学习记 忆的作用只在断奶后才能测出,证明断奶前环境刺激对学习记 忆的效果优于断奶后,并伴有海马结构的改变.同时生后18d大 鼠的短期记忆与生后23d大鼠的无差别,但长期记忆能力要差, 可能与海马发育延迟有关.因为丰富环境刺激可以加速断奶前 大鼠海马的发育,即断奶前接受丰富环境刺激的大鼠,到青年时 期表现出较未接受丰富环境刺激的大鼠更好的长期记忆. 3神经可塑性 神经可塑性是现代神经生物学的主题之一,是中枢神经系 142 ISSNl67l一5926CN2ll470/R mzgkkjCOrnkf23385083slnaCOrn鲁利群,等丰富环境与神经可塑性的研究进展 统在形态结构和功能活动上的可修饰性.从突触在果蝇属的细 胞和分子机制,到老年人脑卒中的恢复,都存在着神经可塑 性.未成熟脑在发育过程中具有可塑性,发育成熟后,神经元虽 然不能再生,但为了适应各种内外环境变化,如在神经系统遭 受损伤或老龄化后,神经回路在整个生活过程中仍可变,可修 饰或可塑.神经可塑性主要表现在突触可塑性.突触可塑性分 结构可塑性和功能可塑性.突触结构的可塑性指突触形态的改 变以及新的突触连接形成和传递功能的建立,是一种持续时间 较长的可塑性.突触功能可塑性指突触的反复活动引致突触传 递效率的增加或降低,包括长时程增强和长时程抑制,长时程 增强和长时程抑制被认为是学习和记忆的基础.另外,沉默突 触的逐渐减少或转变在功能性突触中也起着重要作用41. 4丰富环境与神经可塑性 4.1丰富环境与神经形态学结构的可塑性众多的研究证实,丰富 环境可引起神经系统形态学结构的变化,如脑质量增加,体积增 大,皮质增厚.对”丰富猫”的研究发现】,与饲养于标准环境的猫 相比,其体质量增加10%,脑质量增加7%,视皮质增厚,脑的总 长度不受影响,脑半球的宽度和长度增加5%.脑血管生成也有增 加.丰富环境刺激后还可使神经元胞体增大,细胞凋亡减少.如丰 富环境下的成年大鼠脑细胞自发性凋亡减少了45%610最重要的 形态学改变是树突,轴突及突触的变化.包括神经元树突变长,树 突状分枝增加,密度增大,树突棘数日增多;轴突增多;突触及突 触小结变大,新突触连接形成增加,突触囊泡聚集密度增强n】. 4.2丰富环境与行为学功能的可塑性突触可塑性常联系着行为 学功能的改变,丰富环境的刺激主要影响着感觉运动和学习记 忆功能,二者分别主要定位于皮质和海马.几十年来的研究证 实了丰富环境对行为学功能尤其是学习记忆功能的促进作 用.复杂的环境能改善实验动物的脑功能,加强其在复杂的行 为学测试中解决问题的能力.丰富环境刺激可补偿脑损害导致 的障碍和神经退化.对27个月的老年鼠进行丰富环境刺激,发 现其随年龄减弱的空间记忆能力得到明显改善,一氧化氮合酶 的活性也显着增加,减轻了一氧化氮产物引起的神经损害.有 学者认为,即使物理损伤恢复了,但认知的缺陷会持久存在并 影响着那些慢性患者的生活质量,损伤后的空间导航和记忆缺 失可持续数月91.非侵入性的环境刺激对减轻认知障碍和维持 组织完整是有益的.在行为学测试中,应用最经典的是水迷宫 试验,它与空间学习记忆密切相连.如癫痫后眩晕状态产生后 20d大鼠,在丰富环境刺激28d后,虽脑电图和脑形态学改变 无差异,但在水迷宫试验中,其认知能力得到改善”. 4.3丰富环境作用的分子机制环境对神经系统的作用是一个 复杂的过程,它涉及许多因素. 4.3.1神经生长因子它是日前丰富环境作用中研究得最多 也最详细的机制之一丰富环境刺激后的动物神经生长因子的 表达显着增高,尤其是脑源性神经生长因子,与早期生命的关键 期中视觉皮质可塑性的调节有关】.对短暂全球性脑缺血大鼠 模型的研究发现,丰富环境刺激后虽然其海马CA1区颗粒细胞 丢失数日与标准环境下的无差异,但其脑源性神经生长因子表 达却明显增加,说明丰富环境刺激发挥的积极作用与缺血性脑 损害结果无关”.与贫瘠环境相比,丰富环境下的大鼠在视皮质 可有神经生长因子一lmRNA和NGF.3mRNA的高水平的表达. 神经生长因子诱导基因表达依赖于兴奋性谷氨酸受体的激活, 参与细胞形态学长时间改变的信号通路.将灶性缺血的大鼠放 入丰富环境中,结果发现缺血后27d神经生长因子诱导基因 的表达下调至缺血后20d,30d后又上升”.而神经生长因子诱 导基因与神经可塑性相关,其中,神经生长因子诱导基因A可能 是一个引起中枢神经系统可塑性变化的早期基因信号. 4.3.2内源性cAMP反应元素结合蛋白它是一个介导空间学 习记忆的关键蛋白,在新的复习记忆的形成和巩固中起着重要的 作用,而新的复习记忆的形成和巩固与认知功能息息相关.对大 鼠的研究发现,丰富环境刺激后内源性cAMP反应元素结合蛋白 的免疫反应性增强,但随年龄增长却有逐渐降低的趋势141 4.3.3离子型谷氨酸受体主要包括N一甲基一D一门冬氨酸 受体,使君子酸受体及海人藻酸受体.N一甲基一D一门冬氨酸受 体的激活被称为学习记忆的分子开关.丰富环境刺激后N一甲基 一 D一门冬氨酸受体的敏感性和表达都增加,其功能依赖于其亚 单位成分.