辅料车间空调净化系统验证方案.doc

、制药有限公司GMP文件 编码：STP-YZ-GY-009-00 再 验 证 文 件验 证 名 称：辅料车间空调净化系统再验证方案 验证报告编号： STP-YZ-GY-009-00 批 准 人： 目 录1.再验证立项申请表2.再验证方案批准表3.验证组织和职责4.验证报告5.验证证书悦 康 药 业 集 团 安 徽 天 然 制 药 有 限 公 司再验证立项申请表 STP -YZ-GY-009-R1立项部门设备动力部申 请 日 期 年 月 日立项题目辅料车间空调净化系统再验证要求完成日期验证原因设备使用期满一年。验证要求及目的： 制订详细、合理的再验证方案，对空调系统进行再验证，确保空调系统在现有条件下能够是洁净区的空气、温度、湿度、尘埃粒子、微生物数等符合GMP要求。验证小组负责人签字： 年 月 日质量部意见 签字： 年 月 日设备动力部意见 签字： 年 月 日生产技术部意见 签字： 年 月 日编制验证方案的部门和人员编制验证方案的要求和完成时间批准人意见： 签字： 年 月 日备注悦 康 药 业 集 团 安 徽 天 然 制 药 有 限 公 司验证方案审批表 STP -YZ-GY-009-R2 验证方案名称辅料车间空调净化系统再验证方案验证方案编号： STP-YZ-GY-009-00实施验证部门设备动力部起 草 人日期 年 月 日审核人所在部门签 字日 期质量部年 月 日设备动力部 年 月 日生产技术部年 月 日车间主任年 月 日批准人： 年 月 日悦 康 药 业 集 团 安 徽 天 然 制 药 有 限 公 司验证组织和职责 STP -YZ-GY-009-R3部门职务分工职责设备动力部经理组长根据验证计划安排，负责验证项目的提出，起草验证方案并按方案要求实施验证，各阶段验证结果的汇总及评价，起草验证报告，对整个项目验证负责。生产技术部经理副组长协助组长工作，对验证方案中验证方法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合GMP规范及有关标准进行审核，有关偏差的审核，验证报告的审核。质量部经理成员对验证方案中验证方法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合GMP规范及有关标准进行审核，有关检验记录、偏差的审核，验证报告的审核。化验室主任成员对验证方案中检验方法、有关试验标准进行审核，负责验证实施过程中的取样检验，对检测的结果负责。车间主任成员负责验证的具体实施，对验证结果进行记录，对实施验证的结果负责。设备动力部机修工成员负责验证的具体实施，对验证结果进行记录，对实施验证的结果负责。设备动力部电工成员负责验证的具体实施，对验证结果进行记录，对实施验证的结果负责。设备动力部空调工成员负责验证的具体实施，对验证结果进行记录，对实施验证的结果负责。设备动力部制水工成员负责验证的具体实施，对验证结果进行记录，对实施验证的结果负责。质量部QA成员负责验证的具体实施，对验证结果进行记录，对实施验证的结果负责。化验室QC成员负责验证的具体实施，对验证结果进行记录，对实施验证的结果负责。目 录一、验证概述7二、验证时间安排8三、验证前培训8四、相关文件及记录9五、验证内容11六、再验证周期27一、验证概述1、验证描述悦康药业集团安徽天然制药有限公司占地69930 m2，建筑面积 15000m2，厂区内绿化面积30000 m2。绿化区内均为草坪，无产生花粉、绒毛、花絮等绿化植物。除建筑占地和绿化区外全部为水泥路面，道路平坦宽敞，地面不易起尘。生产车间、质量检验及仓储等整体规划，布局合理，并完全按GMP要求设计施工，辅料车间总面积约750平方米，洁净区面积约478平方米，其他非洁净区约272平方米。