14、肝功能不全.doc

第十五章 肝功能不全第一节 教学大纲要求（1）掌握 肝性脑病的概念、血氨增高的原因及氨对脑的毒性作用、神经递质与肝性昏迷的关系、芳香族氨基酸与肝性昏迷的关系，GABA增多的原因及与肝性脑病的关系。（2）熟悉 肝性脑病的影响因素、防治的病理生理基础。肝肾综合征的概念。（3）了解 肝脏疾病的常见病因和机制、肝脏细胞与肝功能不全的关系、肝性脑病的分类与分期、脑干网状结构与清醒状态的维持、其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用。肝肾综合征的病因、类型和发病机制。第二节教材内容精要一、基本概念（一）肝功能不全（hepatic insufficiency）肝细胞功能繁多，大体可归纳为分泌、合成与生物转化功能。肝细胞发生功能障碍时，首先受损的是分泌功能（高胆红素血症），其后是合成功能障碍（凝血因子合成减少、低白蛋白血症等），最后是解毒功能障碍（血氨、胺类与芳香族氨基酸水平等）。各种致肝损伤因素使肝细胞（包括肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体往往出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍及肝性脑病等一系列临床综合征，此种综合征称之为肝功能不全（hepatic insufficiency）。肝功能不全晚期一般称为肝功能衰竭（hepatic failure），肝功能不全包括了多个临床综合征，本章节中重点要求掌握的是其中的肝性脑病和肝性功能性肾衰竭两个综合征。（二）肝性脑病（hepatic encephalopathy,HE）肝性脑病是各种严重肝病晚期的临床表现，就其本质而言是肝脏解毒功能严重障碍的结果。肝性脑病是继发于严重肝病的神经精神综合征。概念中包括两个关键要素：其原因是严重肝病，包括肝脏不能清除血液中来自肠道的有毒代谢产物，或者由于门-腔静脉之间有手术分流或自然形成的侧支循环使门静脉中的有毒物质绕过肝脏。其后果是产生了一系列精神神经症状。由于病情程度不同，肝性脑病可有不同的临床表现，从轻微的性格行为变化发展到最后的昏迷状态。肝性昏迷是肝性脑病的严重阶段，过去临床上也习惯把肝性脑病称为肝昏迷。学习时要注意两概念之间的区别。（三）肝性功能性肾衰竭1932年Hdwig采用“肝肾综合征”这一术语来表示胆道手术后所发生的原因不明的肾功能衰竭。近年来有学者把肝肾综合征分为真性和假性两种。“真性肝肾综合征”是指肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭（教材中所阐述的主要是这种类型）；“假性肝肾综合征”是指重症肝炎等所伴发的急性肾小管坏死导致的器质性肝功能衰竭。两者的主要区别如表15-1。表15-1两型肝性肾功能衰竭的比较。功能性肾衰竭急性肾小管坏死肝功能严重障碍有或无障碍腹水通常有可有脑病通常有可有诱发因素可无明显诱因或胃肠道出血、腹腔放液低血压病程通常缓慢迅速低血压晚期出现早期出现少尿逐渐、晚期出现急速、早期出现尿沉渣正常或轻度异常管型与蛋白尿渗透压高于血浆低于血浆尿钠极低中等度有效肾血浆流量低极低与肾小球滤过率肾大小正常正常或大肾病理改变无多见二、重点和难点（一）肝功能不全由于肝脏功能的复杂性和多样性，因此肝功能不全时产生的机体的变化也比较复杂。肝功能不全表现在：物质与能量代谢障碍、肝汁分泌与排泄障碍（黄疸）、凝血与纤维蛋白溶解障碍（出血与出血倾向）、免疫功能障碍（继发性感染和肠源性内毒素血症）、解毒功能障碍（肝性脑病）、肝性腹水和肝性功能性肾衰竭（肝肾综合征）。肝功能晚期阶段的临床主要表现为肝性脑病和肝肾综合征，而且肝功能衰竭患者几乎都以肝性脑病而告终。