人体药代动力学在药物临床评价中的作用.ppt

卫生部心血管药物临床研究重点实验室田蕾2015 08 13 人体药代动力学在药物临床评价中的作用 1 2 提纲 药代动力学 PK 基本概念 药代动力学参数及意义 影响药物体内PK过程的因素 1 2 4 3 PK研究在I期临床试验中的应用 3 第一部分药代动力学 PK 基本概念 4 4 Whatthedrugdoestothebody Whatthebodydoestothedrug Pharmacodynamics Pharmacokinetics 同步进行 对PK和PD的认识和定义 5 药物PK和PD研究的意义 不同剂型对药物吸收的影响不同人种 或人群 对药物代谢的影响不同人群对药物排泄的影响药物体内浓度与药效 毒副反应的关系 指导临床合理用药 指导药物开发 指导后期临床试验 6 WhydoIneedtoknowPK PD Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse DrugofchoiceForhowlongHowmuchHowoften FromSwitzerlandFirstphysicianusingchemicalstotreatdisease 7 药物体内过程 Renalelimination Billaryelimination 8 定义 药物从给药部位进入血液循环的过程 常用吸收速度 Tmax 和吸收程度 Bioavailability 描述 吸收部位 消化道 呼吸道 舌下 直肠 皮肤 眼部影响因素 药物和剂型 胃肠排空 食物 首过效应 疾病状态 药物相互作用 种属差异 年龄 遗传因素等首过效应 FirstPassEffect 口服给药 药物在到达体循环之前 经肠道 肠壁和肝脏的代谢分解 使进入体内的相对药量降低生物利用度低 个体差异大 疗效不佳改变给药途径 如硝酸甘油 口服改舌下 药物吸收 9 药物的分布 定义 药物由血液运送到机体各组织的过程影响因素 组织血流量 首先分布于血流速率快的组织 然后分布到肌肉 皮肤或脂肪等血流速率慢的组织药物的组织亲和力生理屏障 脂溶性化合物易通过血浆蛋白结合 游离型 有活性 在体内组织自由分布 结合型 药物贮库 维持药物作用时间长短 酸性药物 白蛋白碱性药物 1 糖蛋白 10 药物的代谢 生物转化 定义 药物经过生物体内酶促反应 发生化学结构变化 成为其代谢产物 也称为生物转化生物学意义代谢物活性 毒性降低 维拉帕米的N 去甲基代谢物的活性仅为母药的20 形成活性代谢物 氯雷他定组胺活性 代谢物去羧乙氧基氯雷他定形成毒性代谢物 前药 Prodrug 代谢激活 依那普利 辛伐他汀 洛伐他汀等 对乙酰氨基酚 羟化酶 N 乙酰苯醌亚胺 GSH 硫醚氨酸 尿排出 GSH耗竭 细胞大分子 共价结合 酶系统功能紊乱 11 内 外源物体内生物转化途径 12 常见的代谢酶 13 药物的排泄 定义 药物由体内排出体外的过程途径肾排泄 肾小球的滤过 glomerularfiltration 肾小管主动分泌 activesecretion 肾小管重吸收 reabsorption 胆汁排泄 各种外排转运蛋白 P gp MRP BCRP肠肝循环 药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收 药 时曲线双峰 药物体内停留时间延长粪排泄 对口服药物而言 主要来源于未吸收部分 由胆汁排入肠以及药物自肠排泄肺排泄 气体或挥发性药物其他途径 乳汁 唾液 泪液 皮肤 毛发 互相代偿 14 第二部分药代动力学参数及意义 15 主要PK参数 AUC Cmax Tmax 16 主要PK参数 半衰期T1 2 半衰期 HalfLife T1 2 药物在体内消除半量所需的时间 T1 2 0 693 Kel意义 反映药物自体内的消除 生物转化和排泄 的速度反映消除器官的功能 肝 肾 临床确定给药次数和间隔的依据PK研究取血时间 3 5个T1 2 清洗期 7个半衰期以上 17 主要PK参数 表观分布容积Vd 表观分布容积 ApparentVolumeofDistribution Vd 假定药物在体内均匀分布 其浓度与血浆中相同时所占有的体积 反映药物分布的广泛程度和与组织的结合程度 常用L或L kg表示 其本身不代表真实的容积 因此无直接的生理学意义 Vd的大小取决于其脂溶性 膜通透性 组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素 Vd Dose AUC Kel 18 