辐照 第1部分(征求意见稿090713).doc

辐照 第1部分(征求意见稿090713) 本标准代替GB18280-2000医疗保健产品的灭菌辐照。 GB18280医疗保健产品的灭菌辐照标准由以下部分组成第1部分医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求第2部分建立灭菌剂量第3部分剂量测定指南本标准等同采用ISO11137-1:xx医疗保健产品的灭菌辐照-第1部分医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求（英文版）。 本部分与ISO11137-1:xx相比，主要差异如下按照GB/T1.1的要求进行了一些上的修改；删除国际标准的前言；对于本标准中引用的其他国际标准，若已转化为我国标准，本部分将引用的国际标准号替换为相应的国家标准号，并在第2章中注明采用关系。 本标准为GB18280的第1部分。 本标准的附录A为资料性附录。 本标准由国家食品药品监督管理局提出。 本标准由全国消毒技术与设备标准化技术委员会归口。 本标准起草单位北京市射线应用研究中心深圳市金鹏源辐照技术有限公司国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心本标准主要起草人本标准由全国消毒技术与设备标准化技术委员会负责解释。 本部分从实施日期起,与GB18280.和GB18280.3共同代替GB18280-2000。 GB18280.1/ISO11137-1:xxIII引言无菌医疗器械是一种无存活微生物的产品。 国际标准规定了灭菌过程的确认和常规控制的要求，当医疗器械必须以无菌的形式提供时，在其灭菌前应将各种非预期的微生物污染降至最低。 即便医疗器械产品是在满足质量管理体系（例如YY/T0287）要求的标准生产条件下生产出来的，灭菌前仍会带有少量的微生物，此类产品属非无菌产品。 灭菌的目的是灭活微生物污染，从而使非无菌产品转变为无菌产品。 用物理或化学方法杀灭医疗器械中污染的微生物的动力学一般用指数关系描述残存微生物的数量和使用的灭菌方法的程度，这就意味着无论灭菌程度有多深，都可能有残留的微生物存活。 对于某一种确定的处理方法，残留微生物存活的概率取决于微生物的数量、抗性及处理过程中微生物存在的环境。 因此，实施灭菌的众多产品中的某一件产品不能保证是无菌的，批量产品的无菌被定义为在一件医疗器械中存活一个微生物的概率。 本标准描述了医疗器械辐照灭菌程序的要求。 满足了这些要求，灭菌能力是可靠的和可重复的，灭菌的结果也是可以预测的，因此，灭菌后存在于产品上的活微生物的概率就很小。 对这个概率的解释是可调整的，且各个国家对此的解释都不同（例如EN556-1和ANSI/AAMI ST67）。 设计与开发，生产、安装与服务等质量管理体系的一般要求见ISO9001，特殊要求见ISO13485。 这些质量管理体系标准认为，生产中的有些过程有效性不能完全通过后续的监督和检测来验证，灭菌就是这样的特殊过程。 因此，应在灭菌程序使用前确认，履行日常监督和设备维护程序。 实施适当的确认，正确的控制灭菌过程不是产品灭菌的唯一可靠保证。 还应考虑如下方面a)引进的原料和/或成分的微生物状况b)在生产过程中用于产品的清洁和消毒程序的常规控制和确认；c)产品生产、装配和包装环境的控制；d)设备和过程的控制；e)员工及其卫生的控制；f)产品包装的方式和包装材料；g)产品的储存条件。 本标准描述了确保恰当的实施辐照灭菌过程的工作要求。 这些工作是为证明在预定的剂量范围内，辐照过程可以稳定的提供无菌产品，这些工作程序应是文件化的。 这些要求在本标准的正文中。 指南在信息性的附录中，不是标准正文，并不对审核员提供审核表。 为了便于理解要求，指南提供了解释和方法。 指南中没有给出的方法如果也能满足本标准的要求也可以使用。 灭菌过程的开发、确认和常规控制包含了数个不连贯但相关的活动，例如校准、维护、定义产品、定义过程、安装鉴定、运行鉴定和性能鉴定。 本标准所要求的活动按照一定的次序组成在一起，但并不要求这些活动实施的顺序与它们在标准中出现的顺序一致。 开发和确认过程可能是反复实施的，因此这些必要的活动不一定是连续的。 实施不同的活动可能包括数个分离的个体和/或组织，他们中的每一个可能承担一个或多个活动。 本标准并不指定某个特别的个体或组织执行某项活动。 