根据车间生产需要专门设置一套空调净化系统，ZKW型组合卧式空调机组设置在空调机房；空气经初效、中效和终端高效过滤器过滤送入车间，利用冷水机组制的制冷量、工业蒸汽加热、设置加湿器等来保证车间的空气温、湿度达到规定要求。对于空气和设备表面的消毒使用臭氧发生器产生臭氧放入空调箱内，依据臭氧灭菌SOP进行。洁净区内的压差、温度和湿度按规定由车间、质量检验室检测，空气中的沉降菌及尘埃粒子则由质量检验室定期进行检测。车间净化区域为D级，净化区域均采用了顶送侧回的送回风方式。车间净化空调系统由净化空调机组、终端高效过滤器、送风口、回风口及相应风管构成。车间净化空调系统采用臭氧杀菌和其他杀菌的方式并用，保证房间微生物指标的合格，为产品质量打下坚实的基础。臭氧（Ozone）分子式O3,是氧的同素异构体，由3个氧原子构成。臭氧是一种强氧化剂，其氧化还原电位仅次于氟。臭氧有很高的能量，很不稳定，在常温、常压下，分子结构易变，很快自行分解为氧气和单个的氧原子，后者具有很强的氧化作用，臭氧的半衰期为2225分钟。氧原子对微生物有极强的杀灭能力，它与微生物细胞中多种成份产生反应，从而产生不可逆转的变化而灭亡。臭氧不但对各种细菌（包括肝炎病毒、大肠杆菌、绿脓杆菌及杂菌）有极强的杀灭能力，而且对杀死霉菌也很有效。由于臭氧不存在任何有害残留物，故称无污染消毒剂。辅料车间使用的臭氧发生器的臭氧生成量是200g/小时。技术参数空调、项目参数型号ZKW-40风量40000m/h风机KKF900转速1440rpm 功率 30KW全压1700Pa表冷段制冷量：347KW加热段制热量：195Kw 蒸汽量415Kg/h 压力0.2MPa加湿段SZS-20型-2800 1台 80Kg/h中效500520450=16只初效500520450=16只新风初效500520450=16只冷冻水管径125mm加热管径65mm2.适用范围：适用于辅料车间空调净化系统验证的全过程。3.验证的目的：该系统经2014年验证符合D级制药生产要求标准，设备正常运行时，洁净区可以达到D级的净化标准，本次再验证主要是检验该系统经过一年的使用，其性能及各项参数是否发生变化，是否仍能达到D级要求标准。二、验证时间安排1. 方案起草审批： 年 月 日至 年 月 日。2. 验证前培训： 年 月 日至 年 月 日。3. 组织实施验证： 年 月 日进行验证。4. 出具报告： 年 月 日至 年 月 日，收集验证数据，分析、评价并得出结论；报告的审核及批准。5. 验证方案及报告的归档。三、验证前培训培训内容：辅料车间空调系统验证方案培训日期培训对象培训人部门签名张广永设备动力部 QAQC四、相关文件及记录1验证的条件：各检测仪器、仪表均经检定合格，并在校验期内。仪 器 名 称要 求检 查 结 果尘埃粒子计数器完好、检定合格微压计完好、检定合格干湿温度计完好、检定合格风速仪完好、检定合格照度检测仪完好、检定合格结 论 ：检查人： 日期：2验证文件准备检查:2.1检查生产厂房所需的各类文件：文 件 名 称存 放 地 点检 查 结 果车间平面工艺布局图档案室车间净化区示意图档案室空气过滤器分布图档案室送风系统图档案室回风系统图档案室送风平面图档案室回风平面图档案室控制系统图档案室空气净化系统竣工报告档案室GMP（2010版）生产技术部结 论 ：检查人： 日期：2.2 微生物限度检查所需的文件 文 件 名 称存 放 地 点检 查 结 果微生物限度检查法操作规程质量保证部洁净室尘埃粒子及沉降菌测试规程质量保证部净化工作台使用操作规程质量保证部无菌室清洁规程质量保证部净化工作台清洁规程质量保证部电热恒温培养箱操作规程质量保证部电热恒温培养箱清洁规程质量保证部霉菌培养箱清洁规程质量保证部结 