纯化水系统再验证方案（依据新版GMP）.doc

*集团*药业有限公司编 号*页 数第1页/共6页生效日期题目固体制剂车间纯化水系统再验证方案颁发部门 GMP办公室起草人及起草日期审核人及审核日期审核人及审核日期审核人及审核日期批准人及批准日期分发部门质量管理部、工程部、生产部1 目的：纯化水系统已到再验证周期，按照GMP（2010年修订）要求，对该系统进行运行效能与性能再确认，验证该系统有能力稳定地供应规定数量和质量合格的纯化水，其水质符合中国药典2010年版及企业内控标准要求，并确认现执行的纯化水制备系统使用标准操作规程、纯化水系统清洁标准操作规程的可操作性及纯化水系统警戒限、行动限的可执行性。2范围：固体制剂车间纯化水制备系统运行效能与性能再确认。3责任：验证领导小组、验证项目小组。4 方案：4.1 概述：4.1.1 该系统基本情况：本系统采用深井抽送到泵房经过预处理的饮用水，通过锰砂过滤器、活性碳过滤器，再通过阳树脂软化器、一、二级反渗透等工艺制取的纯化水，主要作为固体制剂车间生产的工艺用水、设备、器具的清洁用水，纯化水使用点15个。本纯化水系统于2002年经过验证后投入正常生产至今，按照验证周期每年进行一次再验证，最后一次再验证时间为2011年9月，在一年的日常监测中，水质始终符合规定，本次是按再验证周期进行的再验证。4.1.2 该系统流程图：见下页。题目纯化水系统再验证方案编号*页数第2页/共6页一级反渗透中间水箱活性炭过滤器中间水泵 水泵水箱活性炭过滤器臭氧消毒器巴氏消毒锰砂过滤器阳树脂再生纯化水罐二级反渗透换热器5m精密过滤器使用点饮用水二级高压泵换热器紫外线杀菌器4.1.3 该系统主要技术参数：该系统设备名称：HT2000-型二级反渗透纯化水制备系统。生产厂家：吉林华通制药设备有限公司。该系统主要技术参数：生产能力：2T/H。监控参数电导率2.15s/cm-1（25）。4.2 验证项目小组组成及职责：小组职务岗 位责 任组长生产部部长审定验证方案、报告，组织实施工程部部长审核验证方案、报告，组织仪器仪表的校正，组织该纯化水系统运行效能确认QA主管审核验证方案、报告，组织实施现场监控并复核工程主管负责仪器仪表的校正，纯化水系统运行确认车间主管编制验证方案、报告，组织人员实施QA实施现场监控并复核工艺员整理验证数据，对结果进行分析汇总QC主管实施取样、检验操作制水岗位操作人员负责按照相关的标准操作程序进行操作、清洁和维护保养4.3 验证依据：中国药典2010版、98版GMPGMP（2010年修订）药品GMP实施指南、验证实施指南（2003年版）题目纯化水系统再验证方案编号*页数第3页/共6页4.4 风险评估确定验证的范围及内容：本次固体制剂车间纯化水系统验证方案中的验证项目及内容是依据风险评估来确定的，见所附：固体制剂车间纯化水系统质量风险评估报告。4.5 运行确认（OQ）：4.5.1 运行前检查确认所需要的文件应齐全，检查确认与本次验证有关的所有仪器、仪表是否校验，是否在有效期内，设备是否完好，检查记录见下附表1：4.5.2 纯化水系统运行操作过程：4.5.2.1 按纯化水制备系统使用标准操作规程操作纯化水系统，每隔2小时监测一次纯化水中的氯化物、酸碱度、钙盐和电导率，按规程要求对锰砂进行处理，对树脂进行再生。4.5.2.2 按纯化水系统清洁标准操作规程要求，每周对原水箱清洁一次，每周或停产72小时以上再生产时对纯化水储罐及管道消毒一次，消毒采用巴氏消毒和臭氧消毒的方式，每周轮换一次，每月对纯化水贮罐及管道用5%碳酸氢钠溶液清洁一次，并消毒。4.5.3 系统操作参数的检测：4.5.3.1 检查纯化水的预处理设备运行情况：见（附表2）。4.5.3.2 检查纯化水系统输送泵运行情况：见（附表3）。4.5.3.3 检查阳树脂柱运行情况，标准规定电导率150scm-1。见（附表4）。4.5.3.4 检查一级反渗透装置运行情况：见（附表5）。4.5.3.5 检查二级反渗透装置运行情况见（附表6）。