GB18280.1/ISO11137-1xx4医疗保健产品灭菌辐照第1部分医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求1范围1.1本部分规定了医疗器械在辐照灭菌中的开发、确认和常规控制的要求。 注本部分适用于医疗器械，但这些要求和提供的指南可以用于其他的产品和设备。 本部分适用于使用以下辐照源的辐照过程过程a)使用放射性核素钴-60或铯-137；b)电子加速器发出的电子束；或c)X射线发生器发出的X射线。 1.2本部分未规定在医疗器械开发、确认和常规控制中，用于杀灭引起如羊痒病、牛海绵状脑病、科罗伊茨费尔特雅各布氏病等海绵状脑病的病原菌的辐照灭菌要求。 某些国家推荐了杀灭这些微生物的程序。 例如，ISO22442-1,ISO22442-2和ISO22442-3。 1.2.1本部分不包括对医疗器械标注为无菌的详细要求。 例如，国家和地区对设计无菌医疗器械的要求见EN556-1或ANSI/AAMI ST67。 1.2.2本部分未指定用于医疗器械生产过程的质量管理体系。 注本部分并不需要在生产中建立完整的质量管理体系，但，质量管理体系中灭菌过程至少要控制的要素参照本部分中适用的条款（详见第4章）。 应考虑到质量管理体系标准（见YY/T0287）在包括灭菌过程的医疗器械生产全过程中的应用。 某些地区和国家对医疗器械的规定中，要求实施完整的质量管理体系，并由第三方审核该体系。 1.2.3本部分不包括在辐照灭菌的确认和监测中使用的生物指示剂，也不要求使用药典中的无菌检查放行产品。 1.2.4本部分不包括设计和运行辐照装置相关的安全要求。 注应考虑到一些国家有与辐照相关的职业安全规定。 1.2.5本部分未规定已使用过的和再加工过医疗器械的灭菌要求。 2规范性引用文件下列参考文件是本标准应用中不可缺少的。 对有时效的文件，采用引用的版本。 对无时效的文件采用最近的版本（包括所有修改）。 GB/T18280.2医疗保健产品灭菌-辐照-第2部分建立灭菌剂量(ISO11137-2Sterilization ofhealth careproducts-Radiation-Part2:Establishing thesterilization dose,IDT）GB/T19973.2医疗器械灭菌-微生物学方法-第2部分确认灭菌过程无菌试验（GB/T19973.2-xx，ISO11737-21998Sterilization ofMedical Devices-Microbiological Methods-Part2:Tests ofSterility Performedin theValidation ofa SterilizationProcess，IDT）YY0287医疗器械-质量管理体系-用于法规的要求（YY0287-xx，ISO13485:xx，Medical device-Quality managementsystem-requirements forregulatory,IDT）GB18280.1/ISO11137-1xx5ISO10012测量管理系统.测量方法和测量设备的要求ISO11737-1医疗保健产品灭菌微生物学方法第1部分产品上微生物总数的估计3术语和定义以下术语和定义适用于本标准。 3.1吸收剂量absorbed dose剂量dose传输到物质单位质量上的电离辐照能的量。 注1吸收剂量的单位是戈瑞(Gy)，1Gy=1J/Kg（=100rad）。 注2本标准中，剂量一词指吸收剂量。 3.2生物负载bioburden一件产品和/或无菌屏障系统的表面上或内部中活微生物的总数。 GB/T199713.3生物指示物biological indicator检测系统中包含的对特定灭菌过程有确定抗力的活微生物制品。 GB/T199713.4校准calibration在规定条件下，为确定测量仪器或测量系统所指示的量值，或实物量具或参考物质所代表的量值，与对应的由标准所复现的量值之间关系的一组操作。 VIM:1993,定义6.113.5变更控制change control评价和确定预改变的产品或程序的恰当性。 GB/T199713.6纠正correction消除已发现的不合格的措施。 注纠正可连同纠正措施一起实施。 GB/T190003.7纠正措施corrective action为消除已发现的不合格或其他不期望情况的原因所采取的措施。 注1一个不合格可以有若干个原因。 注2采取纠正措施是为了防止再发生。 注3纠正与纠正措施之间有区别。 GB/T190003.8D值D value,D10value在规定条件下，灭活试验菌总数的90%所需时间或辐照剂量。 