论 ：检查人： 日期：2.3检查洁净现场所需的文件文 件 名 称存 放 地 点检 查 结 果净化空调机标准操作维修保养规程档案室净化空调机组清洁规程档案室洁净室尘埃粒子及沉降菌测试规程质量保证部臭氧发生器标准操作规程生产技术部尘埃粒子计数器操作规程质量保证部照度仪操作规程质量保证部数字风速表操作规程质量保证部结 论 ：检查人： 日期：3、文件记录检查结果评价： 评价人/日期： 4、记录填写、偏差分析和变更控制4.1.记录填写4.1.1.所有验证取样记录、检验结果应记录在经批准的方案的相应记录表格内；4.1.2.记录、数据的填写应遵循记录管理规程中相关规定；4.1.3.QA应检查验证数据记录是否完整、是否符合规定。4.2.偏差分析4.2.1.当检测结果异常时，按照实验室分析结果超标、超常的处理和偏差管理规程的相关规定执行。4.2.2.验证过程出现偏离验证方案要求时，应立即通知QA，执行偏差调查程序。清楚地描述该偏差的情况、调查记录、经过批准的对于偏差的影响的评估、解决偏差所需采取的行动措施。偏差的调查应按照偏差管理规程规定执行。4.3.变更控制 当方案在执行过程中，发现方案内容或要求与实际执行情况不一致，需对原批准方案进行变更，应按照变更控制规程中相关规定执行。五、验证内容（一）、风险评估1简 介 风险评估是一种评估系统及组件对产品质量所产生的影响的过程。在实施风险评估时，应将系统分为不同的组件，并评估系统/组件对关键工艺参数（CPP）产生的影响。由于系统所含的组件具有显著影响将CPP保持在它们允许限度范围内的能力，因此，确定系统边界是确保风险评估获得成功的一个关键步骤。1.2目的：对本次验证中可能的风险进行评估，以保证此次验证的真实性、可靠性，确保以后使用过程将风险降至可接受范围，以保证药品质量，保护公众用药安全。1.3范围：此风险评估、预防措施报告仅适用于我公司辅料车间空调净化系统在此次验证过程中存在的风险进行评估、预防。 1.4责任人 ：质量风险管理小组成员姓名分工部门职责及分工组长质量部负责质量风险资料的审核组员生产技术部负责产品质量的审核组员动力设备部负责设备验证资料的起草1.5内 容1.5.1风险评估工具：1.5.1.1风险等级计算 (RPN)：RPN = O x S x D O = 失败发生的概率S =失败的严重性 D = 发现失败的概率原则：三个数值各自独立发生。 1.5.1.1.1发生概率(O)：发生概率评估值不可能：每年发生小于一次或不可能发生1很低：每年最多发生3次2低：每月至少发生一次3中：重复发生4高：经常发生，有上涨的趋势或肯定会发生51.5.1.1.2风险产生的后果即危害的严重程度（S）：危害的严重程度评估值可忽略1微小2中等3严重4毁灭性51.5.1.1.3失败发现概率(D)：发现概率评估值完全可预知1很可能预知2可能预知3不太可能预知4不可能预知51.5.1.2 RPN值的评估（RPN）：风险等级值是O，S和D相乘的结果。PRN值在1-125之间，根据我公司的抗风险能力及公司实际情况采用下图中进行。 1.5.1.3 依据风险等级值将风险划分为低风险、中等风险、高风险，具体如下： 1-16（低风险：应有一定的控制措施防止风险进一步升高）；17-36（中等风险：须立即采取有效措施控制解决）；37-65（较高等风险：应立即采取有效措施控制解决，增加监控频次及力度）。66-95（高等风险：应立即采取有效措施控制解决，在得不到有效解决之前，不得继续生产）。95-125（最高风险：应停止生产整顿）。