对脑缺血模型的研究发现”,环境依赖性作用与缺血 对侧皮质君子酸和海人藻酸受体结合密度有关,而后两者与缺血 后功能恢复海人藻酸状态的维持相连.海马君子酸受体介导了空 间记忆损害的阻断,可能参与了损伤后的补偿机制,以至能克服 空间记忆的障碍.海马亚区的君子酸受体结合区在水迷宫试验中 与游泳速度相联系.丰富环境刺激后君子酸受体降低,它在反复 活动引起的突触可塑性中起着重要作用. 4.3.4甾体类受体包括盐皮质激素(typeI,MR)和糖皮质激素 (type1I,GR)受体,盐皮质激素的激活可诱导长时程增强产生,海 马盐皮质激素的水平与认知功能有关.经丰富环境刺激后糖皮质 激素表达的增高,一方面可改善损伤后大鼠的神经可塑性,但另一 方面过量和延迟的糖皮质激素激活却会增加神经元的易损性.用 丰富环境刺激有产前应激的大鼠,可见下丘脑一垂体一肾上腺轴 (HPA)对应激反应减弱,皮质酮分泌延长,其社交行为改善. 4.3.5早期即刻基因在神经可塑性的分子机制中这是一 新的观点.由早期基因编码的蛋白质作为转导因子,调节着后 期基因及蛋白产物的表达,后者介导了神经重塑中更稳定的 改变.如Are基因是位于神经元树突的一种早期即刻基因和 生长因子,它表达的增高与高效的突触传递活性相关161. 4.3.6后期基因生长相关蛋白和突触素二者均为突触可塑 性的分子探针,其表达的变化密切联系着感觉通路的功能重 组.丰富环境刺激后,神经生长因子诱导基因A的变化影响着 后期基因生长相关蛋白和突触素表达的增高.突触素随年龄 增大而减少,但丰富环境刺激却能抑制这种减少. 4.3.7细胞凋亡调节基因如半胱氨酸蛋白酶【caspases)和 bel-2家族基因都可阻断全球性缺血后海马CA1区细胞凋亡. 另外,蛋白激酶C的激活;神经黏附分子表达增加;碱性成纤 维细胞生长因子,胰岛素样生长因子,神经胶质元纤维酸性蛋 白,波形蛋白,OX.42表达增多;单胺类物质表达的变化等等 都参与了丰富环境的作用机制. 5问题及展望 日前对丰富环境的研究细致而深入,但许多问题仍需进一步 探讨.首先,在其作用及作用机制上尚有争议.如N一甲基一D一 门冬氨酸受体与突触可塑性相关连,但有报道将自发性高血压的 大鼠暴露于丰富环境中刺激,结果与标准环境下的大鼠相比,其 N一甲基一D一门冬氨酸受体功能并未改善”;又有报道丰富环 境刺激后树突棘和突触密度在海马CA1区增多,但N一甲基一 D一门冬氨酸受体却下降,与N一甲基一D一门冬氨酸介导的长时 程增强现象不一致,是否经验依赖性成年脑的结构可塑性与未成 1SSN16715926CN211470/Rww14zg/cktom中国If自床康复2005年4月28日第9卷第l6期 熬脑的机制不同,或者是否可能存在非依赖于N一甲基一D一门 冬氨酸受体丰富环境的长时程增强,即长时程增强并非完全是学 习记忆的基础;更有人提出丰富环境导致的突触可塑性的改变与 突触的强度或能量有关,而与新突触形成无关;或认为海马是不 同于一般感觉皮质的,它是一个具有更高级认知功能的脑区,对 环境刺激不敏感,即海马的认知功能是非环境依赖性的,仅在大 鼠生后30d以后有改变”.其次,丰富环境干预的最佳开始时间 和疗程也众说不一.如将缺血后的大鼠分不同时相放入丰富环境 中进行干预,发现早期积极的干预虽可促进功能的恢复,但却使 缺血处细胞死亡增多;又如动物经远端结扎右侧中脑动脉1月再 进行丰富环境刺激,发现其选择性神经可塑性相关基因的表达并 未增高,说明大多数由丰富环境诱导的适应性变化在这一时相点 已经发生过了”.因此,在脑卒中及类似的脑损伤后的干预时间 应予仔细考虑.另外,对既处于发育期,又伴有脑损伤的情况,如 新生儿缺血缺氧性脑损伤,丰富环境刺激的作用效果及机制又如 何呢?目前相关报道较少.最后,国内外学者通过对丰富环境,早 期触摸,训练和物理练习的研究发现,它们均能促进脑功能的恢 复,但各具特点,怎样将它们结合起来,或与药物结合起来进行治 疗还有待深入研究. 丰富环境刺激作用与神经可塑性密不可分,从而作为一 个有效而低风险脑损伤康复手段被人们所重视,相信它会在 脑损伤功能恢复的临床应用过程中发挥越来越大的作用. 6参考文献 lBrunoWill,RodrigneGalani,ChristianKelche,etalRecoveryfrombraininlury inanimals:Felativeefficacyofenvironmentalenrichment.physicalexerciseOF foi3laltraining(19902002).ProgressinNeurobiol2004;72:l6782 2GlenTPrusky.CandaceReide1.R0bertMDouglas.Environmentalenrichment 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