注在GB18280系列标准中，D值是指降低90%微生物污染所需的辐照剂量。 GB/T199713.9GB18280.1/ISO11137-1xx6开发development详细制定加工规范的活动。 GB/T199713.10剂量分布dose mapping在规定的条件下，对被辐照物质剂量分布和变化的测量。 3.11剂量计dosimeter对辐照有可重复出现、可测量的响应的器件或系统。 可用于测量给定材料中的吸收剂量。 GB/T182803.12剂量测量dosimetry用剂量计测量吸收剂量。 GB/T182803.13建立establish通过理论评价确定,并经实验证实。 GB/T199713.14故障fault一个或多个过程参数超过指定的公差。 GB/T199713.15医疗保健产品health careproduct(s)医疗器械（包括体外诊断用医疗器械或医药产品（包括生物药品）。 GB/T199713.16安装鉴定installation qualification,IQ获得并用文字记录的程序，证明设备已按技术规格要求提供并安装。 GB/T199713.17辐照容器irradiation container运送产品进行辐照的容器。 注辐照容器可以是运输工具、推车、托盘、产品箱、货盘或其他容器。 3.18辐照操作者irradiator operator负责产品辐照的机构。 3.19最大可接受剂量maximum aeptabledose过程规范所规定的最大吸收剂量，确保不会影响特定的产品的安全、质量和性能。 3.20医疗器械medicaldevice制造商的预期用途是为下列一个或多个特定目的的用于人类的，不论单独使用或组合使用的仪器、设备、器具、机器、用具、植入物、体外试剂或校准物、软件、材料或者其他相似的或相关的物品。 这些目的是GB18280.1/ISO11137-1xx7疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解；损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者补偿；解剖或生理过程的研究、替代、调节或者支持；支持或维持生命；妊娠控制；医疗器械的消毒；通过对取自人体的样本进行体外检查的方式来提供医疗信息。 其作用于人体体表或体内的主要设计作用不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得，但可能有这些手段参与并起一定辅助作用。 YY0287注这个定义YY0287,该标准由全球协调任务机构（GHTFxx）制定。 3.21微生物microorganism显微镜可见的实体，包括细菌、真菌、原生动物和病毒。 注在确认和/或常规控制中，没有一个指定的程序可以有效的杀灭所有的类型的微生物。 GB/T199713.22运行鉴定operational qualification,OQ获得并用文字记录的程序，证明已安装的设备按操作步骤使用时,是在预定范围内运行。 GB/T199713.23性能鉴定performance qualification,获得和文件化证据的过程，证明已安装且按规范运行的设备，能按预定的标准持续稳定地生产出满足规范要求的产品。 GB/T199713.24预防措施preventive action为消除潜在不合格或其他不期望情况的原因所采取的措施。 注1一个潜在不合格可以有若干个原因。 注2采取预防措施是为了防止发生，而采取纠正措施是为了防止再发生。 3.25原始制造商primary manufacturer负责设计和生产医疗器械的机构，当产品投放市场时，对产品的安全和性能负责的机构。 3.26过程中断process interruption有意或无意的停止辐照过程。 3.27过程参数process parameter由过程变量获得的规定值。 注灭菌过程技术规格包括过程参数及其公差。 3.28过程变量process variable灭菌过程范围内的条件，其变化可影响杀灭微生物效果。 例如:时间，温度，压力，浓度，湿度，波长。 GB18280.1/ISO11137-1xx83.29（同类）加工组processing category可以一起灭菌的不同产品组成的组。 注产品组合可以基于，例如构成、密度或剂量要求。 3.30产品product过程的结果。 GB/T19000注对于本标准来说，产品是有形的，可以作为原料，中间体，装配部件或保健品。 