因此在“肝功能不全”这一章中，肝性脑病是要求熟练和重点掌握的内容。肝功能不全的病因主要有两类：一类是急性肝功能不全，常见于爆发性病毒性肝炎、药物中毒等引起的严重肝细胞变形或坏死，患者发病急骤，很快进入昏迷状态并有出血倾向，通常称之为爆发性肝功能衰竭；另一类是慢性肝功能不全，常见于各种类型肝硬化失代偿期和部分肝癌的晚期，患者发病缓慢，病程较长，往往有诱因作用。（二）肝性脑病的病因和发病机制1、决定和影响肝性脑病的因素不同病因引起的肝性脑病有一个共同的特点，既多种因素由于未能经过肝脏的处理而发生体内的紊乱。由于肝脏的功能比较复杂，因此机体出现的代谢紊乱影响到多个方面。在学习时要特别注意思考机体代谢的变化在肝性脑病发生中的因果关系。慢性肝功能衰竭患者往往受到诱因的作用而发生，如上消化道出血、感染、电解质紊乱、酸碱平衡紊乱等。但各种诱因大多是通过以下机制实现的。神经毒素和代谢异常间的协同作用；脑的敏感性的增加；血脑屏障的通透性增强。严重的慢性肝病患者由于脑对神经毒素的敏感性增高，在体内外诱因作用下易于发生昏迷；而急性肝功能衰竭时昏迷迅速发生，大脑未曾致敏，故昏迷发生与外界无关，而主要是严重肝坏死所致。2、肝性脑病的发生机制（1）氨中毒学说：首先要明确肝性脑病时血氨如何增加。氨生成增多：肝硬化时，门静脉血流受阻致使消化道黏膜瘀血、水肿，引起食物消化吸收障碍，结肠内容物停留时间过长，细菌生长活跃，氨生成增多；若并发上消化道出血，血液的蛋白成分在肠道细菌的作用下，生成较多的氨；合并肾功能不全发生氮质血症时，从血液中弥散至肠腔的尿素大大增多而使产氨增多。氨清除不足：肝功能障碍时，因ATP生成不足及肝内酶系统尤其是精氨酸酶活性下降，致使鸟氨酸循环障碍、尿素生成减少。其次，肝硬化时通常存在门腔静脉间的侧支循环，或者门腔静脉吻合术后形成门-腔分流，来自肠道的氨直接进人体循环。门腔血中的氨还可通过肝内侧支循环大量开放进人体循环。肠道内pH值对血氨浓度和氨的吸收也产生一定的影响。其次，要明确血氨增高后对大脑功能有何影响：干扰脑组织的能量代谢：氨主要是干扰脑组织葡萄糖生物氧化的正常进行。氨与脑内的a-酮戊二酸结合，生成谷氨酸，一方面使三羧酸循环中间产物a-酮戊二酸减少，影响糖的有氧代谢，同时又消耗了大量NADH，妨碍了呼吸链中的递氢过程，以致ATP产生不足。在氨进一步与谷氨酸结合形成谷氨酰胺的过程中有消耗了大量的ATP，因此脑组织所需能量供应不足。脑内神经递质发生改变：脑内氨增加可能致使脑内兴奋性递质（谷氨酸、乙酰胆碱）减少和抑制性神经递质（-氨基丁酸、谷氨酰胺）增多，致使神经递质之间的作用失去平衡，导致中枢神经系统功能紊乱。抑制神经细胞膜的功能：氨可抑制细胞膜Na+-K+-ATPase的活性；氨与K+有竞争作用，影响Na+、K+在神经细胞内外的正常分布。（2）假性神经递质学说：假性神经递质产生：按照假性神经递质学说的论点，正常情况下饮食中的蛋白质所含的苯丙氨酸和酪氨酸，经肠道细菌脱羧可生成苯乙胺和酪胺，并经肠黏膜吸收入血，经门静脉进入肝脏，被单胺氧化酶分解破坏。当肝功能不全或有门-体分流时，这些生物胺可到达体循环被神经细胞摄取，经-羟化酶作用而转化为苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。这两种化学物质在结构上与正常神经递质去甲肾上腺素、多巴胺相似，但其生物学作用相差甚远，不能发挥正常神经递质的生理效应，故被称为假性神经递质。假性神经递质的作用：脑干网状结构上行激动系统的重要作用是维持大脑皮质的兴奋性，使机体处于觉醒状态。上行激动系统在脑干网状结构中多次更换神经元，突触在传递信息时需要神经递质。中枢神经递质包括乙酰胆碱、单胺类（去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺）和氨基酸类（-氨基丁酸、谷氨酸、天门冬氨酸）。