内科学多媒体课件 急性白血病.ppt

白血病 leukemia 胜利油田中心医院血液科邢健 第六篇血液系统疾病 第九章 第一节概述 是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病 其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段 血细胞 主要是白细胞某一系列的细胞异常肿瘤性增殖 在骨髓 肝 脾淋巴结等脏器广泛浸润 外周血中白细胞有质和量的异常 红细胞 血小板减少 正常造血受抑 病因 生物因素 一 病毒感染 成人T细胞白血病 淋巴瘤 人类T细胞白血病病毒 型 HTLV 二 免疫功能异常 某些自身免疫性疾病患者白血病危险度增加物理因素电离辐射 X射线 射线 1929 1942年放射科医师白血病发病率增高1945年日本广岛 长崎原子弹爆炸 白血病发生率高大面积 大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降 DNA突变 断裂和重组 导致白血病的发生 化学品接触 化学品 苯 含苯有机溶剂化学药物 烷化剂 拓扑异构酶 抑制剂氯霉素乙双吗啉遗传因素 Downs综合症 Fanconi贫血 Bloom综合症等遗传性疾病白血病发病率均较高 其他血液病 MDS CMPD PV ET MF 发病机制 白血病发生至少两个阶段 各种原因所致的单个细胞原癌基因决定性突变 导致克隆性的异常造血细胞生成 进一步的遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活 从而导致白血病 我国的流行病学 发病率 2 76 10万死亡率 排位 男性为第6位 占3 48 女性为第8位 4 11 儿童及35岁以下成人中占第1位 类型分布 AL比CL高 AML最高 ALL次之 其次为CML CLL最少 成人中AML多见 儿童中ALL多见 分型 病程及肿瘤细胞分化程度 急性白血病 细胞分化停留在较早阶段 多为原始细胞及早期幼稚细胞 病程发展迅速 自然病程近几个月 慢性白血病 细胞分化停滞在较晚阶段 多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞 病情发展缓慢 自然病程为数年 受累细胞系列 急性髓细胞白血病急性淋巴细胞白血病慢性髓细胞白血病慢性淋巴细胞白血病 AL CL 急性白血病 acuteleukemia 第二节 急性白血病 BM中异常的原始细胞及幼稚细胞 白血病细胞 大量增殖致正常造血功能抑制 并浸润各组织器官 主要表现为 贫血 出血 感染及肝脾淋巴结肿大 浸润 等 急性白血病 临床表现 急缓不一 大多起病急骤 多以发热 多部位出血 可有严重出血倾向 或骨关节疼痛为首发症状 起病慢者多以苍白 乏力 虚弱等开始 进行性加重 急性白血病 急性白血病 1 正常造血受抑表现 贫血 半数就诊时已有重度贫血 常为首发表现 进行性加重 出血 所有患者不同程度的出血皮肤 粘膜出血 皮肤瘀点 瘀斑 鼻出血 牙龈出血 口腔舌面血泡 内脏出血 消化道 呼吸道 泌尿道 视网膜 出血部位以颅内出血最严重 APL型易致DIC 原发纤溶亢进 引起广泛严重出血 出血的原因 白血病细胞在血管中的淤滞 浸润 血小板减少 80 90 凝血异常 感染 G 半数以发热为早期表现 可出现在病程的任何时期 热型不规则 高热多为感染 肿瘤热 感染原因 主要与白细胞的质和量异常有关 感染部位 多为口腔 咽峡部 呼吸道和皮肤 其次为肛周和泌尿道 感染细菌类型 多为G 杆菌 近年阳性球菌及真菌亦多见 急性白血病 发热和感染 2 白血病细胞增殖 浸润的表现 肝脾淋巴结肿大 淋巴结肿大以ALL多见 纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL 白血病轻至中度肝脾大 巨脾罕见 骨关节疼痛 如胸骨压痛 骨 