4.5.3.6 检查该系统是否能达到每小时吨的产水量。4.5.4 运行确认结束后，项目小组组长做出结论，确认运行是否符合要求，是否进行下一项性能确认，填报阶段确认结果报验证领导小组。（附录：阶段确认结果报告表）4.6 纯化水系统性能确认通过性能确认,证明纯化水系统能连续生产并向各使用点输送符合标准要求的纯化水。详见各用水点取样周期及时间分布表，取样对纯化水水质进行检测（见附表7：纯化水系统运行确认水质检测报告）应符合纯化水质量标准。4.6.1 在系统开机前，应检查系统状况，确认状态正常后才能进行性能确认。4.6.2 性能确认共分三个周期：共验证21天，7天为一周期，于储罐、送水点、回水点及各用水点按照各用水点取样周期及时间分布表确定的取样点每天取水样按照纯化水质量标准全项检验；并在线监测纯化水的电导率指标应在规定范围内，检测合格后通过趋势分析确定纯化水系统性能情况。4.7 纯化水贮罐及管道清洁效果的再确认：按照纯化水系统清洁标准操作规程每月用5%的碳酸氢钠清洗，每周对贮罐及管道题目纯化水系统再验证方案编号*页数第4页/共6页消毒，消毒方法为臭氧消毒与巴氏消毒轮换使用。取储罐、总送水点、总回水点纯化水样，全项检验，并在线监测纯化水电导率、酸碱度，再次确认清洁效果及确认清洁后碳酸氢钠无残留。因本次验证属于再验证，故只进行一次。操作方法为：在纯化水贮罐内配制5%碳酸氢钠溶液，配制量为0.5吨，然后打开给水阀，开启循环水泵，回水经清洗球再进入贮罐，循环清洗1小时后停止，将贮罐内碳酸氢钠溶液全部排掉，然后重新接水进行循环冲洗，冲洗至排水的电导率、酸碱度合格为止。检测结果见附表8：纯化水系统运行确认水质检测报告。4.6.3 检验项目及可接受到的标准：检验项目可接收到的标准检查方法性状本品为无色的澄清液体；无臭、无味。纯化水检验标准操作规程酸碱度应符合规定。硝酸盐0.000 006%亚硝酸盐0.000 002%氨0.000 03%电导率应符合规定不挥发物遗留残渣不得过1mg。重金属0.000 01%。微生物限度采用薄膜过滤法，细菌、霉菌和酵母菌总数每1 ml 不得过100个。总有机碳测定0.5 mg/L总有机碳测定法标准操作规程4.6 .4 取样方法及取样频次检验项目取样方法取样频次性状执行工艺用水取样方法。总送水口、总回水口、贮罐每天取样，其他用水点在一个消毒周期内取样一次酸碱度硝酸盐亚硝酸盐氨电导率易氧化物不挥发物重金属微生物限度总有机碳测定清洁后取样题目纯化水系统再验证方案编号*页数第5页/共6页4.6.5 各用水点取样周期及时间分布表：取样部位取样周期及时间排布顺序第( )周期第1天第2天第3天第4天第5天第6天第7天月 日月 日月 日月 日月 日月 日月 日纯化水贮罐总送水口总回水口批混室冲浆室包衣室洗衣室容器具清洗室配制室干燥室一步制粒（）一步制粒（）湿法制粒室（）湿法制粒室（）溶胶室（）溶胶室()软胶囊配制室洁具室4.7 验证实施情况：题目纯化水系统再验证方案编号*页数第6页/共6页4.7.1 验证方案批准后，对主要验证小组成员应进行培训，并做好人员培训记录，确保验证的顺利实施。4.7.2 在验证实施过程中如出现异常情况应组织小组成员进行讨论分析，并作出正确的判断，保证验证工作的实施。如验证过程如出现偏差，应进行分析，得出结论方可进行验证。（附件9异常情况处理记录）4.7.3 在纯化水制备系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程进行操作；按质量标准进行判定，当个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，应按下列程序处理：4.7.3.1 在不合格点重新取样，重新检测不合格项目或全项；必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因；4.7.3.2 若附属系统运行方面的原因，需报验证小组，调整运行参数或对系统进行处理。