利用ROC曲线评价CEA、CA153在HER-2阳性乳腺癌术后随访中的价值.doc

利用ROC曲线评价CEA、CA153在HER-2阳性乳腺癌术后随访中的价值侯军君1 任立瑾2 高媛媛1 刘潇莲1 蔡莉1【摘要】 目的 用ROC曲线评价CEA及CA153监测HER-2阳性乳腺癌患者术后复发转移的价值，并确立诊断HER-2阳性乳腺癌患者术后复发转移的最佳临界值。方法 收集127例HER-2阳性乳腺癌患者CEA及CA153数值，将其分为复发转移及未复发转移两组。绘制ROC曲线，找到最佳临界值，同时比较最佳临界值与常规诊断值诊断复发转移的优劣。结果 复发转移组较未复发转移组CEA及CA153水平显著偏高（P 0.0001），CEA、CA153诊断复发转移ROC曲线下面积分别为0.752、0.820，对应的最佳临界值分别为3.5ng/ml、17.89U/ml。CEA和CA153最佳临界值敏感性分别为46.15%、65.38%，CEA和CA153最佳临界值特异性分别为97.33%、89.33%。结论 CEA、CA153在HER-2阳性乳腺癌患者术后随访中价值中等，诊断术后复发转移的最佳临界值分别为3.5ng/ml、17.89U/ml。【关键词】：乳腺癌；癌胚抗原；CA153；ROC曲线【中图分类号】R 737.9 【文献标识码】A Evaluating the value of CEA and CA153 during follow-up in HER-2 overexpressing breast cancer using ROC curvesHOU Junjun1 REN Lijin2 GAO Yuanyuan1 LIU Xiaolian1 CAI Li11Harbin medical university affiliated tumor hospital, Heilongjiang 150081,2Heilongjiang University of Chinese Medicine【Abstract】 Objective To explore the valueof carcinoembryonic antigen (CEA) andcancerantigen153(CA153) in detecting tumor recurrences and to establish the optimal operating point of diagnosis of recurrences in HER-2 overexpressing breast cancer using ROC curves. Methods A total of 127 HER-2 overexpressing breast cancer patients was enrolled into this study and subdivided into two groups, the recurrence group and the non- recurrence group. We created a ROC curve and found out the optimal operating point. Then we compared the advantage of detecting recurrences between optimal operating point in the ROC curve and the diagnostic point that we usually used. Results The recurrence groups showed significantly higher CEA and CA153 levels than the non- recurrence groups（P 25 U/ml, CEA: 5 ng/ml。1.3 统计学处理由于数据属于偏态分布，故计量资料比较采用两独立样本非参数Wilcoxon秩和检验（表1）并使用SPSS19.0软件进行统计。采用ROC曲线5评价CEA、CA153诊断术后复发转移的价值及确定最佳临界值。ROC曲线的绘制使MedCalc12.7.5软件。所有统计分析以P 0.05表示差异有统计学意义。2.结果 2.1 乳腺癌术后未复发转移组与复发转移组CEA、CA153水平的比较对两组间CEA、CA153水平分别进行ANOVA检验，发现两组数据方差不齐（P 0.0001），属于非正态分布，因此采用两独立样本Wilcoxon秩和检验。结果显示，复发转移组CEA及CA153水平显著高于未复发转移组（分别为P 0.0001，P 0.0001）（表1）。表1 血清CEA、CA153在HER-2阳性乳腺癌术后复发转移组及未复发转移组患者中的检测结果（中位数）Table 1. Serum CEA and CA153 levels in the recurrence group and non-recurrence group in HER-2 overexpression breast cancer (Median)The non-recurrence groupThe recurrence groupPCEA1.62 (1.182.37)3.08 (1.8411.17)* 0.0001CA1539.76 (6.9713.07)21.25 (12.8137.20)* 0.0001*P 0.05 is regarded as statistically significant2.2 血清CEA、CA153诊断乳腺癌复发转移的ROC曲线分析从ROC曲线可以看出在对乳腺癌复发转移的监测中，CEA及CA153两个指标的曲线下面积（AUC）分别为0.752、0.82，说明CEA及CA153在诊断乳腺癌复发转移中的价值中等，且CA153较CEA诊断价值偏高（图1，表2）。同时，根据ROC曲线分析结果，CEA的最佳临界值为3.5ng/ml，CA153的最佳临界值为17.89U/ml，此时正确诊断指数（Youdens index）最大（分别为0.4349，0.5472）。