HAIC 肝動脈灌注化療.doc

HAIC 肝動脈灌注化療正常肝臟所需的營養主要是由肝動脈與肝門靜脈來提供，肝細胞所需的營養有75%是由肝門靜脈提供、25%由肝動脈提供，而原發性肝癌腫瘤的養分來源，有90%以上是來自肝動脈，肝動脈灌注化療(HAIC)直接將化療藥物注射到肝癌腫瘤的營養來源肝動脈，透過持續投藥，可以做局部的持續性化療，達到毒殺肝癌細胞的效果。肝動脈灌注化療是局部化學治療，肝癌腫瘤可持續暴露在高濃度的化療藥物中，而減少全身性抗癌藥物的暴露量、降低全身性的副作用。一次性的肝動脈灌注化療也可搭配栓塞療法，注入藥物後放置明膠海棉在肝動脈內，堵住肝動脈血流；如果需要反覆投藥治療，則會在血管中裝入導管，並在下腹部皮膚下方埋下儲藥管，需要回診治療時將藥劑注入儲藥管即可。根據日本肝病醫學會(Japan Society of Hepatology, JSH )肝癌治療準則(2010年版本)，適合進行肝動脈灌注化療的肝癌患者條件如下圖所示註1：米蘭治療準則: 肝癌腫瘤小於3公分且數量少於3顆；或是單一顆腫瘤且腫瘤小於5公分。即使病患肝功能尚佳(Child-Pugh等級A/B)，對於肝癌易復發的病患來說，肝臟移植也是醫師會列入考慮的療法。註2：目前肝癌標靶藥物在台灣由衛生署核可的適應症為轉移性或無法手術切除，且不適合局部治療或局部治療失敗之晚期肝細胞癌，且肝功能需為Child-Pugh A Class患者哪些病人適合肝動脈灌注化療(HAIC) 肝癌病情惡化，有4顆以上腫瘤、腫瘤開始侵犯血管的病患，且目前不適用其他療法時本身有下列任何一種狀況的患者，並不適合使用肝動脈灌注化療(HAIC)來治療： 患者肝功能太差(肝功能Child-Pugh等級C)，黃疸狀況嚴重、腹水無法治癒 肝癌腫瘤開始移轉到週邊器官 患者心臟、腎臟有問題肝動脈灌注化療(HAIC)的進行方式肝動脈灌注化療通常由醫院放射診斷科醫師來進行導管的放入，醫師會在病患大腿處開一個小孔，將導管置入大腿動脈後注射顯影劑確認血管位置，並同時搭配血管攝影，將導管穿過股動脈、副主動脈，達到最靠近肝癌腫瘤的肝動脈分支，然後將抗癌藥劑注入距離肝癌腫瘤最近的位置，將腫瘤毒殺。肝動脈灌注化療(HAIC)通常會搭配栓塞療法，如果需要反覆進行，肝動脈灌注化療，醫師通常會在病人下腹部皮膚下方置入儲藥管，需要治療時在直接把藥劑注射到儲藥管裡即可。肝動脈灌注化療(HAIC)的安全性與併發症肝動脈灌注化療(HAIC)所帶來的主要副作用是抗癌藥劑所致，一般狀況是噁心、嘔吐、腹瀉、掉髮，較嚴重副作用是發生骨髓抑制 (白血球、紅血球、血小板等血球製造能力低下)，可能會導致身體免疫力下降，引起細菌、病毒感染，也可能會有貧血或是凝血功能不全，當骨髓抑制狀況太嚴重時，應先停止注射抗癌藥物。肝動脈灌注化療(HAIC)的後續追蹤 影像檢查(CT電腦斷層掃描、MRI-核磁共振) 每個月抽血進行肝功能檢查、腫瘤指標檢查HAIC+Target TherapySummary(日本)20095月20日首次獲得證實可治肝細胞癌的全身化學法sorafenib抗癌藥物之保險給付已獲得許可。肝癌口服標靶的上市為肝細胞癌全身性治帶莫大的變化，尤其是在適合使用肝癌口服標靶的advanced stage (肝癌晚期)階段，對於肝動脈注射化學法與肝癌口服標靶的使用意分歧。本篇概明使用於advanced stage的治方法:肝動脈注射化與分子標靶藥物，並進一步明目前情況下該等治方法的使用情形，以及其未的展望。前言如具科學依據之肝癌診指南2009版1)中所述，由於我國(日本)對於病毒性肝炎、肝硬化病患進定期影像檢查及癌症指檢測的監測系統(surveillance system)普及，可早期發現肝細胞癌，早期給予根治治並逐漸改善預後情形。