抗帕金森病药PPT课件.ppt

第十七章治疗中枢神经退行性疾病药 1 中枢退行性疾病 指一组因中枢神经元退行变性 脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病 主要包括 帕金森病 Parkinson sdisease PD 阿尔茨海默病 Alzheimer sdisease AD 亨廷顿舞蹈病 Huntingtondisease HD 肌萎缩侧索硬化症 amyotrophiclateralsclerosis 2 第一节抗帕金森病药AntiparkinsonismDrugs 帕金森病 原发性 parkinsonism 帕金森氏综合征 继发性 Parkinson ssyndrome 3 MuhammadAli thegreatestboxerwhosuffersfromparkinsonism littheOlympicflameatthe1996SummergamesinAtlanta 4 OriginofParkinsondisease JamesParkinson Britain 1817年在EssayontheshakingPalsy一书中第一次提出 震颤麻痹 Parkinson去世40年后 神经病学家CharcotJM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征 完善了震颤麻痹的诊断 为纪念JamesParkinson遂以其名字命名为Parkinsondisease PD 5 PD四组征候群 静止性震颤 restingtremor 肌肉僵直 rigidity 肌张力增强运动困难 面具脸 运动障碍 akinesia 姿势异常 posturaldysfunction 6 Pakinsondisease 也称震颤麻痹病变部位 黑质 纹状体 substantianigra striatum 病因 黑质 纹状体内多巴胺神经功能障碍 二种神经 DA能神经 Ch能神经 黑质病变 DA能功能 Ch能功能 7 DA神经元胞体位于黑质 末梢终止于纹状体 黑质 纹状体束 全脑的DA约80 集中于该处 8 SketchmapofPD 9 MedicalTherapiesofPD 10 抗帕金森病药的分类 1 中枢拟多巴胺类药 左旋多巴 卡比多巴 司来吉兰 金刚烷胺 溴隐亭2 中枢胆碱受体阻断药 苯海索 安坦 丙环定 布地品 11 拟多巴胺类药 一 多巴胺的前体药左旋多巴 levodopa 是DA递质的前体物质 酪氨酸 L 多巴 DA 12 左旋多巴levodopa L dopaPharmacokinetics 口服易吸收 分布在外周 1 入中枢 外周L dopa被外周多巴脱羧酶转化为DA 外周作用增大 副作用 为增加进入中枢的L dopa 可同时服用多巴脱羧酶抑制剂 卡比多巴 13 左旋多巴 levodopa L dopa 治疗作用 多巴脱羧酶 多巴胺 L dopa Pharmacokinetics 外周不良反应 L dopa 口服 90 被外周MAO MAO A 代谢 在肠壁内 多巴脱羧酶 多巴胺 在外周细胞 胞浆 10 进入循环 外周组织 高香草酸 苦杏仁酸 极少量 1 进入中枢 脑内 14 机制 本身无药理活性进入脑内转化为DA 补充了纹状体中DA的不足 提高中枢DA神经功能 抑制胆碱能神经功能 15 PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE1 治疗帕金森病L dopa在脑内转化为DA后 增强DA能神经功能特点 显效慢 持续时间长 轻症和年轻者效果好 改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显问题 可否用L dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹 帕金森氏综合征 该用何药治疗 16 2 肝昏迷使意识从昏迷转为清醒 不能改善肝功 肝昏迷 伪递质学说 蛋白质代谢产物 苯乙胺酪胺 肝内氧化 正常 肝功 血中浓度 神经细胞内脱羧 苯乙醇胺 羟苯乙胺代替NA NA能 L dopa 转化成NA NA能N功能 17 不良反应1 早期反应 1 胃肠道反应DA刺激胃肠道和CTZ的D2受体 D2R阻断药多潘立酮可消除恶心 呕吐 2 心血管反应体位性低血压 原因不明 心动过速或心律失常 18 不良反应 2 长期反应 1 运动过多症 异常动作 手足 躯体 舌不自主运动 可用DA R阻断药左旋千金藤啶碱治疗 2 症状波动 服用3 5年后 40 80 出现症状波动 开 关反应 可用L DA AADC抑制药缓释剂 DA R激动剂 MAO抑制剂司来吉兰 少量多次服药等方法防治 3 精神症状 10 15 出现精神错乱 梦幻 幻觉 幻视或抑郁症 可用氯氮平治疗 19 药物相互作用 