3.31产品族product family可以用相同的灭菌剂量的不同产品组成的组。 3.32重新鉴定requalification为证实某指定过程持续合格而重新进行的部分确认活动。 GB/T199713.33供给服务services外部资源提供的、设备运行所必需的供应。 如电力、水、压缩空气、排水。 3.34规范specification被批准的阐明要求的文件。 3.35规定specify在批准范围内详细约定的内容。 GB/T199713.36无菌sterile无活微生物。 GB/T199713.37无菌状态sterility无活微生物的状态。 注在实践中无法证实没有微生物存在的这种绝对说法见灭菌一词的说明(3.39)。 GB/T199713.38无菌保证水平sterility assurancelevel,SAL灭菌后单元产品上存在一个活微生物的概率。 注SAL表示一个量值，一般是10-6或10-3，尽管10-6较10-3小，但提供的保障大于10-3。 GB/T199713.39灭菌sterilization经确认使产品无活微生物的过程。 注在灭菌处理中，微生物的灭活特性用指数函数表示。 因此，任何单件产品上的微生物残存可用GB18280.1/ISO11137-1xx9概率表示。 概率可以减少到非常低，但不可能降到零见无菌保证水平一词的说明（3.38）。 GB/T199713.40灭菌剂量sterilization dose达到规定的无菌要求的最小剂量。 3.41灭菌过程sterilization process达到规定的无菌要求的一系列活动或操作。 注这一系列的活动包括产品的预处理（如果需要），在规定的条件下以灭菌剂量辐照和必要的后处理。 灭菌过程不包括灭菌之前的任何清洁、消毒和包装操作。 GB/T199713.42灭菌介质sterilizing agent在规定条件下具有充分的杀菌活力，使被灭菌物质达到无菌的物理或化学物质，或其组合。 GB/T199713.43灭菌试验test forsterility药典中定义的将产品暴露于灭菌过程的技术操作。 GB/T199713.44无菌试验test ofsterility为确定单元产品或其部分上有或没有活微生物而进行的检验，是建立、确认或重新鉴定的一部分。 GB/T199713.45附加剂量transit dose产品或辐照源在非辐照位置和辐照位置之间移动的吸收剂量。 3.46测量不确定度uncertainty ofmeasurement表征合理的赋予被测量值的分散性，与测量结果相联系的参数。 VIM19933.47确认validation为建立可持续生产出符合预期要求的产品的过程，获得、记录和结果的文件化程序。 GB/T199714质量管理体系要求4.1文件4.1.1制定灭菌过程的开发、确认、常规控制和产品放行程序。 4.1.2本标准相关的文件和记录应由指定人员评审和批准文件，文件和记录应符合YY0287的相关条款。 4.2管理职责4.2.1应对实施且满足本标准要求的职责和权利加以说明。 按照YY0287的相关条款，这种职责和权利应授予有能力的人。 GB18280.1/ISO11137-1xx104.2.2如果本标准的要求是由不同的质量管理体系完成的，应对每个质量体系的职责和权利加以说明。 4.3产品实现4.3.1应对采购的程序做出规定。 这些程序应符合YY0287的相应条款。 4.3.2应规定对采购产品的识别及溯源过程。 这些过程应符合YY0287的相应条款。 4.3.3符合YY0287或ISO10012-1的体系应对所有设备的校准规定，包括用于检验目的的设备、用于满足本标准要求的设备。 4.3.4用灭菌过程的开发、确认和常规控制的剂量检测应溯源到国家或国际标准并有已知的不确定度。 4.4测量、分析和改进不合格产品的控制应制定不合格品的控制和纠正、纠正措施及预防措施的程序。 这些程序应符合YY0287的相应条款。 5灭菌介质的特征5.1灭菌介质5.1.1应说明在灭菌加工中使用的辐射的类型。 5.1.2对于电子束或X射线，应规定电子束的能量水平。 如果电子束的能量水平超过10MeV或用于产生X射线的能量高于5MeV，应评估引起产品产生感生放射性的可能。 评估的结果和引用的原理应文件化。 5.2杀菌有效性辐射灭活微生物或辐射在灭菌加工中的应用，在相关的文献中进行了全面的论述，并提供了过程变量的变化对灭菌效果影响的知识。 本部分并不涉及微生物灭活的一般性研究。 5.3对材质的作用辐照对于用于生产医疗器械的各种材质的作用在相关文件中已经有相关的论述，这些文件对使用辐照灭菌的医疗器械的设计和开发是有价值。 