然而，最後幾乎均因反覆發而難以藉由射頻燒灼法(radiofrequency ablation; RFA)或經導管肝動脈化學栓法(transcatheter arterial chemoembolization; TACE)等治方法進局部控制，因此逐漸發展出動脈注射化學法作為新的對策法。但動脈注射化學法對遠處轉移無效，因此有效的抗癌藥物十分受到期待。20095月20日首次獲得證實可治肝細胞癌的分子標靶藥之保險給付已獲得許可，雖為肝細胞癌治體系帶莫大的變化，但仍存在該藥物之定位及其與過去治方法使用上的相點等種種問題。動脈注射化學法動脈注射化學法主要係針對已侵襲血管的化肝細胞癌所施的初次治，對於因為反覆施TACE所導致的血管侵犯等亦可採用該治方法。動脈注射化學法分為種，一種是使用置導管的蓄液器(reservoir)肝動脈注射化學法，另一種則是每次以Seldinger法插入導管施大劑衝擊(one-shot)動脈注射法。如大家所知，肝細胞癌出的血管為肝門靜脈，因此最初會出現肝內轉移，直到末期前，腫瘤會侷限在肝臟內部，因此一般採用動脈注射化學法為肝臟局部治的治方法。藉由將抗癌藥劑直接注射於產生癌細胞的肝動脈血管，如此即可提高肝細胞癌組織中的抗癌藥劑濃。此外，由於肝臟可代謝藥物，因此可減少藥物轉移至全身器官的情形。亦即用少的抗癌藥劑即可達到最大的效果與最小的副作用，與全身性的化法相較之下具有少優點。動脈注射化學法常用於肝門靜脈侵犯，尤其是適用TACE法的Vp3、4病，對於肝多發性病或難以TACE治的巨大肝細胞癌病亦採用該治法。即使已出現遠處轉移，但原發病灶可決定預後情形時，亦可作為相對適應症的法。在肝功能方面，動脈注射化學法亦適用於Child-Pugh分A或B的病，Child-Pugh分C病因治導致發生肝衰竭的危險性較高，故適用該法。有肝硬化病史時可能會導致全血球減少症或肝功能低，故施該法時必須特別意血球的監測、投藥及投藥間隔。施動脈注射化學法時必須置導管。一般用經皮放置法置導管。導管置徑有經由大腿動脈置法，以及經由左側鎖骨下動脈置法等，分別為一長一短的徑，實際上目前各設施係選擇自己擅長的方法置導管。固定導管前端亦有複的方式，一般採用的固定法係將導管前端插入胃十二指腸動脈(gastroduodenal artery; GDA)，並將側孔置於總肝動脈的GDA固定法。採用此法時，導管會造成肝動脈的負擔，因此頗受歡迎。其他置的方法尚有將導管的前端投入肝動脈的末梢，側孔置於固有肝動脈的投擲側孔法。採用此法時，有時需要改變血或固定導管前端等繁雜的過程，極為。原則上應對每個病進適當的評估，判斷藥劑是否有效的分布於肝臟內(肝細胞癌)，未至其他器官。 施蓄液器肝動脈注射化學法時，必須嚴格執導管的維護作業。除定期的追蹤檢查(follow check)外，亦須進頻繁的系統功能檢視等，在上述原則下執維護作業。動脈注射法所使用的主要藥劑為5-FU，5-FU的藥劑特性為時間依存性，與腫瘤細胞接觸的時間愈長效果愈佳。因為該點特性，採用蓄液器系統時多使用該藥劑。目前主要施的法有種，1) Low-dose FP法2)、2) 併用干擾素(interferon)的5-FU動脈注射化學法3)。該種法均以5-FU為主要藥劑，另為增強其效果(biochemical modulation)亦使用少的ciplatin及干擾素(interferon)。在許多報告中均提到動脈注射化學法的效果，客觀的反應平均約為40左右，可是效果較佳的治法。此外治有可達部份反應，長期預後的效果可期，因此我國(日本)將該法定位為標準法。但對於是否有助於存活此點則未獲得明確的證實。