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绝经综合征 1 思考题 围绝经期生殖内分泌激素变化 绝经期综合征的临床表现与处理 激素治疗需要注意哪些问题 2 绝经综合征的定义 定义 指妇女绝经前后出现的一系列绝经相关症状 由性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神神经症状 近期表现 月经紊乱血管舒缩功能不稳定 潮热神经精神症状 激动易怒 焦虑 抑郁等远期表现 泌尿生殖功能异常 阴道干燥 反复阴道感染 反复尿路感染 骨质疏松代谢异常及心血管疾病认知功能下降 Alzheimer sdisease 绝经综合征 menopausesyndrome 3 分类 Types 1 自然绝经 naturalmenopause 卵巢内卵泡生理性耗竭所致卵泡对GnH丧失反应2 人工绝经 inducedmenopause 双卵巢经手术切除或放疗 4 BurgerHG Medicin2006 34 1 27 30 原始卵泡数量 年龄 岁 围绝经期卵巢内卵泡数明显减少 5 围绝经期和绝经后的性激素 抑制素变化 1 雌激素 estrogen 卵巢功能衰退的最早征象是卵泡对FSH敏感性降低 FSH水平升高绝经过渡早期雌激素水平波动很大 E240 400Pg ml FSH升高对卵泡过渡刺激可至E2过多分泌 卵泡生长发育停止时E2 6 绝经后期 E210 20Pg ml E130 70Pg ml芳香化酶肾上腺皮质卵巢 雄烯二酮 雌酮 雌二醇脂肪 肝 肾 脑 E1 E2 1E2 绝经的信号 7 2 孕酮 Progesterone 绝经过渡期 卵泡期延长 黄体功能不全 P 绝经后丧失排卵功能时 无孕酮分泌 8 3 雄激素 Androgen 绝经后期主要来源于卵巢间质细胞及肾上腺 总体水平下降雄烯二酮 1 2 主要来源肾上腺卵巢主要产生睾酮 由于升高的LH对卵巢间质细胞的刺激 睾酮水平较绝经前增高 9 4 促性腺激素GnH绝经过渡期FSH LH 1FSH波动 LH正常绝经后期FSH LH 15 促性腺激素释放激素GnRH 10 6 抑制素 inhibin 卵巢产生抑制素 FSH 抑制素下降较E2早且明显 可能成为反映卵巢功能衰退更敏感的指标卵泡闭锁导致雌激素和抑制素水平降低 FSH水平升高 是绝经的主要信号 11 围绝经期妇女体内激素水平明显波动 雌激素的活性 年龄 岁 12 围绝经期 应该被看成是一种激素缺乏状态 KimW EndocninolgyofmenopauseEditorRatnamSS CampanaA MedicalForumIntermational 1998 33 36KlingaKetal Matioitas4 1982 9 17NotelovitzM GynecolEndocrinol12 1998 249 258 140 130 120 100 80 60 40 20 32 28 24 20 16 12 8 4 44 46 50 48 52 54 56 58 60 FSH 雌二醇 雌酮不同年龄的变化 n 257 pg ml ng ml 围绝经期 雌二醇 绝经后期 FSH 雌酮 13 绝经前后激素水平的对比 BurgerHG Medicin2006 34 1 27 30 FSH LH 雌二醇 雌酮 孕酮 绝经前 绝经后 14 绝经相关症状和远期危害 AdaptedfromBungayGetal BrMedJ1980 281 181 3 VanKeepPAetal Maturitas1990 12 163 70 潮热睡眠障碍激动易怒 焦虑抑郁 阴道萎缩性交困难皮肤萎缩 骨质疏松动脉粥样硬化 心脑血管疾病Alzheimer sdisease 40yrs 50yrs 绝经 60yrs 月经紊乱 雌二醇 黄体酮 15 绝经综合征临床表现 月经紊乱类型1 渐进2 突然3 绝经过渡期功血 血管舒缩症状 vasomotorsymptoms 潮热 心悸 眩晕 耳鸣等持续1 5年或更长手术绝经发生率更高 发生于术后一周内 3 精神神经症状 psychosomaticmanifestations 烦燥 焦虑 抑郁 记忆力减退及注意力不集中 4 泌尿生殖道萎缩症状 UrogenitalAtrophy 性生活困难 阴道及尿路感染 尿失禁 16 5 代谢异常和心血管疾病 6 骨质疏松骨痛 驼背 骨折绝经后骨矿含量丢失3 5 年持续10 15年 骨量降低 脆性改变 微结构变化 骨质疏松症 骨折 7 认知功能下降 17 绝经后妇女骨质疏松骨折风险 流行病学调查约1 3的50岁以上的中国妇女有脊椎部位的骨质疏松 约1 3的50岁以上的女性一生可遭受一次或更多次椎体骨折 如发生髋部骨折则有约30 的患者可能因并发症如静脉栓塞 感染等原因死亡 约30 的患者可能致残 Hoetal Maturitas1999 32 171 8LiNHetal ChinMedJ2002 115 5 773 5 18 心脏病是绝经后妇女死亡的重要原因 KramarowEetal HealthandAgingChartbook Health UnitedStates1999 NationalCenterforHealthStatistics 1999 19 心血管疾病的发生 Menopauseandcoronaryheartdisease theFraminghamstudy AnnInternMed1978 89 157 R 61 20 