本标准并不需要研究材质的作用，但需要研究辐照对产品的作用。 5.4对环境的考虑应评估实施辐照灭菌对运行环境的潜在的影响，识别保护环境的措施。 这种评估应包括潜在的影响（如果有）应进行文件化的管理，通过测量加以控制（如果被识别出来），制定出规定并实施。 6过程和设备的特征6.1过程识别过程的变量，以及规定对其进行监测和控制的方法。 6.2设备6.2.1规定辐照装置及其运行的方法。 必要时（见12.5.1）修订辐照装置的规范并在辐照装置的使用期限内保留这些文件（见4.1.2）。 6.2.2用于控制和/或监测过程的软件应满足质量管理体系要求，提供文件化证据证明软件的使用符合设计要求。 6.2.3伽玛辐照装置的规范至少应包括以下内容a)辐照装置及其特点；b)放射性核素的种类和活度，以及伽玛源的分布；c)平面图，包括辐照装置的位置等；d)未辐照产品与已辐照产品的隔离方法（见10.3和10.4）；e)相关的传输系统的结构和操作说明；GB18280.1/ISO11137-1xx11f)传输的路径和传输速度的范围；g)辐照容器的尺寸以及材料和结构的说明；h)辐照装置及其相关的传输系统的运行和维护方式的说明;i)伽玛源位置的指示方式;j)如果过程控制计时器或传输系统失败，伽玛源自动回到储存位置和传输系统自动停止的方式;k)如果伽玛源不在指定位置，伽玛源回到储存位置及传输装置自动停止运动的方式或识别其对产品的影响.6.2.4电子束辐照装置的规范至少应包括以下内容a)辐照装置及其特点;b)电子束的特点（电子的能量和，如适用，平均电子流，扫描的宽度和均匀性）;c)平面图，包括辐照装置的位置;d)未辐照产品与已辐照产品的隔离方法（见10.3和10.4）;e)相关的传输系统的结构和操作说明;f)传输的路径和传输速度的范围;g)辐照容器的尺寸以及材料和结构的说明;h)辐照装置及其相关的传输系统的运行和维护方式的说明;i)指示电子束的方式和传输运行的方式;j)如果传输失败影响辐照剂量，辐照停止的方式;k)如果电子束发生失败，停止传输运动的方式或识别其对产品的影响。 6.2.5X射线辐照装置的规范至少应包括如下内容a）辐照装置及其特点；b）X射线的特点（电子束或X射线的能量和，如果适用，平均电子流，扫描的宽度和均匀性）；c）X射线转换器的尺寸、材料及其结构的特性；d）平面图，包括辐照装置的位置；e）未辐照产品与已辐照产品的隔离方法（见10.3和10.4）；f）相关的传输系统的结构和操作说明；g）传输的路径和传输速度的范围；h）辐照容器的尺寸以及材料和结构的说明；i）辐照装置及其相关的传输系统的运行和维护方式的说明；j）指示电子束的方式和传输运行的方式；k）如果传输失败影响辐照剂量，辐照停止的方式；l）如果X射线发生失败，停止传输运动的方式或识别其对产品的影响。 7产品定义7.1应对待灭菌的产品，包括包装材料加以规定。 7.2应对产品、产品包装或产品在包装中的装载模式加以规定（见12.5.2）。 7.3应对产品生产的体系给以规定，并加以实施，以保证产品在提交灭菌时状态及其生物负载是可控的，不会危及灭菌效果。 应证实这个生产体系有效，并根据ISO11737-1确定生物负载。 7.4如果为一个产品族建立灭菌剂量，需要按照GB18280.2第4章定义产品族。 7.5根据文件化的标准评估常规过程的产品，以便确定其（同类）加工组。 评估应考虑影响吸收剂量和辐照过程特性的产品变化。 应对评估的结果进行记录（见4.1.2）。 7.6依靠评估产品的标准来划分（同类）加工组，对这个标准作阶段性评审，并依据评审结果划分（同类）加工组。 应对评审的结果进行记录（见4.1.2）。 GB18280.1/ISO11137-1xx128过程定义8.1建立最大可接受剂量8.1.1应制定产品的最大可接受剂量。 如用最大可接受剂量处理产品，产品在规定的寿命期间内应能满足其规定的功能要求。 8.1.2建立最大可接受剂量的基本技术要求应包括a）有评估产品指定的功能的设备；b）有代表常规生产的产品；c）一个有能力给出准确的、合适的剂量的辐照源（也见8.4.1）。 8.2建立灭菌剂量8.2.1应建立产品的灭菌剂量。 8.2.2应从两种方法中选一种建立灭菌剂量的方法，两种方法描述在下面的a）和b）a）获得并利用生物负载数量和/或抗力的信息建立灭菌剂量；注建立灭菌剂量的方法和使用此方法的条件详细叙述在GB18280.2中6.1。 b）选择并证实15kGy或25kGy的灭菌剂量；在证实15kGy或25kGy时，原始制造商应提供证据证明所选择的灭菌剂量能够满足规定的无菌要求（见1.2.2）。 