有科學依據的肝癌診指南2009版中對與全身化學法相比，動脈注射化學法是否較有用的clinical question (床上問題)僅有無充分的科學證據(grade C1)之評，證據等級(evidence level)低。又對於併用干擾素的化學法是否有用的clinical question (床上問題)答覆亦同併用干擾素的化學法應屬有用，可考慮採用，但無充分的科學證據(grade C1)。此外，歐美的指南及亞洲太平洋肝臟學會會議(APASL)的共準則(consensus guideline)中並未將動脈注射化學法定位為標準的治方法，可是日本所特有的治方法。由於此法在上屬於優的治方法，因此我們期望能夠予以普及，但仍必須先在好的前瞻性試驗中證實其survival benefit。分子標靶藥全身化學法一直被認為適用於肝細胞癌。當然目前有一些可由保險給付的抗癌藥劑(細胞性抗癌藥劑)的存在，且有報告根據其反應指出其有效性，但並無是否有助於存活的positive (正向)據，因此無在證據上或是實際床上幾乎均未使用該等藥劑，亦建議使用。在實際上使用時，應該多是在沒有其他方法的況而得採用。相對的，分子標靶藥的上市為肝細胞癌治體系帶莫大的變化。在歐美以肝細胞癌化病患為對象實施的隨機比較第III期床試驗(SHARP試驗) 4)中，分子標靶藥的存活期間及未化期間均較安慰劑為長，且具有統計學上的意義。此外，相同試驗在日本以外的亞洲各國實施時(Asia Pacific試驗5)亦顯示出相同的結果。據此結果，我們可以將分子標靶藥定位為化肝細胞癌的標準治。我國(日本)已依據上述SHARP試驗的據進國內第I相床試驗，並針對此試驗的結果優先接受審查，並於20095月20日獲准保險給付。肝癌分子標靶藥的作用機轉可分為2大，其一、阻礙腫瘤細胞內細胞增生的重要訊息傳達系統RAF-MEK-ERK徑(MAP激酶)中的絲胺酸/蘇胺酸激酶(serine/threonine kinase)，抑制腫瘤細胞增生的機轉。其二、係於血管內皮細胞及周邊細胞中阻礙血管內皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor; VEGFR)及血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor; PDGFR)等受體型胺酸酶，進而抑制血管新生的血管新生抑制作用7)。該等激酶因為阻礙多處的標的，亦被稱為多激酶(multi-kinase)抑制劑。有關其直接的抗腫瘤效果，如SHARP試驗所示，雖然反應較低，但病情長期穩定(SD)，可是其主要特徵。且我國(日本)自20095月核准以，出現許多歐美國家中所沒有的明顯有效案，因而備受矚目。將肝癌分子標靶藥使用於下述3種情形時，對於其治上的定位可達到共(日本肝臟學會提倡的共準則下之肝細胞癌循序治(algorithm) 8)。亦即1) Child-Pugh A中有遠處轉移的病，2) Child-Pugh A中已侵襲血管(Vp3、Vp4)的病，3) Child-Pugh A中無法使用TACE治的病。目前肝癌口服標靶的使用方式為單獨使用，與TACE或動脈注射化學療法等標準治療的併用、或與其他抗癌藥劑的併用等併用治療均未獲得許可。 關於肝癌口服標靶的耐受性，於SHARP試驗、Asia Pacific試驗中已獲得確認，但實際在床上仍存在各種問題，因此須採取各種同的對策9)。手足皮膚症候群是最需要意的副作用之一，雖然該副作用並會危及生命，但病情轉變為重後明顯影響病患的生活品質，經常難以繼續投藥。該副作用發生的機轉雖詳，但已訂預防方法並採取充分的對策，目前已可克服此問題。如、可用保濕等肌膚保養或避免刺激等預防皮膚問題，若嚴格執行預防對策，即使出現皮膚症候群多屬輕微。