关节疼痛以儿童ALL多见 骨髓坏死时剧痛 眼部 AML可导致绿色瘤 累及骨膜 以眼眶部为最常见 导致眼球突出 复视 失明 口腔及皮肤 M4或M5时可致牙龈增生 肿胀 有出血及明显牙痛 皮肤浸润出现蓝灰色斑丘疹 局部皮肤隆起 变硬 紫蓝色结节 急性白血病 CNS白血病 可发生于各期 缓解期多见 化疗药物难以透过血脑屏障隐藏在CNS白血病细胞不能杀灭 以ALL最常见 儿童尤甚 其次M4 M5和M2 可有头痛 呕吐 颈抗 抽搐及昏迷 脑脊液检查可确诊 急性白血病 睾丸 仅仅次于CNSL的髓外复发根源 可出现无痛性肿大 多为一侧 男性小儿急淋多见 其它各系统 消化道 呼吸道 心血管 泌尿生殖道等 急性白血病 急性白血病 实验室检查 1 血象 大多数白细胞升高 称为白细胞增多性白血病 晚期更显著 可达10万以上 为高白细胞性白血病 少数可正常或减少 可达1千以下 为白细胞不增多性白血病 前者外周血中可找到原始幼稚细胞 可有不同程度的正常细胞正色素性贫血 可有幼红 大多血小板减少 晚期极度减少 2 骨髓像 诊断AL主要依据 必作检查典型者有核细胞增生明显或极度活跃 有关系列的原始细胞和幼稚细胞明显增多 FAB 原始细胞占骨髓有核细胞 ANC 30 确诊 WHO 原始细胞占骨髓有核细胞 ANC 20 确诊 红系 50 原始细胞 30 20 NEC EL 低增生性AL 增生低下 但原始细胞 30 Auer小体仅见于AML 急性白血病 3 细胞组织化学 4 细胞免疫学检查 原理 白细胞在发育的不同阶段 不同系列表达不同的抗原 采用单克隆抗体技术检测白血病细胞表面的蛋白抗原 抗原和抗体系列根据分化群 clusterofdifferentiation CD 的号码区别 B淋巴细胞 CD10 CD19 CD20 cyCD79a 特异 T淋巴细胞 CD2 cyCD3 CD7 髓细胞白血病 CD33 CD13 CD117 MPO 非系列特异性 CD34 HLA DR CD38 M6 抗血型糖蛋白AM7 CD41 CD61 AML表型 B ALL表型 T ALL表型 5 细胞遗传学检查 染色体异常 诊断 判断预后 t 8 21 t 15 17 6 分子生物学检查 常用PCR技术检测染色体改变后形成的融合基因 t 15 17 PML RAR t 11 17 PLZF RAR t 8 21 AML1 ETO M2b患者发生率达90 APLwitht 15 17 PML RAR 7 血液生化改变 1 血尿酸增高 尿酸结晶 2 凝血功能异常3 血清 尿溶菌酶活性增高M4 M5CNSL脑脊液压力增高 白细胞数增多 蛋白质增多 糖定量减少 涂片中可找到白血病细胞 诊断依据 临床表现 血象 骨髓形态学和组织化学 不同类型治疗方案不同 预后不同 细胞免疫学 细胞遗传学和分子生物学检查 MICM 鉴别诊断 1 MDS 原始细胞小于20 WHO 2 某些感染 传单 传淋 百日咳 风疹等 细胞形态正常 不同于白血病的原始幼稚细胞 3 巨幼贫 原始细胞不增多 PAS阴性 叶酸 维生素B12治疗有效 急性白血病 4 急性粒缺恢复期 病因明确 Plt正常 无Auer小体及染色体异常 预后好 5 其它全血减少的疾病如再障 PNH等 6 类白血病反应 NAP强阳性 染色体阴性 Pt正常 急性白血病 急淋 L1型 以小细胞为主L2型 以大细胞为主L3型 细胞大小均匀 急性髓细胞白血病 共分8型 M0 M7 急性白血病FAB分型 L1 胞体小 较一致 胞浆少 核形规则 核仁小而不清楚 少见或不见 L2 胞体大 不均一 胞浆常较多 核形不规则 常呈凹陷 折叠 核形规则 核仁清楚 一个或多个 L3 胞体大 均一 胞浆多 深兰色 有较多空泡 呈蜂窝状 核形规则 核仁清楚 一个或多个 M0 急性髓细胞白血病微分化型M1 急粒未分化型 原粒 90 M2 急粒部分分化型 原粒占30 89 M3 急性早幼粒细胞白血病 早幼粒 30 M4 急粒 单 原始细胞 30 