1 禁止同时服用Vit B6因Vit B6是L dopa脱羧酶辅酶 加速L dopa在外周脱羧 进入脑循环L dopa 疗效 不良反应2 不宜合用吩噻嗪类 利血平因吩噻嗪类 利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征 它们可拮抗L dopa的作用 20 3 可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA R阻断剂 可减少L dopa的不良反应 药物相互作用 21 二 L Dopa增效药1 AADC抑制药 卡比多巴carbidopa 甲基多巴肼的左旋体 外周脱羧酶抑制剂 不能通过血脑屏障 对中枢的脱羧酶无作用 单用无意义 与L dopa伍用减少其在外周脱羧 增加进入CNS的L dopa 提高疗效 减少副作用 22 信尼麦 sinemet 心宁美 左旋多巴 卡比多巴 10 1 100mg 10mg 复方苄丝肼 美多巴 Madopar 左旋多巴 苄丝肼 4 1 100mg 25mg 23 联合用药主要优点1 提高左旋多巴疗效 增效 2 减少外周副作用3 减少左旋多巴用量 70 80 24 MAO B 存在于纹状体 参与DA的降解 其选择性抑制剂 使DA在纹状体降解 2 MAO B抑制剂 MAO BI 司来吉兰 selegiline Selegiline选择性抑制MAO B 抑制内 外源性神经毒性物质产生 减少DA神经元损害 加强和延长L dopa的疗效 可与L dopa合用3 COMT抑制药硝替卡朋 抑制COMT 25 溴隐亭 bromocriptine DA2受体激动药1 激动黑质 纹状体通路DA2R2 激动结节漏斗部DA2受体 减少催乳素和生长激素释放 三 多巴胺受体激动剂 26 临床应用 1 治疗PD 辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象2 闭经或乳溢3 垂体瘤4 肢端肥大症 27 四 促DA释放药 2 抑制神经末梢对DA再摄取 3 对DA受体有一定的直接兴奋作用 4 有部分抗胆碱作用 1 促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA 金刚烷胺 amantadine 机制 28 作用 抗病毒抗帕金森病 疗效不及左旋多巴 但优于胆碱受体阻断药 见效快而持效短与左旋多巴合用有协同作用 29 不良反应 长期用药后 常见下肢皮肤出现网状青斑 可能是由儿茶酚胺释放引起外周血管收缩所致每日剂量超过200ug 可致失眠 精神不安及运动失调等 偶致惊厥 故癫痫患者禁用 30 中枢抗胆碱药 早期轻症PD患者不能耐受L dopa或L dopa禁忌症患者抗精神病药物引起的帕金森氏综合征与复方多巴合用 协同 Pharmacologicaleffects Clinicaluses 苯海索 trihexyphenidyl 又称安坦 artane 中枢胆碱能受体阻断药 减弱纹状体中Ach作用 31 口服 L dopa 司来吉兰 药物相互作用 1 极少量透 治疗作用 过血脑屏障 90 被外周MAO MAO A 代谢 多巴胺 多巴脱羧酶 外周不良反应 DA受体 受体 COMT MAO MAO B COMT 10 进入血液 外周组织 L dopa 多巴脱羧酶 多巴胺 高香草酸 脑内 32 抗帕金森病药物效价 临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物 司来吉兰 金刚烷胺 抗胆碱能药 后期应用左旋多巴与卡比多巴复方 多巴胺能激动剂 左旋多巴 溴隐亭 金刚烷胺 抗胆碱能药 33 老年性痴呆 老年性痴呆 一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍 表现为记忆力 判断力 抽象思维能力丧失 分为阿尔茨海默痴呆 AD 和血管性痴呆 VD AD病程3 20年 确诊后平均存活10年 先有精神死亡 继之肉体死亡 34 老年性痴呆 组织学变化特征 老年斑 神经元纤维缠结 淀粉样蛋白沉积解剖学基础 海马组织萎缩功能基础 胆碱能神经兴奋传递障碍 Ach R变性 神经元数目减少 治疗以改善症状为主 胆碱酯酶抑制药 脑代谢激活药改善脑微循环药 钙拮抗药 35 胆碱酯酶抑制药 他克林 Tacrine 可逆性胆碱酯酶抑制药 可促Ach释放 增N R密度 加强神经 肌肉传递 抑制NMDA神经元毒性 抑MAO 促葡萄糖摄取等 可延缓病程1 12个月 注意肝毒性 多奈派齐 Donepezil 可逆性胆碱酯酶抑制药 石杉碱甲 HuperzineA 强效 可逆性胆碱酯酶抑制药 36 脑代谢激活药 吡拉西坦 Piracetam 脑复康 酰氨吡酮 抗缺氧 增加能量合成 促进蛋白质和核酸酸合成 促胆碱合成 促多巴胺释放 用于脑外伤 脑缺氧 脑血管意外