8号 生产工艺的研究资料及文献资料.doc

申请分类：已有国家标准的药品注册分类：化学药品6类药品名称：兰索拉唑 资料项目名称：原料药生产工艺的资料项目编号：（*8*）研究资料及文献资料研 究 机 构：威特（湖南）药业有限公司研究机构地址：湖南浏阳生物医药园研究机构电话究机构主要研究者姓名：肖仕杰试验者姓名：宋明亮 肖仕杰资料整理者姓名：肖仕杰试验起止日期：2004年12月至2005年4月原始资料保存地址：威特（湖南）药业有限公司联 系 电 话 系 人：曾永锋药品注册申请人名称：威特（湖南）药业有限公司原料药生产工艺的研究资料及文献资料兰索拉唑(Lansoprazole，1)，化学名为3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑，是由日本武田公司开发上市的第2代H+K+-ATP酶抑制剂，与第一代H+K+-ATP酶抑制剂奥美拉唑(Omeprazole)相比，兰索拉唑具有更好的疗效和较少的副作用，尤其是在吡啶环4位上引人了三氟乙氧基，增加了理化稳定性，使其易于制成多种剂型如注射剂、胶囊剂、片剂等供临床应用，因此，兰索拉唑是一个很有发展前途的H+K+-ATP酶抑制剂类抗消化性溃疡药物。一、制备路线及详细依据关于兰索拉唑合成方法的报道很多1，工业化生产中主要为两条合成路线，其一，以2-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-2-3-甲基-4-(2,2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基乙酰胺()原料经氧化得到(1H-苯并咪唑-2-亚硫酰基)-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基乙酸铵盐()，然后经水解、脱羧制得兰索拉唑2。（反应式如下）：其二，以2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐为起始原料，经缩合反应和S-氧化反应作得兰索拉唑3-4。（反应式如下）： 我们对合成路线进行了分析，路线二的所用原料易得、价格适中，反应条件温和易控制、操作简单易行等特点，符合工业化生产的各项要求。我们选择路线二进行了研究，根据文献的报道4，无法得到兰索拉唑，我们参考文献3对合成路线进行了改进，对氧化过程的反应温度和部分试剂作了改进，所制得的兰索拉唑成品符合产品质量标准，总收率为65.3，比文献报道的收率(64.0)略高。二、详细化学反应式及反应条件三、工艺流程图 （） （） NaOH 甲醇缩合反应回收套用甲醇浓 缩 烘 干氧化反应 三氯甲烷 间氯过氧苯甲酸 回收套用浓 缩三氯甲烷乙酸乙酯 重结晶 回收套用乙酸乙酯湿 品 烘 干内 包 外 包 三十万级成 品四、详细操作步骤1、3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲基硫基-H-苯并咪唑（）的制备在5L的反应瓶中， 把()(547.5g ,1.99mol)、2-巯基苯并咪唑（452.5g，3.01mol）和氢氧化钠（301.4g,7.54mol）溶于甲醇(4L)中升温回流反应2小时，冷却，过滤后减压浓缩，回收甲醇，加水（3.8L）洗涤，干燥得白色固体（）680.2g (96.72,mp146.0-147.5；反应过程中TLC薄板层析监控，展开剂：二氯甲烷:甲醇:浓氨水 =85:15:1，GF254薄板）。MS(m/z)：354.2；IR（cm-1）：3136-2707(C-H,N-H)，1660(C=N)，1590，1578，1455，1445(C=C，C=N)，1284(=C-O-C)，1174(C-F)；1HNMR (DMSO) ppm：8.320-8.338(d,1H,e-H)，7.475-7.563(q,1H,f-H)，7.142-7.198(q,2H,g-H)，7.082-7.102(d,1H,d-H)，4.844-4.931(q,2H,-OCH2CF3)，4.756(s,2H,-CH2)，2.274(s,3H,-CH3)； 13CNMR (DMSO) ppm：107.111(s,1C, -OCH2)，64.232-65.605(q,1C, CF3)36.372(s,1C, -CH2)，10.458(s,1C, -CH3)。质量要求性状：白色或类白色结晶性粉末 干燥失重： 1.0% 含量（HPLC）：95.0%2、兰索拉唑(1)的制备在50L的反应瓶中，把 ()(650.0g，1.84mol)溶于三氯甲烷(12.3L)中，冷却，于-5下滴加间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(426.0g，2.46mol)和三氯甲烷(12.3L)组成的溶液，滴毕。于-5继续反应30分钟，用饱和碳酸氢钠溶液(1.54L)洗涤，再用水(10L2)洗涤，无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩，回收三氯甲烷至干,加乙腈 (2.5L)洗涤残留物,48真空干燥，得粗品502.2g（73.9，mpl64.5l69.5；反应过程中TLC薄板层析监控，展开剂 二氯甲烷:甲醇:浓氨水 =85:15:1，GF254薄板）。质量要求性状：类白色至黄褐色结晶性粉末 干燥失重： 1.0% 含量（HPLC）：95.0%3、兰索拉唑粗品精制在5L反应瓶中加入兰索拉唑粗品497.2g、乙酸乙酯5.0L加热溶解，加入活性炭2.0g,脱色30分钟，趁热滤除活性炭，滤液冷却，析晶、过滤，48真空干燥6h，得白色兰索拉唑精品454.6g(91.43，mpl69.5l70.5)。五、三废处理1、各步反应有机溶液回收套用。2、水溶液进废液池经处理后排放。3、活性炭灼烧。六、主要原料质控标准1、2一氯甲基一3一甲基一4一(2，2，2一三氟乙氧基)吡啶盐酸盐性状：白色或类白色结晶性粉末 干燥失重：1.0% 含量（HPLC）：99.00%鉴定 MS(m/z) ： 240.2； IR cm-1： 1614.2（C=N），1485.7，1454.9(C=C)，1268.7（=C-O-C），1169.7（C-F），743.2（C-Cl）；1HNMR （D2O） ppm：8.511-8.534（d,1H,6-H），7.475-7.498（d,1H,5-H），4.896-4.975（q,4H,-OCH2CF3, -CH2Cl），2.358（s, 3H,-CH3）；13CNMR（D2O） ppm：108.602（s,1C, -OCH2），65.120-66.596（q,1C, CF3），37.970（s,1C,-CH2Cl），9.241（s,1C, -CH3）。2、2-巯基苯咪唑性状：白色或淡黄色粉状结晶 干燥失重：1.0% 含量（HPLC）： 99.0% 七、中试工艺确证 产品中试情况表批号实际成品数(g)理论成品数(g)成品收率(%)含量（%）20050321440.0687.063.999.520050325450.0687.065.599.220050329449.0687.065.399.6中试结果显示：工艺稳定、产品质量符合要求。八、化学原料的规格及来源名 称规格参数产 地（）工业杭州维康科技有限公司（）工业江西盐城药物化工厂氢氧化钠工业 长沙市湘科精细化工厂甲 醇工业 河南焦作市化工厂三氯甲烷工业 焦作鑫安科技股分有限公司试剂厂m-CPBA工业常州市宝康医药化工有限公司乙酸乙酯CP河南焦作市化工三厂碳酸氢钠工业 汕头市光华化学厂无水硫酸镁C