注VD max25和VD max15方法及使用的条件描述在GB18280.2中6.2。 使用VD max25和VD max15方法得到的无菌保证水平是106。 8.2.3建立灭菌剂量的基本技术要求应包括a）一个有能力的微生物实验室，按照ISO11737-1做生物负载测定和按照GB/T19973.2做无菌实验；b）有代表常规生产的产品；c）一个能够准确给出所需要剂量的合适的辐射源。 注辐照灭菌中剂量问题的指南见GB18280.3。 8.3确定最大可接受剂量和灭菌剂量应对产品的最大可接受剂量和灭菌剂量给以规定。 8.4最大可接受剂量、验证剂量和灭菌剂量在不同辐射源之间的转换8.4.1最大可接受剂量的转换将最大可接受剂量从最初确定剂量的辐射源转换到不同的辐射源上时，应做出评估以证明这两种不同的辐射源之间的辐照条件的差异不会影响剂量的有效性。 应文件化，结果应记录（见4.1.2）。 8.4.2验证剂量或灭菌剂量的转换8.4.2.1验证剂量或灭菌剂量不应从建立剂量的辐射源转换到不同的辐射源，除非a）有数据证明两个辐射源的辐照条件的不同不引起杀死微生物能力的差异；或b）应用8.4.2.2或8.4.2.3。 8.4.2.2对于不含液态水的产品，验证剂量或灭菌剂量允许在以下两种辐射源间转换a）一个伽玛辐射装置和另一个伽玛辐射装置；b）一个电子束发生器和另一个电子束发生器；或c）一个X射线发生器和另一个X射线发生器。 8.4.2.3对含液态水的产品，验证剂量或灭菌剂量允许在以下两种辐射源间转换a）一个伽玛辐照装置和另一个伽玛辐照装置；b）操作条件一致的两个电子辐射源；或c）操作条件一致的两个X射线辐照源。 9确认9.1安装鉴定GB18280.1/ISO11137-1xx139.1.1应对辐照装置及其传输系统的操作程序给以规定。 9.1.2应通过实验对包括软件在内的过程和辅助设施进行测试，以证实其符合设计指标。 测试方法应文件化，结果应记录（见4.1.2）。 9.1.3在安装期间，任何对辐射装置的修改应文件化（见6.2.1）。 9.1.4对于伽玛辐射装置，源活度及源的独立组成部分的位置的描述应文件化（见4.1.2）。 9.1.5对于电子束辐射装置，电子束的特征（电子能量，平均束流量和，如可能，扫描的宽度和扫描的均匀度）应测定并记录（见4.1.2）。 9.1.6对于X射线辐照装置，X射线的特征（电子或X射线的能量，平均束流量和，如可能，扫描的宽度和扫描的均匀度）应测定并记录（见4.1.2）。 9.2运行鉴定9.2.1运行鉴定（OQ）之前，应证实所有仪器经过校准，包括用于监测、控制、指示或记录的实验仪器（见4.3.3）。 9.2.2使用均匀材质的代表产品做OQ以证明设备有能力满足灭菌过程中需要的剂量范围，这种OQ需加以说明（见第8章）。 OQ应证明安装后的辐射装置根据可接受的标准有能力运行并实施合适的剂量。 9.2.3做出剂量分布以刻画出辐射装置的剂量分布（见9.2.4）和剂量变化（见9.2.5）特性。 注剂量分布的指南见GB18280.3。 9.2.4进行剂量分布测试的辐照容器应使用相同密度的材料，在被辐照物不同的位置布放剂量计以检测吸收剂量。 为了模拟满载的辐照效果，填满相同密度材料的辐照容器应有足够的数量。 9.2.5应在剂量分布中使用足够数量的辐照容器，以检测出不同辐照容器间剂量的分布和变化。 9.2.6如果传输路径不止一个，应对每个路径做出剂量分布。 9.2.7应确定过程中断对剂量造成的影响并记录（见4.1.2）。 9.2.8剂量分布的记录应包括对辐照容器、辐射装置运行情况、被辐照的物质、剂量测量和结果的描述（见4.2.1）。 9.2.9对于伽玛辐射装置，应建立时间设定或传输速度和剂量间的关系。 9.2.10对于电子束和X射线辐射装置，在制作剂量分布时，束（见9.1.5或9.1.6）的变化应在辐射装置说明书的限制内（见6.2.4或6.2.5）。 9.2.11对于电子束和X射线辐射装置，应建立束（见9.1.5或9.1.6）的特点、传输速度和剂量间的关系。 9.3性能鉴定9.3.1制作剂量分布时，应按照确定的装载模式装箱，以便a)确定最大最小剂量值和位置；b)确定最大最小剂量与日常监测位置的剂量间的关系。 9.3.2灭菌时，应确定产品的存在方式，包括a)包装产品的尺寸和密度；b)产品在包装中的位置；c)对辐照容器的描述（如果在一个辐射装置中使用多种辐照容器）；d)对传输途径的描述（如果在辐射照装置中有多个传输路径）。 9.3.3应对每个同类加工组做剂量分布（见7.5）。 