多发性硬化的研究进展课件.ppt

多发性硬化的研究进展 1 医学交流课件 2 医学交流课件 医学文摘1999 1 1 3 3 医学交流课件 ChinJNervMentDis 1999 25 1 Lishanong 4 医学交流课件 多发性硬化 multiplesclerosis MS 是中枢神经系统最常见的脱髓鞘疾病 临床表现一般分为五类 1 复发 缓解型 Relapsing Remitting 简称R R型 2 继发进展型 Secondary Progressive SP 3 原发进展型 Primary Progressive PP 4 进展复发型 Progressive Relapsing PR 5 良性型 Benigntype 5 医学交流课件 6 医学交流课件 病因及发病机制 环境因素环境因素可能主要是一组外源性传染因素 病毒 毒素或其他感染因子 可促发带有易感基因的个体发生多发性硬化 目前普遍认为多发性硬化患者感染的病毒与中枢神经系统髓鞘蛋白组分或少突胶质细胞间存在共同抗原 即病毒氨基酸序列与神经髓鞘组分如MBP等的某段多肽氨基酸序列相同或非常相近 推测病毒感染后体内的T细胞被激活 细胞因子 抗病毒抗体和补体等参与这一过程 与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应 从而引起脱髓鞘病理改变 即分子摸拟学说 7 医学交流课件 自身免疫CD4 TH1的自动反应T细胞参与了多发性硬化发病机理 这些细胞识别被巨噬细胞和树突状细胞递呈来的表面抗原 因而活化并分泌前炎症细胞因子 从而上调了血脑屏障内皮细胞的粘附分子及其配体和淋巴因子 自动反应T细胞粘附到血脑屏障内皮细胞上并分泌金属蛋白酶 导致了血脑屏障基质膜分解 活化的T细胞侵入中枢神经系统引起炎症反应 8 医学交流课件 CD8T细胞 少突神经胶质细胞和神经元只能表达MHC 类分子 不能将抗原递呈给CD4T细胞 小胶质细胞是中枢神经系统中唯一表达MHC 类分子的细胞 能将髓鞘抗原递呈给CD4T细胞 损伤MHC 类阴性的靶细胞 T细胞能识别MHC 类相关抗原 在致病中起重要作用 CD8T细胞能杀伤少突神经胶质细胞和神经元导致轴索损伤并形成正如脑MRI所见球形样病灶 9 医学交流课件 10 医学交流课件 多发性硬化MRI表现临床确诊的MS病人约2 3可在T2WI上表现为皮层下白质的高信号 典型MS病灶为多发的圆形或卵圆形病灶 大小从几毫米到大于1厘米 侧脑室旁的病灶也可以表现为扇型 也有及少数病灶很大 成假肿瘤状 大约10 20 的T2WI高信号可同时出现T1WI低信号 11 医学交流课件 Fazekas的研究把T1WI低信号分为两种 急性期 T1WI低信号相当于不伴有结构损伤的血管源性水肿 随着炎症反应的消退 T1WI低信号会消失 慢性期 T1WI低信号 即所谓 黑洞 blackhole 标志着严重的 不可逆的组织结构损伤 也见于急性轴索损伤 12 医学交流课件 文献探讨了T2WI病灶总量 斑块数目或斑块体积 与临床表现及预后的关系 已证实T2WI病灶总量与临床表现明显不符 与身体残疾程度无关或关系微弱 但有一点仍然被公认 T2WI病灶总量与认知功能的损害明显相关 13 医学交流课件 MRI对比增强 MS斑块的强化形式受很多因素影响 如注射与扫描的间隔时间 对比剂剂量 BBB破坏程度 采集序列等 14 医学交流课件 MS的MRI对比增强研究主要集中在斑块的强化形式 演变规律及强化持续时间上 从而显示其病理演变过程 公认的观点为新发病灶多为结节状强化 渐变成环形 弓形 半环形至最后强化消失 未用激素治疗的病例 可显示持续强化的时间一般不超过6个月 激素治疗后可显示强化时间缩短 15 医学交流课件 对比增强对检测急性的 活动的MS病灶敏感 但活动病灶不一定强化 强化代表BBB的破坏 而有时反应轻微的炎症 不一定破坏BBB 但它却代表病灶有活动 16 医学交流课件 认识典型和不典型脱髓鞘病灶 典型病灶大小 3mm T2W 形态 圆形或椭圆形分布 近皮层 天幕下 脑室周围数量 至少9个T2W高信号病灶 1个Gd增强 MRI标准 强化 环状 半环状 不典型病灶肿瘤样脱髓鞘病灶孤立大脑半球脱髓鞘病灶脱髓鞘病灶伴有Gd增强脱髓鞘病灶伴有明显水肿伴出血的病灶 应该注意 病灶的不典型分布 17 医学交流课件 典型病灶 T2WI 18 医学交流课件 典型病灶 Gd T1WI 19 医学交流课件 典型病灶 脑室周围 通常长轴指向皮层下 DawsonFingers 至少3个病灶 Barkhof标准 20 医学交流课件 典型病灶 近皮层病灶 