另一重要的注意事項，即是對病患充分明無是誰均可能發生副作用等觀，使其具有應具備的背景知。病患具有正確的知及悉病情是治成功的秘訣。其他具有特徵性的副作用如下及高血壓等，一般以藥物治療即可，很少衍生為重大的問題。保險給付核准後，曾發生過肝癌口服標靶導致肝衰竭的病，200911月厚生動發佈blue letter (雖非緊急安全性資訊般的緊急，但有重要修訂必須迅速提醒醫人員注意時發佈，緊急性介於緊急安全性通報與一般使用上注意之間)，依適當使用諮詢委員會(Advisory Committee)之建議，僅使用於Child-Pugh分A之病患。原本肝細胞癌病患的肝功能即可能有許多問題，因此需要頻繁的檢查肝功能。 動脈注射化學法與分子標靶藥的使用區分 者均為化性肝細胞癌的治方法，床上常的問題即是如何區分使用，我們可考前述的肝癌口服標靶適用條件 。 1.有遠處轉移情形的病 有遠處轉移時，基本上毫無疑問的肝癌口服標靶應是首選治法。但肝內病變嚴重影響預後時，以動脈注射化學法為首選法亦無可。2. 伴隨著侵襲血管(Vp3、Vp4)的病 在此情形下，肝癌口服標靶與動脈注射化學法的適應症對象完全重疊，因此常有同的解。就方法而言，有下述種方法，1) 首先施動脈注射化學法，觀察反應情形，無效果，再改為投予肝癌口服標靶治；2) 投予肝癌口服標靶，化(PD)時再改為採用動脈注射化學法。雖有各種同的想法，但目前仍未達到共。然而，實際上重複施TACE的結果，對已侵襲血管的病反應極低，故在此情形下肝癌口服標靶成為第一首選治法。相對的，初次發病且伴隨Vp3、Vp4的病，首先施動脈注射化學法，觀察反應情形後，再改為投予肝癌口服標靶治亦為選擇之一。在此情形下，施動脈注射化學法大致1個月(1程)即可清楚觀察到反應情形，因此可在該時間點判斷是否繼續施動脈注射化學法、或改為投予肝癌口服標靶治。3. 無法施或適用TACE的病 在此必須將無法施TACE及適用TACE分開進討。無法施TACE及適用TACE的定義一直是爭的焦點，但在肝癌診手冊第2版中已初次明文規定其定義。【無法施TACE】1) 治用的血管損壞時，導管無法通過血管時此情形下，多無法放置導管，因此難以施動脈注射化學法，適合投予治。2) 重複治，在Child-Pugh分上C肝功能化時在此情形下非常遺憾，兩種治療均不適宜。3) Vp3、Vp4病在此情形下，如前所述，可首先施動脈注射化學法，觀察其反應情形後，再決定投予 肝癌口服標靶治亦可，但重複施TACE的結果，出現侵襲血管的病時，則採用肝癌口服標靶治法。4) 巨大A-P分流病例在此情形下，藥劑能適當地分布於腫瘤，則可作為動脈注射化學法的適應症，反之則必須採用肝癌口服標靶法較為妥當。【不適用TACE的病例】 1) 即使施TACE腫瘤仍持續長大，並可確認為新病變時 在此情形下，雖然TACE的次明確，但重複施TACE的次愈多肝功能化愈嚴重，因此建議在肝功能尚佳的早期階段改為投予肝癌口服標靶治，先確認其效果為佳。在肝功能低下的階段，已無法適用肝癌口服標靶治法，結果造成治的選擇性變少。肝癌口服標靶的效果佳，可再恢施TACE，在此必須轉換同角進思考。2) 出現血管侵犯 如前所述，施動脈注射化學法能達到效果的情形較少，故屬sorafenib的適應症。 3) 出現遠處轉移 基本上屬sorafenib的適應症，但遠處轉移影響預後較少，亦可優先採用動脈注射化學法。4) 癌症指上升此情形下，施動脈注射化學法並觀察其反應情形，再改為投予sorafenib較佳。投予sorafenib時的癌症指變化情形較難評估，必須特別意。實際運用時，可能逐案而(case by case)，但上述的使用區分方式應是實務上的方