9.3.4在常规加工中，如果辐照容器不满载，应就不满载对如下的影响，进行确认并记录a)辐照容器内剂量分布；和b)辐照场中其他辐照容器中的剂量和剂量分布。 GB18280.1/ISO11137-1xx149.3.5剂量分布要做足够数量的辐照容器以确定容器间剂量的变化。 9.3.6使用的每一个传输路径都要做剂量分布。 9.3.7对伽玛和X辐射装置，剂量分布应针对使用中的确定的产品或同类加工组。 检测剂量对辐照容器中不同密度产品的作用，用以定义可以共同加工的产品的同类加工组。 9.3.8剂量分布的记录应包括对辐照容器、装载模式、传输路径、辐照运行条件、剂量检测的描述和结果（见4.1.2）。 9.4确认的评审和批准9.4.1发生在安装鉴定（IQ）、运行鉴定OQ和性能鉴定（）中获得的信息应得到评审。 应记录评审的结果（见4.1.2）。 9.4.2过程规范的制定应参考这些信息和评审的结果。 （见4.1.2）9.4.3对于伽玛辐照,过程规范应包括a）对包装产品的描述,应包括:尺寸、密度和产品在包装中的位置（见第7章和9.3.2）和可接受的偏差；b）产品在辐照容器中的装载模式（见9.3.1）；c）使用的传输路径（见9.3.6）;d）最大可接受剂量（见8.1）;e）灭菌剂量（见8.2）;f）对于支持微生物生长的产品，从生产到完成辐照之间的最大时间间隔；g）常规剂量计监测位置;h）剂量监测点的位置和最大和最小剂量的关系（见9.3.1）；i）对多次辐照的产品，每次辐照再定位的要求。 9.4.4对电子束和X射线的辐射装置，过程规范应包括a）对包装产品的说明，包括尺寸、密度和包装中产品的位置（见条款7和9.3.2）；b）辐照容器中产品的装载模式（见9.3.1）；c）使用的传输路径（见9.3.6）；d）最大可接受剂量（见8.1）；e）灭菌剂量（见8.2）；f）对于支持微生物生长的产品，从生产到完成辐照之间的最大时间间隔；g）常规剂量计监测位置；h）监测位置和最大最小剂量间的关系（见9.3.1）；i）辐照装置的操作条件和限制（例如束的特点和传输速度）；j）对重复辐照的产品，每次辐照再定位的要求。 10常规监测与控制10.1应对在辐照前、中、后，处理和保持产品的完整给以规定。 10.2在产品的接受、装、卸、处理和放行中，应实施对产品的计数和核查计数。 任何数量上的差异应在加工和/或放行前得到解决。 10.3未辐照和已辐照的产品应隔离。 10.4辐照的视觉指示剂不能作为充足辐照加工的证据或作为区别辐照过的产品与未辐照产品的唯一方法。 10.5产品应按照过程规范装在辐照容器中（见9.4.3或9.4.4）。 10.6剂量计应放在预先确定的常规监测的位置。 辐照后，应对剂量计进行监测，记录（见4.1.2）并分析结果。 10.7布放剂量计的频率应充分使过程受到控制。 应对频率和规定频率的依据加以规定。 10.8对于伽玛辐射装置a）定时器的设定和/或传输速度应根据考虑了源衰变和的文件化程序调整；GB18280.1/ISO11137-1xx15b）源位置，定时器设定和/或传输速度和辐照容器的传输需得到监测和记录（见4.1.2）。 10.9对于电子加速器和X射线辐射装置，应对电子束的特征（见9.1.5和9.1.6）和传输速度进行监测和记录（见4.1.2）。 10.10如果过程中断和/或过程不合格发生，应连同所采取的措施一同记录（见4.1.2）。 10.11辐照过程的记录应有辐照日期和可溯源的批记录（见4.3.2）。 11灭菌产品的放行11.1产品放行之前，应完成所有周期性的检测，校准，维护和必要的重新鉴定，并记录结果（见4.1.2）。 11.2应规定对记录的审核和产品放行的程序（见4.1.2）。 程序中应规定合格灭菌过程的标准，要考虑测量系统的不确定度。 如不能满足这些要求，产品作为不合格品按照4.4处理（见9.4.3或9.4.4）。 根据YY0287质量体系无菌产品放行的规定，应有产品的制造和检验的附加记录。 12过程有效性的保持12.1持续有效性的证明12.1.1总则灭菌剂量的持续有效性应用如下方式证明a）根据确定的生物负载规范，检测存在于产品中的微生物数量以确定生物负载，且b）灭菌剂量审核以检测产品中的生物负载抗力。 注灭菌剂量的审核方法描述在GB18280.2，包括生物负载检测实验。 12.1.2生物负载的检测频率12.1.2.1当产品的平均生物负载大于或等于1.5时,生物负载检测的最大时间间隔为3个月。 