近皮层信号往往没有规则的形状至少1个近皮层病灶 Barkhof标准 21 医学交流课件 典型病灶 脊髓 纵向长度 2个锥体高度横断面不完全横贯损害通常偏位1个脊髓病灶相当于1个脑内病灶增强少见脊髓水肿少见 22 医学交流课件 不典型病灶 肿瘤样 病例 男 12岁右侧肢体无力伴麻木10天 23 医学交流课件 病例 男 64岁反复发作肢体无力肿瘤样脱髓鞘 不典型病灶 肿瘤样大病灶 24 医学交流课件 不典型病灶 伴出血的病灶 病例 男性 22岁发热 头痛1周 伴右肢活动受限 25 医学交流课件 典型和不典型发作 典型发作急性起病数天 1 2周进展局灶神经系统症状在3 4周 2 3月内开始缓解 不典型发作爆发起病 数分钟 数小时 亚急性起病 数周 数月 慢性 隐匿性起病开始缓解在数小时 数天内数月无缓解 26 医学交流课件 典型和不典型的病理形态 脱髓鞘炎症反应轴索损害胶质增生髓鞘再生 坏死血管改变少突胶质细胞病变神经元病变 27 医学交流课件 DiagnosisofMS TheMcDonaldcriteriaAnnNeurol 2001 50 121 2 1 Clinicalrelapse 1 CIS 2 disseminationinspaceinMRIorpositiveCSFand 2MRIlesionsorsecondrelapse 2 1 none clinicalevidencesufficient positiveCSFANDdisseminationinspaceinMRI 9cerebralT2 lesionsor 2spinallesionsor4 8cerebrallesionsand1spinallesionorpositiveVEPand4 8cerebrallesionsorpositiveVEPand 4zerebralenL sionenand1spinallesionANDdisseminationintimeinMRIorpersistentprogressionfor1year disseminationintimeinMRIorsecondrelapse disseminationinspaceinMRIorpositiveCSFand 2MRIlesionsANDdisseminationintimeinMRIorsecondrelapse Additionalrequirementsfordiagnosis Lesions 0 slowprogression 2 1 1 28 医学交流课件 两次或两次以上明确的发作 临床上有两个或更多的病变的客观证据 可诊断M S 不需要其它辅助检查的证据但是通常MRI CSF VEP至少应该有一项异常如果上述检查均无异常 诊断应谨慎 必需排除其它疾病 McDonaldcriteria2001 29 医学交流课件 两次或两次以上明确的发作 临床上有一个病变的客观证据MRI显示空间的多发 或两个或两个以上与M S 临床表现一致的MRI病变加阳性的CSF表现 或再一次不同部位的发作 McDonaldcriteria2001 30 医学交流课件 M S 脑内病变的MRI标准 1个Gd增强的病灶或9个T2W高信号病灶 至少1个天幕下病灶 至少1个近皮层病灶 至少3个脑室周围病灶 以上4项中具备3项1个脊髓病灶可代替1个脑内病灶病灶在横断面直径应该在3mm以上DatafromBarkhofetalandTintoreetal McDonaldcriteria2001 31 医学交流课件 一次发作 临床上有两个或更多的病变的客观证据MRI显示时间的多发 或第二次临床发作 McDonaldcriteria2001 32 医学交流课件 M S 病变时间多发的MRI标准 临床发作后3月或以上MRI出现与临床表现不相符的Gd增强病灶 如果无增强病灶 需要MRI随访 随访时间推荐为3月 不严格 此时出现T2W新病灶或Gd增强病灶 符合时间多发Barkhofetal McDonaldcriteria2001 33 医学交流课件 一次发作 临床上有一个的病变的客观证据MRI显示空间的多发 或两个或两个以上与M S 一致的MRI病变加阳性的CSF表现 和MRI显示时间的多发 或第二次临床发作 McDonaldcriteria2001 34 医学交流课件 没有明显的发作而表现为隐匿的进展性的神经病学表现 提示为多发性硬化阳性的CSF表现 和空间的多发 a 9个或9个以上脑内T2W病灶 或b 2个或2个以上脊髓病灶 或c 4 8个脑内病灶加1个脊髓病灶 或异常的VEP伴有MRI上4 