心血管疾病绝经前妇女冠心病发病率明显低于同龄男性绝经后妇女动脉硬化 冠心病发病率较绝经前明显增加 可能与雌激素低下和雄激素活性增强有关雌激素对脂代谢良性作用 抑制动脉粥样斑块的形成 21 阿尔茨海默病 Alzheimer sdisease 绝经后妇女患病率高于男性 与内源性雌激素水平下降有关 22 病史临床表现辅助检查除外相关症状的器质性疾病心血管疾病抑郁症甲亢 绝经综合征的诊断 23 卵巢功能评价试验1 FSH E2测定绝经过渡期FSH 10U L 提示卵巢储备功能下降闭经FSH 40U LE2 10 20pg ml提示卵巢功能衰竭2 抑制素B 45ng ml 提示卵巢功能减退 3 AMH 0 5ng ml 提示卵巢储备功能下降 24 绝经综合征的治疗 积极乐观心态 良好生活方式睡眠障碍 安定 谷维素潮热 情绪 选择性5 羟色胺再摄取抑制剂骨松防治运动 日晒 蛋白质 钙剂 辅助或基础用药1000mg d 1500mg d 65岁1500mg d维生素D400IU 500IU 日 一般治疗 25 性激素治疗 hormonetherapy HT 或激素补充治疗 hormonereplacementtherapy HRT 1 适应证2 禁忌证3 药物制剂4 用药途径及方案5 用药时间6 副作用与风险 26 HRT的适应证 血管舒缩症状 泌尿生殖道萎缩 低骨量骨质疏松症 血管舒缩症状 HRT的首要指征泌尿生殖道萎缩相关问题 HRT最有效骨质疏松症的高危因素 含低骨量 及绝经后骨质疏松症 HRT为一级预防手段之一 27 HRT禁忌证HRT慎用情况 已知或怀疑妊娠 原因不明的阴道出血 已知或怀疑患有乳腺癌 已知或怀疑患有性激素依赖性恶性肿瘤 患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病 最近6个月内 严重肝肾功能障碍 血卟啉症 耳硬化症 脑膜瘤 禁用孕激素 系统性红斑狼疮 子宫肌瘤 子宫内膜异位症 子宫内膜增生史 高催乳素血症 尚未控制的糖尿病及严重高血压 有血栓形成倾向 胆囊疾病 癫痫 偏头痛 哮喘 乳腺良性疾病 乳腺癌家族史 HRT的禁忌证和慎用情况T 28 HRT制剂 用药途径 制剂雌激素 戊酸雌二醇 结合雌激素 17 雌二醇 尼尔雌醇孕激素 醋酸甲羟孕酮 安宫黄体酮 微粒化孕酮 地屈孕酮组织选择性雌激素活性调节剂 替勃龙用药途径口服 简便 血药浓度稳定 肝首过效应对脂代谢呈有利影响 可刺激产生肾素底物及凝血因子经阴道给药避免肝脏首过效应 对血脂影响较小经皮肤给药避免肝脏首过效应 对血脂影响较小 29 用药方案 scheme 方案单用雌激素雌 孕激素周期序贯法雌 孕激素连续联合法 30 HRT的用药方案 SturdeeDW PinesA InternationalMenopauseSocietyWritingGroup etal UpdatedIMSrecommendationsonpostmenopausalhormonetherapyandpreventivestrategiesformidlifehealth Climacteric2011 14 3 302 320 31 用药时间与剂量 最小有效剂量 短期用药卵巢功能开始减退并出现相关绝经症状即开始应用 窗口期 3 5年为宜 每年评估利弊与风险逐步停药 32 HRT副作用与风险子宫出血 突破性出血多见 B超了解内膜 必要时诊刮与E有关 乳房胀 白带多 头痛 水肿 色素沉着减少剂量或停药或改用雌三醇与P有关 抑郁 易怒 乳房痛 浮肿改变剂型和剂量与T有关 高血脂 动脉样硬化 血栓 体重增加 多毛及痤疮 肝功能影响子宫内膜癌 长期单用E风险 6 12倍孕激素保护内膜乳腺癌 WHI研究雌孕联合组风险 26 年龄大 4年后趋势明显 33 STRAW 10分期系统 Harlowetal Climacteric 2012Apr 15 2 105 14 月经初潮 末次月经0 在周期第2 5天取血 依据现用的国际标准估算的预期水平 升高 月经周期是主要参考指标 34 女性绝经期不同阶段所需激素治疗剂量不同 Harlowetal Climacteric 2012Apr 15 2 105 14 序贯HRT 2mg 1mgdose 连续联合HRT 1mg 0 5mgdose 月经初潮 末次月经0 在周期第2 5天取血 依据现用的国际标准估算的预期水平 升高 月经周期是主要参考指标 35 IMS指南对于HT治疗策略的变化 2004IMS 2007IMS 2011IMS 将HRT视为维持绝经后妇女健康全部策略的一部分 首次提出并明确强调早期应用的重要性 强调早期治疗的证据是可以早期降低心血管疾病和骨质疏松的危险性 增加了 中年女性健康预防策略 的表述 近十年的研究发现在最佳时机选择最佳方案 可以将风险最小化 获益最大化 在围绝经期有症状的中年妇女中使用HRT 会形成一个长期对心血管和神经的保护作用 指出激素补充治疗可能有预防心血管疾病和神经系统的临床获益 但尚未得到证实 RECOMMENDATIONS2011InternationalMenopauseSocietyCLIMACTERIC2011 14 302 320 AmosPinesetal CLIMACTERIC2007 10 181 194 J Wright Maturitas48 2004 27 31 36 绝经激素治疗的全球共识 2013 HRT MHT 37 HRT MHT 最新国际共识 HRT MHT 需强调在有适应证 无禁忌证的情况下应用 宜在雌激素缺乏的早期开始使用 即