风险识别及相关处理措施项目风险源风险详述风险可能导致的结果OSDRPN处理措施1风源、新风新风空气质量低，存在大量灰尘初效过滤器使用期限缩短1348增加更换新风口滤布的次数或增加更换初效滤布的次数新风温度、湿度极高或极低超出可处理范围初效过滤器使用期限缩短洁净区内温、湿度不合格4218加强处界环境监测，合理安排生产时间2初效过滤泄露、破损中效使用期限缩短1144更换滤布3中效过滤泄露、破损高效使用期限缩短22312更换滤布4高效过滤泄露、破损洁净区洁净度受到破坏，使药品以污染554100更换高效5空调机组泄露臭氧消毒后，气体泄露到外部影响人身安全554100停机检修送风量不足影响洁净区洁净度，使药品生产受到污染45480停机检修6风管泄露臭氧消毒后，气体泄露到外部影响人身安全1515停机检修洁净区送风量不足影响洁净区洁净度，使药品生产受到污染1155停机检修7回风阀失灵空调关闭后，空气倒流洁净区洁净度受污染51315更换阀门8加湿段蒸气压力不稳洁净区湿度超标，影响高效使用寿命45120检查蒸汽配送系统9加热段蒸气压力不稳洁净区温度超标45120检查蒸汽配送系统10表冷器冬季防冻，表冷器内部冻结表冷器冻裂，露水，空调停用1212保温，添加防冻液11除湿段无除湿设施夏季湿度超标45120增加除湿装置12风机轴承磨损空调停用41520停机检修风叶变形噪音过大，加速轴承磨损41520停机检修13风速、风量、换气次数达不到设计洁净室标准药品受到污染34448调整洁净室风阀，使换气次数符合标准14温度、湿度温湿度不达标洁净室内悬浮粒子超标，药品易染菌42324开启蒸汽或冷媒调节温湿度15压差达不到标准洁净度受到污染44348清洗检查初、中效，检测高效，保持合适的压差和气流方向16照度照度不达标影响室内照明42432更换灯管17自净时间自净时间长影响洁净环境44464清洗检查初、中效，检测高效，使换气次数符合标准18悬浮粒子洁净室内悬浮粒子超标使药品受到污染44348清洗检查初、中效，检测高效，使换气次数符合标准，保持合适的气流方向19沉降菌洁净室内沉降菌超标使药品受到污染44348消毒灭菌20人员人员未经培训或培训不到位导致错误操作影响洁净区洁净度，使药品生产受到污染或损坏空调系统4218重新培训严格考核人员疲劳导致误操作影响洁净区洁净度，使药品生产受到污染或损坏空调系统4218合理安排工时，本次风险评估结论： 评价人： 日期： （二）、验证前设备确认：1.1空气净化系统的安装检查(是否变动)经对温度调节、除湿加湿、空气过滤、送回风、终端过滤、空气灭菌消毒、输送组成的空气净化系统进行检查，该系统的安装 。1.2洁净厂房的室内装修检查(是否变动)经检查洁净厂房的室内装修 。1.3臭氧发生器的确认例如：消毒空间体积(V)为1434m3，要求杀灭设备和建筑物表面沉降菌。按照上述要求空气中臭氧浓度(C)应达到为1O1 O6，折算为19.63mgm3。臭氧发生器在工作1 h后臭氧自然衰退率(s)为62.25，则选择臭氧发生器的： W=CV/1S=(19.631871.12)（10.6225）=97298.24mg/h空调净化处理系统由壹个空调机组组成，负责辅料车间十万级洁净区。空调机组洁净区，送风面积为478高度平均为3m。V1=4783=1434m3V2=SL=(0.40.4) 372=59.52m3S总送回干支管的平均截面积 L-总送回干支管的长度V3=400000.944%=377.6m3V3为保持洁净区正压所补充的新风的臭氧消耗量V= V1+ V2+ V3=1434+59.52+2377.6=1871.12m3要求选用臭氧发生量w(mgh)大于97298.24mg/h的发生器，经核查我公司空调系统的 200型臭氧发生器的最大臭氧发生量是200000(mgh)；（三）、运行确认：1单机试运转通风机试运转，盘动叶轮，应无卡阻和碰擦现象；叶轮旋转方向必须正向，在额定转速下运转时间不得少于2h。