主要PK参数 总清除率CL 总清除率 Totalbodyclearance CL 单位时间内有多少毫升血中的药物被清除 L h或L h kg表示CLtotal CLrenal CLliver Clothers清除率是设计长期给药方案时的最重要药代动力学参数 临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围 药物的清除和给药速度相等时 稳态浓度就可达到 给药速度 R F CL Css 19 主要PK参数 生物利用度 定义 药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量 反映药物吸收程度的多少 20 主要PK参数 绝对生物利用度 绝对生物利用度 同一给药剂量下 比较血管外给药和静脉给药的吸收差异F AUCext AUCiv 21 主要PK参数 相对对生物利用度 相对生物利用度 比较同一药物两种制剂的吸收差异 常用来衡量仿制药质量水平的指标F AUCT AUCR 22 主要PK参数 稳态血药浓度Css 稳态血药浓度 SteadyState Css 在恒定给药间隔重复给药时 体内血药浓度达到稳态 即任一剂量间隔内的药时曲线都相同 Css max MTC Css min MEC 4 5half life 23 主要PK参数 波动度 波动度 Fluctuayion DF 反映血药浓度达稳态后的波动程度DF Cmax Cmin Cav ToproduceaCss MECand MTC 24 负荷剂量 LoadingDose 定义 使首次给药时血药浓度达到稳态水平的剂量 随后在使用较小的维持剂量 适用范围 半衰期长 安全性大 25 第三部分影响药物体内PK过程的因素 26 影响药物体内过程和药效反应的因素 药物反应个体差异 年龄老年 儿童 新生儿 体重 性别 身高 基因型 环境因素食物 吸烟 合并用药 合并疾病 疾病过程 27 影响药物体内过程的因素 年龄 幼儿 对药物敏感肝药物酶系统发育不完全药物解毒能力低半衰期延长 易中毒肾小球滤过率低药物排泄慢作用时间长老年人肝血流量减少 酶活性降低药物首过效应减少 生物转化降低肾血流量和肾小球滤过率减少肾清除药物能力降低多为联合用药 易发生药物相互作用 28 影响药物体内过程的因素 疾病状态 肝功能不全经肝脏代谢激活的药物 如可的松 强的松等的代谢激活作用被减弱 其疗效也被减弱 主要经肝脏代谢失活的药物如甲苯磺丁脲 氯霉素等的代谢减弱 作用则被加强FDA规定 当药物有效浓度范围窄 或大部分 20 经肝脏代谢清除 需在肝功能不全患者进行PK研究肾功能不全FDA规定 当药物治疗窗范围窄 且仅仅经肾脏代谢和排泄时 需在肾功能不全患者进行PK研究 29 影响药物体内过程的因素 遗传因素 人类仅有0 1 的DNA是不同的这0 1 的差别有重要意义吗 所有人的DNA序列99 9 相同 0 1 的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻译出3百万个 拼写 差异 30 药物代谢酶 转运体基因多态性 药物作用靶蛋白基因多态性 31 药物代谢酶的个体差异 32 CYP2D6 占P450代谢药物的18 中国人CYP2D6 10高频率导致出现强代谢者 EM 和弱代谢者 PM 美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系 33 CYP2D6andCodeine Someindividualsmaybeultra rapidmetabolizersduetoaspecificCYP2D6 2x2genotype Theseindividualsconvertcodeineintoitsactivemetabolite morphine morerapidlyandcompletelythanotherpeople Thisrapidconversionresultsinhigherthanexpectedserummorphinelevels Evenatlabeleddosageregimens individualswhoareultra rapidmetabolizersmayexperienceoverdosesymptoms suchasextremesleepiness confusion orshallowbreathing Codeineissecretedintohumanmilk somewomenareultra rapidmetabolizersofcodeine