巨噬细胞多样性促进肿瘤发展和转移PPT课件.ppt

MacrophageDiversityEnhancesTumorProgressionandMetastasis 巨噬细胞的多样性促进肿瘤发展和转移 1 什么是巨噬细胞 骨髓单核系干细胞 分化 不成熟的单核细胞 通过血液到达固定组织 驻留型巨噬细胞 Macrophages 在局部微环境下 获得特殊表现型特征 2 分化过程 3 骨髓 血液 组织 多能干细胞 髓样干细胞 单核母细胞 前单核细胞 单核细胞 巨噬细胞结缔组织 组织细胞肺 肺泡巨噬细胞肝 枯否细胞脾与淋巴结 游走与固定巨噬细胞浆膜腔 胸 腹腔巨噬细胞神经组织 小胶质细胞骨 破骨细胞关节 滑膜A型细胞 3 通常我们认为巨噬细胞 Macrophages 能够吞没 破坏受损伤组织 有助于启动康复过程 在损伤位点发挥关键作用 1 吞噬杀伤作用 吞噬杀伤多种微生物 清除体内衰老损伤细胞 2 呈递抗原 启动免疫应答 4 抗肿瘤 杀伤肿瘤细胞 3 免疫调节 分泌多种免疫因子 4 虽然最初的假说认为 巨噬细胞参与抗肿瘤免疫 但是 越来越多的临床和实验数据表明 大多数情况下 肿瘤相关巨噬细胞 TAM 增强肿瘤的恶性进展 为什么TAM有如此极端的性质 5 巨噬细胞 TAM 有显著的表现异质性 换句话说TAM在不同的微环境下表现出不同的表现型 活化的M1型巨噬细胞 选择性活化的M2型巨噬细胞 杀伤肿瘤 促进肿瘤发展 6 Th1 T辅助细胞 产生 细胞因子如干扰素 和肿瘤坏死因子 Th2 T辅助细胞 产生 IL 4 IL 6 IL 13等 M1型巨噬细胞 M2型巨噬细胞 诱导 巨噬细胞 TAM 由几个不同的但共享这两种类型的功能种群组成 7 巨噬细胞 癌症 临床研究给出了巨噬细胞促进肿瘤发生的强烈证明 巨噬细胞 TAM 的密度与患者预后性差有关 同理 丰富的巨噬细胞转录也会导致预后性差 存活率低 8 CSF 1粒细胞 巨噬细胞 CSFIL 3趋化因子 如CCL 2 调节巨噬细胞分化 生长 趋化 9 因此 CSF 1过分表达CCL 2过度表达 乳腺癌 卵巢癌 宫颈癌等预后差 乳腺癌 大肠癌 甲状腺癌不良预后 导致 而且 在一些情况下 不仅巨噬细胞表达这些生长因子 趋化因子的受体 肿瘤细胞也表达这些生长因子 趋化因子的受体 这将导致恶性表型的增加 10 虽然实验和临床数据很大程度上支持以上结论 即巨噬细胞促进恶性肿瘤 但是 也有实验证明某些部位 例如骨髓中 巨噬细胞是抑制肿瘤细胞的 而且 相关文献也表明巨噬细胞 TAM 在前列腺癌 肺癌 脑肿瘤中作用尚有争议 11 炎症诱导的诱变 肿瘤细胞 上皮细胞 粒细胞 巨噬细胞 细胞毒性T细胞 自发或遗传突变 基底膜 NO诱导血管扩张以及血流量增加 12 上皮内瘤变 巨噬细胞 单核细胞被血液中趋化因子召集 如CSF 1 CCL 2 这些单核细胞在肿瘤中发展成为巨噬细胞 TAM 13 早期癌症 血管内皮生长因子 入侵的肿瘤细胞 巨噬细胞 TAM 提供VEGF和其他血管生成分子 导致血管生成 如图所示 