12.1.2.2当产品的平均生物负载小于1.5时,并且a)使用方法2（见GB18280.2）建立灭菌剂量,或b)选用25kGy为灭菌剂量（见8.2.2）,生物负载检测的最大时间间隔为3个月。 12.1.2.3当产品的平均生物负载小于1.5时,并且a)使用方法1（见GB18280.2）建立灭菌剂量,或b)选用15kGy为灭菌剂量(见8.2.2),生物负载检测的最大时间间隔为1个月。 12.1.2.4如果产品批的时间间隔大于1个月或3个月，如适用,（见12.1.2.1，12.1.2.2和12.1.2.3)，每个产品批应检测生物负载。 12.1.2.5如果生物负载实验的结果超过规定的限值，则依据ISO11737-1的方法作调查。 如果调查的结果显示生物负载实验的结果是真实的，则按照4.4采取措施并立即进行灭菌剂量审核。 根据灭菌剂量审核的结果，按以下a）或b）继续a）如灭菌剂量审核失败，依据12.1.3.5采取措施。 b）如灭菌剂量审核成功，生物负载继续超出规定的限值，使用剂量审核之前使用的剂量继续灭菌，且1）如果使用方法1（见GB18280.2）建立灭菌剂量，继续使用3个月的剂量审核间隔，直到生物负载回到限值以下或重新建立灭菌剂量；2）如果使用方法2（见GB18280.2）建立灭菌剂量，继续使用3个月的剂量审核间隔直至符合12.1.3.2；3）如果选用25kGy的灭菌剂量并使用VD max25方法作证实且平均生物负载小于1000，继续使用当前所用的灭菌剂量审核的频率；4）如果选用25kGy的灭菌剂量并使用VD max25方法作证实且平均生物负载大于1000，采用其他方法建立灭菌剂量；GB18280.1/ISO11137-1xx165）如果选用15kGy的灭菌剂量并使用VD max15方法作证实且平均生物负载小于1.5，继续使用当前所用的灭菌剂量审核的频率；6）如果选用15kGy的灭菌剂量并使用VD max15方法作证实且平均生物负载大于1.5,采用其他的方法建立灭菌剂量。 12.1.3灭菌剂量审核的频率12.1.3.1开始确定剂量审核的间隔时，下面a)、b)两种方法可任选其一a）选择3个月为剂量审核间隔；b）剂量审核最初的时间间隔的确定的标准应文件化；对这些标准的考虑、评审和结果应记录，至少应考虑如下方面1）对生物负载的详细说明；2）依据生物负载测定的有效数据得出的生物负载说明，获得数据的时间间隔，构成生物负载的微生物特性；基于特征，如菌落或细胞形态，菌种特性，选择培养。 3）组成生物负载的微生物抗力的有效数据；4）建立灭菌剂量的方法以及方法的稳定性；5）常规过程的剂量与灭菌剂量的差异以及差异的稳定性；6）组成产品的材料，特别是天然材料，材料微生物质量的控制；7）生产过程，特别是影响生物负载及其抗力的生产步骤；8）对生产过程的控制与监测程序；9）生产不同批次产品的时间间隔；10）生产环境，特别是微生物控制与监测范围，随着时间的延长，环境稳定的有效数据；11）在生产区域工作的人员的健康、清洁和着装的控制；12）证明在同一个产品族中，其他产品微生物特性的有效数据。 符合以下情况时，剂量审核周期可以延长a）至少连续4次按照先前选定的时间间隔做剂量审核，且，剂量审核的结果既不能引起剂量增加也不会导致灭菌剂量重新建立的情况；b）有数据证明选定的生物负载说明中生物负载的稳定性超过了上述a)条的相同的时间周期1）至少每3个月做一次生物负载测定实验；2）生物负载的特征（例如菌落或细胞形态，菌种特性，选择培养）；c）依照YY0287，建立无菌医疗器械质量管理体系，使生物负载有关的产品的生产受控。 除非应用12.1.3.4，剂量审核的最大时间间隔是12个月。 如果生产批的时间间隔大于12.1.3.1和/或12.1.3.2,每个生产批应做一次剂量审核。 如果灭菌剂量审核失败，按照GB18280.2中第10章采取措施。 灭菌剂量审核的频率不得大于3个月，直至a）调查了灭菌剂量审核失败及生物负载增加的原因并采取了纠正和/或预防措施；b）确定灭菌剂量审核周期的依据已经过评审，如需要，确定新的周期。 c）延长灭菌剂量审核的时间间隔符合12.1.3.2的要求。 12.2再校准用于控制，指示和记录灭菌过程的设备的准确性和可靠性应按照4.3.3做周期性检验。 12.3设备的维护12.3.1预防性维护将按照文件程序做出计划并执行。 应保存维护的记录(见4.1.2)。 12.3.2维护计划，维护程序和维护记录将由指定人员定期进行评审，评审的结果应形成文件并归档。 GB18280.1/ISO11137-1xx1712.4设备的重新鉴定12.4.1灭菌过程的重新鉴定应针对规定的产品和特定的设备进行，按照规定的时间间隔在和任