表2 CEA、CA153诊断HER-2阳性乳腺癌术后复发转移价值的ROC曲线评价Table 2 The analysis of ROC curve of Serum CEA and CA153 in detecting recurrence in HER-2 overexpression breast cancer Tumor markersOptimal operating pointAUCSEP95%CILower BoundUpper BoundCEA3.500.7520.04750.00010.6680.824CA15317.890.8200.0396 5 ng/ml及CA153 25 U/ml）。为了判断两者的优劣，我们将最佳临界点及常用诊断值诊断术后复发转移的价值进行了比较（表3）。在表3中，CEA最佳临界值及常用诊断值的特异性均为97.33%，CA153最佳临界值的特异性为89.33%，常用诊断值的特异性为96.00%，表明最佳临界值及常用诊断值两者的诊断特异性均较高。然而常用诊断值敏感性较最佳临界值明显偏低（CEA最佳临界值的敏感性为46.15%，常用诊断值的敏感性为36.54%，CA153最佳临界值的敏感性为65.38%，常用诊断值的敏感性为38.46%）。同时最佳临界值的正确诊断指数较高（CEA最佳临界值的正确诊断指数为43.49%，常用诊断值的正确诊断指数为33.87%，CA153最佳临界值的正确诊断指数为54.72%，常用诊断值的正确诊断指数为34.46%）。表3 CEA、CA153选取最佳临界值及常用诊断值时对HER-2阳性乳腺癌术后复发转移诊断价值的比较Table 3 Comparing the value of detecting recurrence in HER-2 overexpression breast cancer between Optimal operating point and the diagnostic point we usually used Cut off valueSensitivity（%）Specificity（%）Positive predictive value（%）Negative predictive value (%）Youdens index（%）CEA(ng/ml)3.546.1597.3346.1572.2843.495.0036.5497.3390.4668.8733.87CA153(U/ml)17.8965.3889.3380.9478.8254.7225.0038.4696.0086.9569.2334.463.讨论HER-2阳性乳腺癌患者存在C-erbB-2基因扩增，往往较其他类型乳腺癌患者更易转移复发，因此对其进行密集的随访以尽早发现转移复发，从而及时治疗，对于延长HER-2阳性患者生存期非常关键。通常人们常用影像学诊断作为术后随访的指标，但是影像学诊断花费大，并且无法及早发现隐匿的病灶，往往延误了最佳治疗时机。近年来，CEA、CA153因其花费少，易测量及敏感性高等优点被广泛应用于临床，但是由于二者的特异性较低，它们在临床上的作用仍存在争议6。但是很多研究者发现，CEA及CA153变化比影像学检查提早揭示乳腺癌转移复发。Nicolini7、Lee2等认为CEA、CA153可以提前29个月揭示预测影像学变化。因此应用CEA及CA153进行乳腺癌患者尤其是HER-2阳性患者术后随访是非常有可能的。但由于患者通常在门诊随访，CEA及CA153数据常丢失不全，同时由于CEA及CA153数值为连续变化的，传统的统计方法无法判断两者对于诊断乳腺癌术后复发转移的价值，更无法判定诊断的最佳临界值。通常在临床上我们将血清实验室诊断界点作为诊断点（本文血清实验室诊断界点为CEA 5 ng/ml及CA153 25 U/ml），但是其特异性及敏感性尚未得到明确证实。ROC曲线5是反映敏感性和特异性连续变量的综合指标，它通过将连续变量设定出多个不同的临界值，从而计算出一系列敏感性和特异性，然后用构图法揭示出敏感性和特异性的相互关系，从而可以确定出最佳临界值。同时可以根据曲线下面积（AUC）判断某一诊断方法评价的准确性，另外，可将各诊断方法的ROC曲线绘制到同一坐标中，以直观地鉴别对同一种疾病的两种或两种以上诊断方法的优劣。因此应用ROC曲线评价CEA及CA153对乳腺癌术后随访的价值同时确定诊断乳腺癌术后复发转移的最佳临界值是非常切实可行的。本研究显示，HER-2阳性乳腺癌患者复发转移者较未复发转移者CEA及CA153水平明显偏高（P 0.0001）。提示检测CEA及CA153水平对于判断有无复发转移有一定意义的。根据ROC曲线显示，CEA及CA153在诊断HER-2阳性乳腺癌术后复发转移中价值中等（AUC分别为0.752和0.820），且CA153诊断价值相对较高。CEA、CA153诊断HER-2阳性乳腺癌术后复发转移的最佳临界值分别为3.5ng/ml和17.89U/ml。同时我们将最佳临界值与常用血清实验室诊断点进行比较，发现血清实验室诊断点的特异性虽较最佳临界值稍偏高，但是敏感性较最佳临界值明显偏低，同时正确诊断指数也相对偏低，由此可见血清试验室诊断点对HER-2阳性乳腺癌患者术后复发转移的检出率较低。乳腺癌一旦复发转移，其造成的健康危害极大，因此最佳临界值（CEA为3.5ng/ml、CA153为17.89U/ml）为诊断HER-2阳性乳腺癌术后复发转移的最佳诊断界点。CEA是一种来源于人内胚层上皮组织的肿瘤抗原免疫球蛋白, 是一种广谱肿瘤标志物8, 特异性较低，刘光等9研究发现CEA可促进肿瘤的浸润转移。CA153又称MUC-1蛋白，是由MUC-1基因表达产生的，在大部分乳腺癌细胞中过表达10。MUC-1基因过表达通过抑制细胞凋亡因子或者是其他途径来促进肿瘤生长，从而在肿瘤的侵袭和转移中起作用11。因此这或许是CEA和CA153升高可以诊断乳腺癌术后复发转移的内在原因。但由于本实验为回顾性实验，无法对未复发患者进行随访，从而无法证明肿瘤标志物的变化可以提前揭示影像学变化这一理论，因此我们需要进一步对未复发转移患者进行后续随访，从而进一步完善本研究。综上所述，CEA及CA153在HER-2阳性乳腺癌的术后随访中价值中等，且CA153在随访中价值高于CEA，两者诊断乳腺癌转移复发的最佳临界点分别为3.5ng/ml及17.89U/ml。CEA及CA153可以作为监测HER-2阳性乳腺癌术后随访的参考指标。参考文献 1. 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