Thesewomenachievehigher than expectedserumlevelsofcodeine sactivemetabolite morphine leadingtohigher than expectedlevelsofmorphineinbreastmilkandpotentiallydangerouslyhighserummorphinelevelsintheirbreastfedinfants Therefore maternaluseofcodeinecanpotentiallyleadtoseriousadversereactions includingdeath innursinginfants 34 CYP2C19 最常见的突变为CYP2C19 2和CYP2C19 3 PM的发生率存在显著人种差异 白种人群中PM的发生率为3 5 东方人中PM的发生率高达13 23 我国约1 7 3亿人 35 转运体在药物体内过程中的作用 药物转运体定义 在许多组织的生物膜上存在特殊的转运蛋白系统 介导药物分子或离子的跨生物膜转运分类 摄取转运体 SoluteCarrier 有机阴离子转运多肽OATP 1994有机阳离子转运体OCT 1994 外排转运体 ABCTransporter 多药耐药蛋白MDR 1986多药耐药相关蛋白MRP 1992乳腺癌耐药蛋白BCRP 1998 36 BCRP基因多态性对瑞舒伐他汀人体药代动力学的影响 37 OATP1B1c 521T C对不同他汀体内暴露量 AUC 的影响 PharmacologicalReviews 63 1157 181 2011 实验数据来自于同批32名健康受试者SLCO1B1521T C对不同他汀的体内处置过程影响不同 可能原因 肝清除率占总清除率的比例 肾清除参与程度 SLCO1B1对全部肝摄取的贡献 其他转运体参与 38 药物的理想的药代动力学特性 水溶性好 注射液剂型 口服吸收 符合预计给药途径和次数的线性药代动力学 PK 均衡清除 原型药经肾脏和胆汁清除 经多个药物代谢酶催化的氧化代谢氧化代谢不主要依赖P450表达的多态性无化学活性代谢产物 毒性 最小CYP P gP的抑制 诱导作用 最小的DDI 一定的首过效应 最佳口服生物利用度 适当的血浆蛋白结合 90 较宽的治疗指数 安全 39 第四部分PK研究在I期临床试验中的应用 40 新药研发流程 周期长 投入大 风险高 41 新药注册分类要求 药品注册管理办法 2007 10 1起施行 中药 天然药物注册分类 9大类 生物制品注册分类 15大类 化学药品注册分类 6大类 未在国内外上市销售的药品改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品改变已上市销售盐类药物的酸根 碱基 或者金属元素 但不改变其药理作用的原料药及其制剂改变国内已上市销售药品的剂型 但不改变给药途径的制剂已有国家药品标准的原料药或者制剂 42 新药临床试验分期 0期 FIH 分期 药物研发是一个逻辑性强 试验步骤明确的过程 早期小规模研究的信息 用于支持规模更大 目的性更强的后续研究 动物试验向人的试验转化 正常人向病人的转化 TranslationResearch 不确定性 风险性 43 I期临床试验的重要性 申办者 Dimasietal JHealthEconomics 2003 22 151 185 III期临床试验的花费和规模更大 44 I期临床试验的重要性 受试者 I期临床研究中的灾难性事件 2006 3 13 英国 大象人TGN1412 抗CD28单克隆抗体 与T细胞上CD28受体结合 并能单独激活T细胞 使T细胞增殖分化 进一步激活体内免疫系统 拟应用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病及白血病的治疗 8名健康受试者 6study 2placebo 随机 双盲 安慰剂对照 上升剂量研究6名接受药物注射的志愿者 注射后90分钟内都出现严重的全身炎症反应 在输注药物12 16小时内病情加重 出现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血 在接受药物注射24小时内 志愿者们出现意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭 6名志愿者无一例死亡 所有受试者变成大 象 人 45 TGN1412出了什么问题 