而且生长因子和蛋白酶促进肿瘤细胞从制约基底膜上逃逸 巨噬细胞抑制对入侵肿瘤细胞的细胞毒性T细胞的反应 一种免疫应答反应 14 晚期癌症 坏死区域 低氧 触发运动性侵袭性 周细胞 成纤维细胞 表皮生长因子 T辅助细胞 入侵的微环境 15 由上图可见 巨噬细胞和入侵性肿瘤细胞都表达CXCR4 CXCL12的受体 CXCL12触发两者运动侵袭性 在CSF 1诱导下 巨噬细胞 TAM 产生EGF 表皮生长因子 诱导促进肿瘤细胞迁移侵袭相关基因表达上调 增强肿瘤细胞定向移动能力和侵袭活动 16 癌症中巨噬细胞的启动和促进 人们日益认识到炎症是许多癌症的根本原因 有许多直接因果关系的实验证明 IL 10借助STAT3发挥抗炎特性 巨噬细胞TNF IL 6表达丰富 当STAT3 一个转录因子 在髓系细胞消融 引起炎症 而且导致慢性结肠炎和侵入性结肠炎 17 髓系细胞的炎症状态被工作相互对立的转录因子NF B和STAT3控制 在于癌症发生相关的炎症反映中 NF B信号发出是炎症表现型必不可少的 而I B激酶 的消融可抑制上述活动 从而降低炎症反应和抑制肿瘤发展 活化的NF B在炎症反应中促进正常细胞恶性转换 18 总之 许多实验数据都强烈支持炎症在癌症的发生和促进中的作用 巨噬细胞是炎症诱导癌症的关键细胞 19 在原发肿瘤中的巨噬细胞功能 实验证明 在乳腺癌中 大量巨噬细胞被召集到良性肿瘤中 促进了其恶性发展 在人类子宫内膜癌也有类似模式 当肿瘤进展为恶性时 巨噬细胞的表型就会从 炎症 式类型转变为能在发展中促进组织形成的类似巨噬细胞 20 肿瘤的侵袭和迁移 肿瘤细胞迁移和入侵需要巨噬细胞 他是打开肿瘤细胞逃脱门的钥匙 产生CSF 1 刺激巨噬细胞 受CSF 1刺激 产生表皮生长因子 促进肿瘤细胞迁移 21 巨噬细胞对血管提供诱人的信号 导致肿瘤细胞迁移下来的胶原纤维走向血管 肿瘤细胞进入血管在巨噬细胞的帮助下逃脱 巨噬细胞对肿瘤的侵袭和迁移无疑发挥了重要作用 22 23 血管生成 在大多数肿瘤血管密度从良性到恶性过度是一个显著地增强 巨噬细胞是这个过程的主要贡献者 而且在肿瘤进展到晚期阶段 巨噬细胞在血管重塑中发挥重要作用 24 血管为肿瘤提供养分 也是肿瘤扩散的途径之一 25 由于肿瘤快速生长 现有血管不能为之提供足够养分 造成肿瘤内部低氧环境 这是血管生成的主要驱动力 巨噬细胞聚集着缺氧的肿瘤领域体 特别是坏死组织 巨噬细胞产生血管内皮生长因子 VEGF 当其过度表达 促进大量血管生成 也加速过渡到恶性肿瘤 26 27 巨噬细胞不仅产生VEGF 也通过产生MMP9 血管生成调节酶 促使周边额外部位产生释放血管内皮生长因子 促进血管生成 而且血管内皮生长因子 VEGF 的刺激不仅促使血管生成 也同时侵润血管肿瘤细胞 28 29 巨噬细胞的迁移部位 迁移不仅需要释放细胞 而且需要通过血管或淋巴管到达一个细胞可以溢出的地方 然后生长发展 但这个转移过程是非常低效的 在人类中 每天可以有成千上万的循环细胞被肿瘤释放 但只有少数成功转移 大多数细胞的命运都走向了死亡 30