4.8 验证实验结束，验证小组收集各项验证试验结果，根据统计分析结果，确定纯化水微生物限度的警戒限、行动限，用于纯化水的工艺控制。集体讨论，起草验证报告，作出评价和结论，会签。4.9 纯化水制备系统日常监测。连续3周（每7天为一个连续周期）的检测结果均在合格范围内，可做运行性能确认通过的评价。4.10 纯化水制备系统验证的结果评价及建议：收集运行确认各项验证试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告、标准操作程序、维护保养程序，报验证领导小组。验证领导小组对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认纯化水系统日常监测程序及验证周期。对验证结果的评审应包括：4.10.1 验证实施过程中对验证方案有无修改，修改原因、依据以及是否经过批准。4.10.2 验证记录是否完整。4.10.3 验证试验结果是否符合标准要求，偏差及对偏差的说明是否合理，是否需要进一步补充试验。4.11 验证方案如有变更执行变更控制流程，车间主管提出申请，质量管理部审核意见后报验证领导小组审批，见附表10，验证方案变更审批表。4.12 验证实施结束，验证小组收集各项验证试验结果，集体讨论，根据统计分析结果，作出正确结论，填写验证结果审查表，见附表11，报验证领导小组审批，出具审批意见，并确定再验证周期。颁发验证合格证书。该验证计划实施时间：2012年09月03日至2012年9月23日。 附表1：运行前检查确认所需要的文件。序号文件名称文件编号有 “” 无“”1纯化水制备系统完好标准2纯化水制备系统使用标准操作规程3纯化水系统清洁标准操作规程4固体制剂车间纯化水检验标准操作规程5DDS-11A型(指针式)电导率仪使用标准操作规程6PHS-25型酸度计使用标准操作规程结论检查人： 日期：确认人： 日期：（续表）验证所需仪器仪表检查确认表：序号仪器仪表名称型号生产厂家校验有效期1电导率仪上海雷磁新泾仪器有限公司2pH计上海精密仪器仪表有限公司3总有机碳测定仪杭州泰林生物技术设备有限公司4直感压力表上海正宝压力表仪表厂5隔膜压力表进口6直感压力表（2块）沈阳大成仪表有限公司7面板压力表（4块）进口8温度表进口9电导率监视仪（2个）石家庄科达仪器仪表有限公司10塑料管转子流量计浙江余姚自动仪表厂11流量计（4个）进口结论检查人： 日期：确认人： 日期：（续表）各设备完好情况检查表：序号设备名称设备产地及型号检查标准结果1二级反渗透制水系统整洁、完好、无泄漏2紫外线杀菌器整洁、完好3换热器整洁、完好4多介质精密过滤器整洁、完好、无泄漏5板式换热器整洁、完好6臭氧发生器整洁、完好结论检查人： 日期：确认人： 日期：（续表）贮水罐及电子液位计测试结果：测试项目设计容积电子液位计实测结果日期检查人确认人指示是否准确2L 月 日 月 日 月 日附表2：对预处理段水压及流量、水温进行测试：水压0.3MPa，流量4t/h，水温4-25。时间水压MPa流量t/h水温结果检查人确认人日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分附表3：纯化水系统输送泵运行确认记录纯化水系统一级、二级输送泵运行确认记录检查项目要求检查结果润滑采用纯水本身润滑电压380V电流三相平衡，符合电气要求转动方向与标识方向一致声音无异常渗漏无渗漏及进气现象检查人复核人检查日期复核日期附表4：阳树脂柱运行情况：标准规定电导率150scm-1检测指标时间电导率(scm-1)结果检查人确认人日 时 分日 时 分日 时 分附表5：一级反渗透膜运行情况：标准规定：电导率10scm-1，流量2.5t/h，进水压力保持0.1-1.0MPa.