英国卫生部药品和健康产品管理局 MHRA 调查结果未发现药品污染试验方案依从性良好 无剂量错误无任何临床前数据可预期人体反应猴子有淋巴结肿大 但未表现出人出现的毒性炎症反应人体剂量为猴子NOAEL剂量的1 160 位于公认安全范围内不良反应被认为是由 细胞因子 风暴引发 动物试验无法预测 46 TGN1412究竟出了什么错呢 起始剂量确定NOAEL方法 NoObservedAdverseEffectLevel 未见明显毒性反应剂量 0 1mg kg MABEL方法 MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel 最低预期生物效应剂量 0 001mg kg 给药方法受试者同时给药静脉推注而不是静滴早期症状识别不及时 缺乏准备及延误转诊 任何灾难都是由多个安全隐患所致 每个细节都不容忽视 I期试验方案设计科学严谨 实施过程规范严格至关重要 47 I期试验的主要研究内容 安全性和耐受性研究 确定最大耐受剂量临床药代动力学研究 单次和多次给药 获得PK参数进食对药物口服吸收的影响 体内暴露量的改变特殊人群药代动力学研究 老人 儿童 肝肾功能不全患者等物料平衡 明确给药剂量的代谢转归药物相互作用研究人体CYP450同工酶研究 代谢产物鉴定 I相和II相代谢产物活性 主要代谢产物的药代动力学研究 获得PK参数CYP450同工酶基因型和表型的关系 遗传多态性PK PD模型研究 剂量 浓度 效应的量效关系群体药动学研究 PPK 48 I期试验设计的主要考虑因素 受试者的选择样本量最大推荐起始剂量的确定 MaximumRecommendedStartingDose MRSD 剂量递增方案安全性试验设计药代动力学研究的要求 49 受试者的选择 一般而言 健康受试者更有效 可以减少各种混杂因素男女各半在某些情况下 考虑风险和获益 患者是首选细胞毒性肿瘤药物高风险的生物制剂老年人 儿童 孕妇一般不宜作为受试者 50 受试者的数量 耐受性试验一般情况设置5 8个剂量组经典 6A 2P药代动力学试验 单剂量 至少低 中 高3个剂量组每组8 12人药代动力学试验 多剂量 至少一个剂量组每组10 12人 51 最大推荐起始剂量 MRSD 的确定 确定依据 临床前毒理学 安全药理学 毒代和药代动力学传统确定方法改良的Blackwell法 考虑安全性2种敏感动物急毒试验LD50的1 6002种动物亚急性毒性试验出现毒性反应的1 60Dollery法 考虑有效性最敏感动物最小有效量EDmin的1 2 或同类药物临床治疗剂量的1 10改良的Fibonacci法 一般用于可接受一定毒性的药物 抗肿瘤药 小鼠急性毒性LD50的1 100大动物最低毒性剂量的1 40 1 30 最小剂量者 52 最大推荐起始剂量 MRSD 的确定 NOAEL方法 FDA推荐 未见明显毒性反应剂量 Toxicology 基于可利用的动物数据和最敏感的种属确定动物NOAEL在动物NOAEL基础上换算成人体等效剂量 HumanEquivalentDose HED HEDmg kg 1 factor NOAELmg kg 体表面积 除以安全系数 默认为10 MABEL方法 EMEA推荐 最低预期生物效应剂量 Pharmacology 从药理试验中 根据受体结合特点或功能特点 预测出人体最低生物活性暴露量综合暴露量 PK和PD特征 采用特定的PK PD模型推算出MABEL当NOAEL和MABEL得到不同剂量时 使用最低值 除非有理由 53 TGN1412的MRSD选择 Toxicology 食蟹猴NOAEL 50mg kgHED 16mg kg 人体预测暴露量调整 未做 受体亲和性种属差异调整 未做 应用160倍安全系数MRSD 0 1mg kg Pharmacology MABEL 根据可产生体外人T细胞增殖浓度 0 1ug mL 0 003mg kginman 受体占据23 10 受体占据剂量 0 001mg kg MRSD 0 001mg kg 100倍 相比食蟹猴 小鼠预测NOAEL更敏感 如果选择小鼠作为最敏感的动物 小鼠NOAEL 1mg kgHED 0 16mg kg应用160倍安全系数MRSD 0 001mg kg MABEL剂量 54 最大耐受剂量 MTD 的确定 最大耐受剂量的确定并无明确规定一般根据药理学和毒理学的研究结果 参考同类药物的临床最大耐受量 选择一个预期剂量 通常为可逆性毒性剂量的1 10Fibonacci法最大剂量的估计动物长期毒性试验中毒剂量的1 10动物长期毒性试验中最大耐受剂量的1 5 1 2应