单核 20 M5 急单 原幼及成熟单核 80 M6 急性红白血病 幼红 50 非红原始 30 M7 急性巨核细胞白血病 原巨核 30 M0 急性髓细胞白血病微分化型 原始粒细胞 90 MPO 3 CD13 CD33 M1 急性粒细胞白血病未分化型 BM原始粒细胞I型及II型占非红系细胞 NEC 的90 及以上 M2 急性粒细胞白血病部分分化型 BM原始粒细胞I型及II型占NEC的30 89 各阶段单核细胞10 M3a 早幼粒细胞粗颗粒型 BM中颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主 在NEC中 30 又分三种亚型 粗颗粒型 M3a M3b 早幼粒细胞细颗粒型 细颗粒型 M3b M4 急性粒 单细胞白血病 BM中NEC的原始细胞 30 原粒及以下各阶段粒细胞占30 80 各阶段单核细胞 20 M4E0 嗜酸粒细胞 NEC的5 且胞浆中同时出现嗜硷性颗粒 和 或不伴嗜酸性粒细胞 染色体畸形 inv 16 M5 急性单核细胞白血病 M5a 原始单核细胞型 BM中原单核细胞 80 M5b BM中原单核细胞 80 M6 急性红白血病 骨髓中幼红细胞 50 非红系细胞中原始细胞 I型 II型 30 骨髓原红细胞胞体巨大 易见多个核和核分裂相 M7 急性巨核细胞白血病 原始巨核细胞 30 原始细胞增多 核呈圆形 深蓝 胞浆呈伪足状 世界卫生组织 WHO AML分类MICM 伴有重现性遗传学异常AMLAML伴有t 8 21 q22 q22 AML1 ETO AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞 inv 16 p13 q22 或t 16 16 p13 q22 CBF MYH11 APL AML伴有t 15 17 q22 q12 PML RAR 及变异型 AML伴有11q23 MLL 异常伴有多系病态造血AML继发于MDS或MDS MPD无先期MDS或MDS MPD治疗相关性AML和MDS烷化剂相关型拓扑异构酶 抑制剂相关型 某些可为淋巴细胞型 其他型2 不另做分类的AML AML微分化型AML无成熟型AML有成熟型急性粒单核细胞白血病急性原始单核细胞 急性单核细胞白血病急性红白血病 红系 粒单核系和纯红系白血病 急性巨核细胞白血病急性嗜碱粒细胞白血病急性全髓增殖症伴骨髓纤维化髓系肉瘤AML 急性髓系白血病 APL 急性早幼粒细胞白血病MDS 骨髓增生异常综合征 MPD 骨髓增殖性疾病 急性淋巴细胞白血病WHO分型 前体B细胞肿瘤前体B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤前体T细胞肿瘤前体T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤ALL L3 成熟 外周 B细胞肿瘤Burkitt淋巴瘤 白血病 急性白血病的治疗 一般治疗 1 紧急处理高白细胞血症 白细胞淤滞 呼吸困难 低氧血症 呼吸窘迫 反应迟钝 言语不清 昏迷 颅内出血病理 白血病血栓栓塞 出血高白细胞白血病 WBC 100 109 L紧急处理 1 白细胞单采术 APL除外 2 小剂量化疗 化疗前短期预处理 ALL 地塞米松10mg m2 dAML HU1 5 2 5g 6hWBC 30 40 109 L联合化疗预防肿瘤溶解综合征水化 碱化尿液 别嘌呤醇 减少尿酸形成 2 预防和控制感染 层流床 室 G CSF或GM CSF抗生素经验性治疗 细菌培养3 成分输血 改善贫血 Hb 80g L止血 输注血小板 PLT 20 109 L 抗DIC或纤溶异常的治疗 4 防治高尿酸血症肾病 血尿酸增高 积聚在肾小管 阻塞肾小管 水化 尿量 150ml m2 h碱化尿液 别嘌呤醇 5 维持水电解质平衡 维持营养 对症支持 急性白血病 2 抗白血病治疗 化学治疗仍是目前主要措施目的 