试运转应无异常振动，滑动轴承最高温度不得超过70。空调设备单机试运转记录:项目转速（r/min）功率（kw）轴承温升（）额定值实测值 检测人/日期： 复核人/日期：内容：电源自控系统：应启动关闭正常、控制灵敏；送回风管道：连接符合规定，送风管道阀门调控正常；热源蒸汽、冷源冷水：能正常供应输送；预、初效、中效过滤器：无破损、不泄漏、压差值显示正常； 输送风机、除（加）湿器：能正常运行；箱体：密封严密，不泄漏。2.空气管道气密性确认。内容：气密性：不泄漏；终端风阀：可调节、关闭严密。运行结果检查记入下表：运行内容要求运行情况壹运行情况贰结果电源自控系统应启动关闭正常、控制灵敏送回风管道连接符合规定，送风管道阀门调控正常热源蒸汽、冷源冷水能正常供应输送初效、中效过滤器无破损、不泄漏、压差值显示正常除（加）湿机能正常运行箱体密封严密，不泄漏管道气密性不泄漏终端风阀可调节、关闭严密空气净化系统运行确认检查记录。3.系统联合试运转系统联合试运转在通风与空调设备单机试运转和风管系统漏风量测定后进行。试运转时，设备及主要部件的联动必须协调，动作正确，无异常现象。空调系统运行测试记录项 目要 求检查情况空调设备测试风机转速、电流、电压应符合要求管道在工作压力下无渗漏现象高效过滤器风速风速应达到0.35m/s以上。气流流向测定应符合顶送侧回的流向。结论检查人/日期： 复核人/日期： 4过滤器确认 检查下列项目。 4.1检查各过滤器情况。 4.2过滤器与送风管道之间应软连接情况。 4.3过滤器与天花板之间连接应牢固、密封严密。4.4每台高效滤器的检漏报告。检验方法：用CLJ-BM型尘埃计数器来回扫描。 检查情况记入表：检查项目安装情况检 查 结 果结 论初效过滤器无破损、不泄漏中效过滤器无破损、不泄漏洁净空气净化系统中高效滤器检漏确认记录 检查情况记入表：洁净空气净化系统中高效滤器安装确认记录房间名称滤器型号安装情况检查结果泄漏情况女缓冲洗手间320X320X220一个男缓冲洗手间320X320X220一个女穿洁净服320X320X220一个男穿洁净服320X320X220一个走廊484X484X220六个器具存放间器具清洗484X484X220两个混合间484X484X220两个前室320X320X220两个称量间484X484X220一个粉碎过筛间484X484X220一个中转间320X320X220两个缓冲间320X320X220一个聚合反应间630X630X220六个灌装间484X484X220两个内清洗间484X484X220两个洁具间320X320X220两个洗衣理衣间484X484X220一个干燥间484X484X220三个制丸前室320X320X220两个制丸室630X630X220六个粉碎630X630X220四个粉碎前室484X484X220一个辅机房320X320X220两个物缓间320X320X220一个中间站320X320X220一个缓冲间320X320X220一个记录人： 复核人： 年 月 日 （五）、性能确认：1自净能力的确认1.1目的：进行自净时间测试的目的是证明系统在受到来自内部的污染后恢复标准要求的洁净度的能力。1.2测试仪器：尘埃计数器、发烟器(可用灭蚊片代替)1.3测试方法如下：在洁净室停止运行空调风机将灭蚊片点燃使整个房间充满烟雾，立即开机运行，将尘埃粒子计数器的采样管放在离地0.8m高度上开始检测数据，直到浓度达到D级、B级最低限度为止，并记录时间、打印记录。1.4可接受标准：自净时间应不超过30分钟。