糖皮质激素治疗肾小球疾病的优化选择.ppt

会议日程 14 00 14 10公司介绍video及开场14 10 14 40争议共鸣 探讨肾小球疾病治疗中激素的规范化使用14 40 15 10平衡获益 如何更好的优化糖皮质激素治疗方案15 10 15 40应对之策 如何应对 避免糖皮质激素临床副作用15 40 16 20讨论环节1 何种肾小球疾病患者可以进行针 片序贯治疗 2 激素治疗肾小球疾病患者 在减量期间需要关注哪些问题 16 20 16 30总结 讲者 糖皮质激素治疗肾小球疾病的优化选择 平衡获益 糖皮质激素在肾脏疾病中的应用 诱导治疗与维持治疗 applicationofgcsinnephroticdiseases inductiontreatmentandmaintenancetreatment 糖皮质激素 在肾脏疾病中的应用 糖皮质激素治疗肾脏疾病的专家共识 肾脏疾病 肾小球疾病 肾小管 间质疾病 肾移植排异反应 原发性 继发性 微小病变肾病 mcd 局灶节段性肾小球硬化 fsgs 膜性肾病 mn 膜增生性肾炎 mpgn iga肾病和系膜增殖性肾炎 mspgn 新月体肾炎 狼疮性肾炎 ln 系统性血管炎 sv 如mpa wg其它 干燥综合征 类风湿性关节炎 紫癜性肾炎等 特发性间质性肾炎系统性红斑狼疮干燥综合征药物相关 以下疾病所致小管间质性肾炎 免疫抑制剂治疗是预防和治疗排异反应的主要措施 也是移植肾长期存活的关键 糖皮质激素的应用原则 缓解前诱导治疗 强的松1 1 5 kg d或美卓乐0 8 1 2 kg 8 12周 减量期 缓解后 每2周减去当前剂量的5 10 减至20mg d缓慢减量2 4周减至10mg d 16 18周 维持期 10mg d 维持6 12月 起始足量 sufficient 缓慢减量 slow reduce 长期治疗 long term 糖皮质激素治疗 ssl 甲强龙 500 1000mg d 3天 间隔3 5天后给药 2 3个疗程 冲击治疗 仅部分疾病需要冲击治疗 冲击治疗用于以下疾病的急性期或进展期 急进性肾炎 重症狼疮性肾炎 重症过敏性紫癜肾炎 小血管炎 iga肾病治疗尚不明确 成人mcd糖皮质激素疗效较儿童略差 可适当延长足量激素治疗的疗程 最多不超过12 16周 糖皮质激素在肾脏疾病中的冲击治疗 急进性肾炎重症狼疮性肾炎重症过敏性紫癜肾炎血管炎5 iga肾病 病理提示为igan 新月体肾炎类型 冲击治疗可用以下疾病阶段的治疗 甲强龙的冲击治疗方案 治疗期 500 1000mg d 3day 间歇期 3 5day 治疗期 500 1000mg d 3day 糖皮质激素治疗肾脏疾病的专家共识 间歇期 3 5day 治疗期 3day 500 1000mg d 糖皮质激素在肾脏疾病中的长期治疗减少复发 在一个对6项肾病综合征的meta分析中显示 患者的长期治疗能够减少患者的复发风险 rr 1 382 se0 215 0 133duration se0 048 r2 0 66 p 0 05 1 1 elisabethmhodson johnfknight narelleswillis jonathanccraig corticosteroidtherapyinnephroticsyndrome ameta analysisofrandomisedcontrolledtrials archdischild2000 83 45 51 12 24月期间患者的复发风险 患者的激素治疗疗程 月 relationbetweentheriskofrelapseby12 24monthsandtheduration 糖皮质激素治疗中面临的挑战 challengesofgcstherapyinnepheroticdiseases 挑战1 肾脏疾病的快速进展和高免疫状态 急进性肾小球肾炎伴随着免疫过度状态1 急性肾小球肾炎患者肾脏功能快速丢失 治疗窗更窄2 3 1 w klinebolton donaldj kidneyinternational vol 32 1987 pp 869 8762 leibbs restivoc paulushe