杀灭大量白血病细胞 解除受浸组织症状 恢复造血功能 提高完全缓率 延长生存期 争取治愈 急性白血病 化疗原则 早期 一旦确诊尽快化疗 联合 使用细胞周期特异性和非特异性药物联合增加协同作用 提高疗效 充分 使用最大耐受量 间歇 有利于机体造血恢复 同时使休止期白血病细胞进入增殖期以利杀灭持续 CR后需巩固强化治疗 以防复发 延长生存期 急性白血病 治疗策略 诱导缓解 手段 化学治疗目的 以迅速达到CR 缓解后治疗 巩固强化 维持治疗目的 以争取长期无病生存和痊愈 原因 诱导缓解 白血病细胞1010 12 108 9 MRD 巩固强化 白血病细胞108 9 0手段 主要为化疗和HSCT 急性白血病 完全缓解 CR 1 症状体征消失 2 外周血ANC 1 5 109 L Plt 100 109 L 无白血病细胞 3 BM骨髓象增生活跃 原始粒细胞 型 原单 幼单 原淋 幼淋 5 M3型原粒 早幼粒 5 无Auer小体 红系及巨核系多正常 4 无髓外白血病 理想的CR 初诊时免疫学 细胞遗传学 分子生物学异常标志消失 急性白血病 ALL的治疗 诱导缓解 VP VCR长春新碱 Pred强的松 CR 儿童 80 90 成人 50 且易复发VDP VP DNR柔红霉素 CR70 VDCP VDCLP VCR 1 4mg m2 d1 d8 d15 d22DNR 45mg m2 d1 d3 d15 17Pred 60mg 天 28dCTX 800 1200mg m2 d1 d15L asp 10000u m2 d19 d28 急性白血病 化疗药物的特殊副作用 VCR 末梢神经炎蒽环类 心脏毒性DNR 1000mg m2ADM 500mg m2IDA 300mg m2E ADM 900mg m2L ASP 过敏 肝功能损害 急性胰腺炎 凝血因子 纤维蛋白原 减少 白蛋白减少 血糖升高 血栓形成 HDMTX 黏膜炎 肝肾功能损害 甲酰四氢叶酸钙解救 T ALL VDLP基础上加用CTX Ara C提高CR率 DFS成熟B ALL L3 大剂量 HD CTX和HDMTX方案反复短疗程强烈化疗 OS 50 t 9 22 ALL合用伊马替尼 缓解后治疗 巩固强化 大剂量MTX L ASP改善治疗效果 大剂量Ara C 蒽环类 依托泊苷的方案需观察 维持治疗 6 MP MTX口服 WBC 3 0 109 L庇护所白血病防治 急性白血病 对髓外 庇护所 白血病的防治 对中枢神经系统白血病的治疗 CNSL常为复发根源MTX DXM Ara c鞘内注射预防 颅脊椎照射 继发肿瘤 内分泌受损 认知障碍 神经毒性早期强化全身治疗 鞘内注射CNSL治疗 鞘内注射 照射 HDMTX Ara C 对睾丸白血病的治疗药物疗效差 可放疗 双侧均照射 HSCT 对治愈成人白血病至关重要Allo HSCT40 65 患者长期存活适应征 复发难治ALL CR2期ALL CR1期高危ALL t 9 22 t 4 11 8 WBC 30 109 LB ALL WBC 100 109 LT ALL 获CR时间 4 6周 CR后MRD偏高 复发ALL 复发 CR后骨髓中原始细胞 5 或髓外白血病 治疗 原诱导方案HDAra C 米托蒽醌 FLU第二次缓解期短中位2 3个月长期生存率 5 AML的治疗 诱导缓解 DA方案 完全缓解率50 80 用法 柔红霉素45mg m2 d d1 d3阿糖胞苷100 200mg m2 d d1 d7去甲氧柔红霉素 米托蒽醌可替代柔红霉素 HA方案 高三尖杉酯碱 阿糖胞苷CR60 65 HHT 2 5 3mg m2 d d1 7Ara c 100 200mg m2 d d1 d71个疗程达CR者DFS长2个疗程达CR者5年DFS10 达CR所用的诱导时间越长则DSF越短 急性白血病 缓解后治疗 特点 1 AML的CNSL发生率低 2 5 初诊高白 髓外病变 M4 M5 t 8 21 inv 16 CD7