检测指标时间电导率(scm-1)流量t/h压力MPa结果检查人确认人日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分附表6：二级反渗透膜运行情况：标准规定：电导率2.5scm-1 ，流量1.8t/h，氯化物、酸碱度、硫酸盐、钙盐合格。检测指标时间标准规定电导率(scm-1)流量t/h酸碱度氯化物硫酸盐钙盐检查人确认人日 时 分电导率2.5scm-1流量控制在6-6.1t/h氯化物、硫酸盐、钙盐、酸碱度合格日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分日 时 分附录7、8：纯化水系统运行确认水质纯化水检查记录*集团*药业有限公司纯 化 水 检 验 记 录纯化水来源取 样 点编订依据纯化水检验标准操作规程规程取样日期检验日期报告日期检验依据中国药典2010年版及纯化水质量标准检验记录：【性状】：【检查】酸碱度：取各取样点纯化水各 ml，加甲基红指示剂2滴， 红色，另取各取样点纯化水各 ml，加溴麝香草酚蓝指示剂5滴， 红色。氨：取各点纯化水各 ml，加碱性碘化汞钾试液2ml， 显色。如显色，与氯化铵溶液1.5ml,加无氨蒸馏水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml同法制成的对照液比较 。硝酸盐：分别取各取样点纯化水 ，置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓加入硫酸5ml，摇匀，将试管于50水浴中放置15分钟，产生的蓝色与标准硝酸盐溶液0.3ml，加无硝酸盐水4.7ml,用同一方法处理后的颜色比较 。亚硝酸盐：分别取各取样点纯化水 ml,加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1100）1ml与盐酸萘乙二胺溶液（0.1100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液0.2ml加无亚硝酸盐水9.8ml用同一方法处理后的颜色比较 。氨：取各点纯化水50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟，与氯化铵溶液(配制批号： )1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较， 。易氧化物：分别取各取样点纯化水 ml，加稀硫酸10ml,煮沸后，加0.02mol/L高锰酸钾溶液0.10ml,再煮沸10分钟后粉红色 。重金属：分别取各取样点纯化水 ml，加水18.5ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液2ml，加水使成25ml,加硫代乙酰胺试液2ml,摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.5ml加水18.5ml同法制成的对照液比较 。电导率：分别取各取样点纯化水，依法测定电导率为*集团*药业有限公司纯 化 水 检 验 记 录纯化水来源 不挥发物：分别取各取样点纯化水100ml，置105恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105干燥至恒重，遗留残渣依次为：空蒸发皿 加 ml水浴蒸干,105干燥恒重至恒重空蒸发皿 加 ml水浴蒸干,105干燥恒重至恒重空蒸发皿 加 ml水浴蒸干,105干燥恒重至恒重空蒸发皿 加 ml水浴蒸干,105干燥恒重至恒重空蒸发皿 加 ml水浴蒸干,105干燥恒重至恒重*集团*药业有限公司纯 化 水 检 验 记 录纯化水来源微生物限度：采用薄膜过滤法，分别取各取样点纯化水 ml,用0.45um滤膜进行抽滤后，取出滤膜，菌面朝上，分别贴于营养琼脂培养基和玫瑰红纳培养基平板上培养，观察结果为：培养基名称营养琼脂培养基玫瑰红纳培养基培养基名称营养琼脂培养基玫