amjmed1979 67 941 7 3 andrassyk kostens waldherrr nephron1991 59 206 12 fig 1 samefieldofabiopsystainedforcytotoxic suppressort cellsinaandhelper inducert cellsinb positivecellsarestaineddarkbrownandhavepalebluenuclei whilenegativecellshaveonlypalebluenuclearstaining fig 3 photomicrographillustratingcellsstainedwithpant cellantiserum numeroust cellsarepresentintheinterstitium intheperiglomerularcuff withinthecrescent andcapillarytuft 挑战2激素过度的抗炎作用所产生的hpa轴的抑制 长效糖皮质激素应用后患者的正常hpa轴生物节律被打乱 正常的内生皮质激素节律 地塞米松隔日应用下患者的皮质激素的分泌节律 delespesseetal corticotherapy 地塞米松 挑战3肾脏疾病维持治疗中存在蛋白尿 反弹 风险 低龄儿童和发病阶段患者的低血浆蛋白水平是导致复发的危险因素1一项针对121位患者的467次复发的研究 复发更多的发生在泼尼松 龙 低剂量治疗阶段2 takedaa matsutanih niimuraf ohgushih 1996 riskfactorsforrelapseinchildhoodnephroticsyndrome pediatrnephrol10 740 741takedaa matsutanih niimuraf ohgushih 2001 predictionofsubsequentrelapseinchildrenwithsteroid sensitivenephroticsynd pediatrnephrol 2001 16 888 893 泼尼松龙的当前治疗剂量 患者疾病复发次数 次 0mg kg 0 0 25 0 25 0 5 0 5mg kg没有数据 200 150 100 50 导致蛋白尿 反弹 的药物因素1 泼尼松低剂量状态下的血药浓度衰减 泼尼松的非线性蛋白结合率给低浓度下的游离浓度带来不确定性1游离状态的激素是与胞浆受体结合发挥基因组效应的有效部分 1 shashankr etaljclinpharmacol 1997 916 925 1591317212529333741454953576165697377 80706050403020100 prednisolone 游离的活性gc 20mg d是患者在减量过程中容易出现反跳的治疗浓度 泼尼松的给药剂量 mg 导致蛋白尿 反弹 的药物因素2 长期应用泼尼松龙 清除率的改变 1471013161922252831344043464952555861646770737679 0 50 40 30 20 10 prednisolone 时间 天 药物清除百分比 由于酶的激活 泼尼松龙的代谢和清除随着用药时间的延长而增加 降低了体内有效浓度和免疫抑制作用强度1 1 jclinpharmacoloctober1 1997vol 37no 10916 925 挑战4盐皮质激素作用下患者的血压挑战 慢性肾脏疾病中高血压是主要的临床表现之一 高血红蛋白 hb 高血压血尿蛋白尿肾脏功能 bun cr ccr等 衰减 肾上腺皮质应用中盐皮质激素作用导致的水钠潴留加剧患者血压升高 糖皮质激素导致的水钠潴留 不同人工合成激素的盐皮质激素作用 肾小球疾病患者中 合并高血压发病率为48 6 chinesejournalofclinicalmedicine 2011 18 5 挑战5肾脏疾病治疗中存在的肝功能风险 可剂量依赖性的引起肝损伤 这可能是由于环磷酰胺的主要代谢物丙烯醛 acrolein 的肝脏毒性作用 引起肝细胞坏死 肝小叶中心充血 