自净时间测定记录洁净区要求： 自净时间合格标准：不超过30分钟洁净度级别尘粒最大允许数/立方米D级区0.5um，3520000个/m3 5um，29000个/m3测试日期： 测试仪器：CLJ-BM型尘埃计数器洁净级别房间名称测试日期检测时间微粒数达到最低限度时间耗时（min）结论0.5m5m检测结果评价测试人： 日期： 复核人： 日期2洁净厂房基本参数的（性能）验证2.1房间静压差测定：2.1.1目的：在风量测定后进行房间静压差测定的目的是查明洁净室和邻室之间是否保持必须的正压或负压，从而知道空气的流向。2.1.2测试仪器：采用微压计（-20250Pa）。2.1.3测试方法：将微压表安装在墙壁上，可随时观察压力变化情况，并读数记录。2.1.4注意事项：测试时所有的空调系统、层流系统、所有排风系统应处于连续的运行状态。为避免压力出现不必要的变化，测试状态应固定。洁净区所有的门应关闭，测试时不允许有人穿越房间2.1.5可接受标准：相邻不同级别空间的静压差绝对值应10Pa（1mmH2O） 洁净级别要求高的区域对相邻的洁净级别要求低的区域呈相对正压。 洁净室与室外的压差应10Pa（1mmH2O）静压差检测记录车 间动/静态检测日期监测标准压差相邻不同级别空间的静压差绝对值应10Pa（1mmH2O）， 洁净级别要求高的区域对相邻的洁净级别要求低的区域呈相对正压，洁净室与室外的压差应10Pa（1mmH2O）。洁净级别房间名称相对房间名称洁净级别静压差（Pa）检测人检测结果评价测试人： 日期： 复核人： 日期2.2房间温、湿度测定：2.2.1目的：进行房间温湿度测定的目的是确认HVAC系统具有将洁净厂房温度、相对湿度控制在要求范围内的能力。温、湿度测定应在风量、风压调整后进行。2.2.2测点分布：温度、相对湿度的测点应放在工作区或洁净室的中心点。2.2.3测试仪器：采用指针式温湿度计（0100%，-2040）2.2.4测试方法：采用指针式温湿度计观察温度变化情况，并读数记录。2.2.5可接受标准：空调系统在规定的运行期间和装有加热器的情况下，在全年温度变化的情况下，应能够将洁净厂房温度维持在1826、相对湿度控制在4565%，或根据产品需要指定的温度范围。温、湿度检测记录温、湿度检测记录车 间动/静态检测日期监测标准温度、湿度温度1826，相对湿度4565%房间名称房间编号洁净级别温度（）湿度（%）检测人检测结果评价测试人： 日期： 复核人： 日期：2.3尘埃粒子数：2.3.1目的：测定洁净区尘埃粒子数，确认HVAC系统正常运行后，能够保证洁净区环境达到GMP的要求。2.3.2测试仪器：尘埃粒子计数器2.3.3测试方法：在静态条件下，以粒子计数器按洁净室尘埃粒子及沉降菌测试规程进行测定测试。2.3.4可接受标准：D级：0.5m的粒子数3,520,000 5m的粒子数29,000尘埃粒子检测记录：尘埃粒子检测记录车 间动/静态检测日期监测标准0.5m的粒子数3,520,000 5m的粒子数29,000测试房间粒径取样次数UCL值12340.5m5m0.5m5m0.5m5m0.5m5m检测结果评价：测试人： 日期： 复核人： 日期：2.4沉降菌的测定：2.4.1目的：测定洁净区沉降菌，确认HVAC系统正常运行后，能够保证洁净区环境达到GMP的要求。2.4.2测试方法：按臭氧发生器标准操作程序，启动该设备，确认该设备的运行已正常之后，对车间洁净区进行消毒。在车间厂房清洁后，用臭氧对洁净室消毒后，用暴露法收集降落在培养皿中活生物粒子，然后加以培养，繁殖后加以计数来测定环境沉降菌。方法是按最少采样点数目表和培养皿数目表在房间内摆上90150培养皿内有琼脂培养基，打开培皿盖使培养基表面暴露30分钟，将盖盖上，放入30-35恒温培养箱中培养48小时后