脑干网状结构内假性神经递质增多时，则竞争性地取代真性递质的作用，从而导致神经系统的功能紊乱，大脑功能抑制，出现意识障碍乃至昏迷。（3）血浆氨基酸失衡学说：血浆氨基酸平衡紊乱产生：由于肝功能严重障碍或门体侧支循环形成，致使胰岛素在体内灭活减弱，流入体循环形成高胰岛素血症。后者可增强骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸的摄取和分解，故血浆的BCAA水平下降。肝功能衰竭时，胰岛素和胰高血糖素的降解都减低，因此血中浓度均升高，但胰高血糖素较胰岛素升高的更为明显，致使胰岛素/胰高血糖素比值下降，体内分解代谢大于合成代谢。由于蛋白质分解代谢占优势，大量AAA从肌肉和肝蛋白质分解出来，同时又由于受损肝将AAA转化为糖的能力减弱，于是血中AAA明显增多。这些增多的AAA的分解代谢只能在肝脏内进行，每当肝功能受损时血浆的AAA便明显升高。血浆氨基酸失衡的作用及发生机制：AAA、色氨酸及BCAA等中性氨基酸由同一载体转运通过血脑屏障。肝功能障碍时，由于血浆BCAA减少而AAA和色氨酸增多，因而AAA和色氨酸竞争进入脑内增多，结果使脑内假神经递质合成增加和正常神经递质减少。其环节包括：1）酪氨酸羟化受阻：当脑内苯丙氨酸增多时，可与酪氨酸竞争酪氨酸羟化酶而阻止酪氨酸优先进入多巴胺生成途径，此外色氨酸及其代谢产物如5-羟色胺酸和5-羟色胺可抑制酪氨酸羟化酶的活性，使酪氨酸羟化进一步受阻，其结果是正常神经递质多巴胺和去甲肾上腺素合成减少。2）多巴脱羧和多巴胺氧化受阻：由于苯丙氨酸、酪氨酸及5-羟色胺增多，并与多巴竞争芳香氨基酸脱羧酶，从而阻止多巴进入脱羧途径形成多巴胺；而苯丙氨酸和酪氨酸则被脱羧形成苯乙胺和酪胺，再与多巴胺竞争羟化酶。其结果是多巴胺和去甲肾上腺素合成受到抑制，而苯乙醇胺和羟苯乙醇胺生成增多。3）抑制性递质5-羟色胺生成增多：随着脑内色氨酸增高，5-羟色胺也随之增多，而且5-羟色胺可被肾上腺能神经元摄取而与去甲肾上腺素竞争储存部位，阻碍神经冲动传导。（4）GABA学说：GABA的产生：肠细菌丛是其主要来源，大肠杆菌等可合成大量的GABA。GABA主要在肝脏清除。肝功能衰竭时，肝细胞对来自肠道GABA的摄取和代谢降低，因而使外周血浆GABA水平增高。GABA的作用：GABA是重要的神经抑制递质。脑内GABA储存于突触前神经元的细胞质囊泡内，在细胞内无生物活性。突触神经元兴奋时，从储存囊泡内释放到突触间隙，并结合于突触后神经元的特异性GABA受体上。肝功能衰竭时，肝不能清除肠源性GABA，使血中GABA浓度增高，通过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，导致脑突触后膜GABA受体增加并与之结合，使细胞外氯离子内流，神经元呈超极化状态，造成中枢神经系统功能抑制。（三）肝肾综合征的发生机制肝性功能性肾衰竭的发生关键是肾血管的收缩，其机制还不清楚，目前认为与下列因素有关：（1）肾交感神经张力增高：肝功能衰竭时，引起有效循环血量减少的原因较多。肝硬化晚期几乎都出现腹水；患者伴有低蛋白血症，促进血浆容量较少；上消化道出血、利尿、抽放腹水等均引起有效循环血量减少；门脉高压造成门静脉系统瘀血，引起有效循环血量不足。有效循环血量的不足引起交感神经活动增强，从而造成肾脏泌尿功能的降低。（2）肾素-血管紧张素系统活性增强：一方面肾脏分泌肾素增加；另一方面由于肝脏对肾素清除减弱，从而导致肾素-血管紧张素系统活性增强。另外实验研究结果表明，激肽释放酶-激肽系统活动异常、前列腺素合成不足、内毒素血症及假性神经递质蓄积也不同程度地参与了肾血管的收缩。但在学习时要特别注意，上述谈到的机制只是从部分实验中得出的结果，只是一些相关的