并伴随氨基转移酶升高2 常见不良反应 肝功能异常 1 1 硫唑嘌呤片 商品名 依木兰 产品说明书2 goldberg jerryw md lidsky martind md cyclophosphamide associatedhepatotoxicity southernmedicaljournal february1985 volume78 issue2 ppg222 2233 环孢素 商品名 新山地明 产品说明书 csa和fk506均通过细胞色素p4503a4代谢 药物的应用可能与肝酶的升高相关csa可引起氨基转移酶升高 胆汁郁积 高胆红素血症3 肾脏疾病治疗中常用的其他药物 环磷酰胺 ctx 或苯丁酸氮芥 硫唑嘌呤 aza cni和mmf 肝功能的改变与激素应用潜在的影响 泼尼松本身没有生物活性 需要在肝脏中通过11b羟质醇脱氢酶代谢生成羟基化物才能发挥药理活性1 肝脏中通过11b羟质醇脱氢酶代谢生成羟基化物 影响 1 长期服用或联合其他药物时药物浓度不稳定2 潜在肝毒性 1 freyfj escherg freybm pharmacologyof11beta hydroxysteroiddehydrogenase steroids1994 59 74 79 糖皮质激素在肾脏疾病中存在的挑战 冲击治疗阶段充分的免疫抑制作用 2 快速起效的同时对hpa轴较低的抑制 3 患者的血压控制和水钠潴留控制 4 低剂量下稳定的血药浓度 降低 反跳 风险 5 免疫抑制剂下患者的肝脏功能 激素的代谢能力 优化选择理想的激素治疗药物 idealcorticosteroiddrugsandfeatureofmedrol 优化选择肾脏疾病治疗中理想的激素治疗药物 无需肝脏转化 理想的口服生物利用能度 患者的剂量依从性 更强的免疫抑制强度 对hpa轴的低影响率 更低的盐皮质激素作用 线性的药代动力曲线 美卓乐 具有更强的免疫抑制强度 尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近 5 4 但前者的相对免疫抑制强度是后者的近20倍 11 0 6体外 1 1 eriklanghoffetal int j immunopharmac vol9 no 4 469 473 1987 美卓乐 高免疫抑制强度在肾移植患者中的表现 1 hiranot okaketal clintransplantation2000 14 323 328 hiranot okak对42例肾移植患者进行了研究 比较美卓乐 环孢霉素a 强的松龙 环孢霉素a的移植物存活时间和由于排异导致的移植体丢失率1 甲泼尼龙治疗组 泼尼松龙治疗组 n 19 n 23 起始治疗剂量 48mg d 60mg d 移植后2周减量 20 40mg d 3个月后减量至生理浓度 逐渐减量为10 20mg d 美卓乐 高免疫抑制强度带给移植受者的获益 1 hiranot okaketal clintransplantation2000 14 323 328 甲泼尼龙治疗组表现出更高的移植物生存率和更低的移植物切除率1 移植肾丢失率比较 亲属供体 非亲属供体 甲泼尼龙组 强的松龙组 0 20 42 9 50 p 0 05 两组具有统计学差异 中长效糖皮质激素 美卓乐adt治疗方案不影响患者正常生物节律 美卓乐适当的抗炎强度 地塞米松抗炎强度的1 5 和生物半衰期 12 36小时 不影响患者hpa轴的正常生物节律 地塞米松应用下患者的皮质激素的分泌节律 美卓乐隔日服用患者的皮质激素的分泌节律不受影响 adt aalternative daytherapy隔日治疗方案 delespesseetal corticotherapy 正常分泌激素生理曲线 美卓乐隔日早晨给药后激素生理变化曲线 地塞米松给药后激素生理变化曲线 非给药日的24小时 给药日的24小时 给药日的24小时 血浆17 羟类固醇ug 100ml 优化选择肾脏疾病治疗中理想的激素治疗药物 无需肝脏转化 理想的口服生物利用能度 患者的剂量依从性 更强的免疫抑制强度 对hpa轴的低影响率 更低的盐皮质激素作用 线性的药代动力曲线 美卓乐 更低的盐皮质激素活性 减少水钠潴留 降低高血压风险 1 pediatricpharmacology 2ndedition wbsaundersco philadelphia pp 466 475 1992 2 basic2008 chapter14 美卓乐的盐皮质激素作用强度小于强的松 避免了肾脏疾病患者血压由于水钠潴留而进一步加剧 优化选择肾脏疾病治疗中理想的激素治疗药物 无需肝脏转化 理想的口服生物利用能度 患者的剂量依从性 更强的免疫抑制强度 对hpa轴的低影响率 更低的盐皮质激素作用 线性的药代动力曲线 美卓乐 在低浓度下依然保持剂量 浓度的良好线性关系 在减量期间可以降低蛋白尿 反弹 风险 恒定的血浆蛋白结合率 为甲泼尼龙提供了线性的药代动力学 为低剂量下预期的游离浓度提供了可预测性 1 1 shashankr etaljclinpharmacol 1997 916 925 美卓乐 长期应用时的药物清除率恒定长期应用可以降低蛋白尿 反弹 风险 1471013161922252831344043464952555861646770737679 10 90 80 70 60 50 40 30 20 10 methylprednisoloneprednisolone 时间 天 药物清除百分比 由于酶的激活 泼尼松龙的清除率随着用药时间的延长而增加 而甲泼尼龙无此现象1 1 jclinpharmacoloctober1 1997vol 37no 10916 925 优化选择肾脏疾病治疗中理想的激素治疗药物 无需肝脏转化 理想的口服生物利用能度 患者的剂量依从性 更强的免疫抑制强度 对hpa轴的低影响率 更低的盐皮质激素作用 线性的药代动力曲线 美卓乐 口服生物利用度高 美卓乐 片剂口服生物利用度约为甲强龙 静脉注射的81 1 1 edwardj antooletc journalofpharmacokineticsandbiopharmaceutics vol11 no 61983 优化选择肾脏疾病治疗中理想的激素治疗药物 无需肝脏转化 理想的口服生物利用能度 患者的剂量依从性 更强的免疫抑制强度 对hpa轴的低影响率 更低的盐皮质激素作用 线性的药代动力曲线 o ch3 3 6 19 11 16 17 ho oh c o ch2oh 20 21 甲泼尼龙 methypredinsolone o 3 6 19 11 16 17 o oh c o ch2oh 20 21 泼尼松 predinsone 无需肝脏转化 肝脏代谢 羟基化后发挥作用 美卓乐 无需肝脏转化直接发挥作用 美卓乐 无需肝脏转化 药物作用强度不受肝脏功能影响 优化选择肾脏疾病治疗中理想的激素治疗药物 无需肝脏转化 理想的口服生物利用能度 患者的剂量依从性 更强的免疫抑制强度 对hpa轴的低影响率 更低的盐皮质激素作用 线性的药代动力曲线 方便 掰 服 精确调整患者治疗剂量 易于精确到1mg 5mg的剂量难以获得 患者在减量至生理浓度时治疗剂量需要精确到2mg甚至是1mg 美卓乐的 十字刻痕 提高了患者对剂量调整的依从性 美卓乐 特性小结 肾脏免疫疾病治疗的优化方案 美卓乐 序贯治疗 起始针剂经脉滴注 续以片剂维持 进入到细胞核 糖皮质激素的抗炎机理 基因组效应 糖皮质激素 受体复合物 核受体 糖皮质激素 应答单元 调节基因表达生成一系类抗炎物质 脂皮质蛋白1 钙蛋白酶抑制蛋白 白细胞蛋白酶抑制剂 促进糖质新生 复合物募集染色体重构的活性物质和辅助蛋白 进入到细胞壁 糖皮质激素 受体复合物 核受体 糖皮质激素 应答单元 抑制炎症前基因的转录 白介素il 1b il 4 il 5 andil 8 趋化因子 细胞因子 gm csf 肿瘤坏死因子 炎性转录因子 ap 1 nf kb 抑制炎性基因的表达 抗炎因子促进机制 transactivition 炎症因子抑制机制 transrepression 非基因组效应 糖皮质激素 受体复合物 非基因组效应 non genomic 激活胞浆内no合成酶活化 触发enos 抗炎蛋白和no相关血管扩张 显示快速的淋巴细胞溶解 部分糖皮质激素能直接抑制pg