8个脑内病灶或4个以下脑内病灶加一个脊髓病灶 和MRI显示时间的多发 或持续进展1年 符合上述标准诊断为原发进展型M S McDonaldcriteria2001 35 医学交流课件 DiagnosisofMS TheMcDonaldcriteria 2005revised 2 1 Clinicalrelapse 1 CIS 2 disseminationinspaceinMRIorpositiveCSFand 2MRIlesionsorsecondrelapse 2 1 none clinicalevidencesufficient 1yearofdiseaseprogressionAND2ofthefollowing 1 positivebrainMRIfindings 2 positivespinalcordMRIfindings 3 positiveCSFfindings disseminationintimeinMRIorsecondrelapse disseminationinspaceinMRIorpositiveCSFand 2MRIlesionsANDdisseminationintimeinMRIorsecondrelapse Additionalrequirementsfordiagnosis Lesions 0 slowprogression 2 1 1 CSFfindingisnolongerarequirementforthediagnosisofPPMS 36 医学交流课件 37 医学交流课件 38 医学交流课件 诊断定义 MS完全符合标准 其它疾病不能更好的解释临床表现PossibleMS不完全符合标准 临床表现怀疑MSNotMS在随访和评估过程中发现其它能更好解释临床表现的疾病诊断 39 医学交流课件 早期诊断MS CIS以及亚临床状态首次临床发作 临床上可以有累及一个或多个CNS结构的症候提示为MS的特殊临床症候单侧视神经炎 伴疼痛 部分性脊髓炎Lhermitte ssyndromeUselesshandsyndrome局限的脑干和小脑症候复视 核间性眼肌麻痹MRI病灶 数量 部位 大小 形状 40 医学交流课件 累及视觉系统的CIS 区分是否为视神经炎非视神经累及 eg 视网膜血管病 非炎症性视神经病 eg 假性脑瘤 中毒 炎症性视神经病 eg 结节病 胶原病 头颅MRI扫描存在2个或以上的白质病灶至少3mm至少1个在脑室旁椭圆形 41 医学交流课件 累及脊髓的CIS 区分是否为脊髓炎脊髓血管病 AVF 结缔组织病累及脊髓 SLE Sjogren 营养代谢障碍区分横贯性脊髓炎和部分性脊髓炎不对称感觉受累明显通常没有尿潴留脊髓MRI扫描病灶长度 2个椎体横断面局灶病灶 42 医学交流课件 累及脑干的CIS 脱髓鞘疾病常见的脑干综合征三叉神经痛前庭障碍三叉神经病 5 7颅神经累及不常见于脱髓鞘疾病的脑干综合征动眼神经病Wallenberg综合征闭锁综合征 43 医学交流课件 早期诊断MS的意义 开始早期的治疗与监测防止轴索损害阻止表位扩散阻止炎症免疫反应恶性循环 EarlyStrength LongBenefit 44 医学交流课件 表位扩散 Epitopespread CNS损伤导致多种系统性免疫的抗原成分释放免疫攻击反应的扩展并增强器官特异性的自身免疫性疾病两种主要的类型 分子间intermolecularepitopespread分子内intramolecularepitopespread 45 医学交流课件 分子间由一个髓鞘抗原扩散到另一个髓鞘抗原如免疫反应开始指向MBP 但随着MOG myelinoligodenrocyteglycoprotein MOG 释放 免疫反应指向攻击MOG分子内在同一个特定的蛋白成分内不同肽段扩散如免疫反应开始指向MBP82 99 但随着髓鞘的破坏 免疫反应指向攻击MBP102 118 表位扩散 Epitopespread 46 医学交流课件 MS临床进展与轴索损害 MS患者可以出现认知功能的损害 特别是近期记忆障碍这种认知损害可以发生在早期患者脱髓鞘病变很小的情况下 并随着疾病进展逐渐加重 47 医学交流课件 T1WI Blackhole 反映急性轴索损伤 48 医学交流课件 多发性硬化的治疗原则 减轻症状缓解遏止病程 减缓病情发展 减少复发 改善病人生活质量 49 医学交流课件 MS治疗的主要目的 抑制炎性脱髓鞘病变进展防止急性期病变恶化及缓解期复发晚期采取对症和支持疗法 减轻神经功能障碍带来的痛苦 50 医学交流课件 MS治疗流程 51 医学交流课件 治疗的常见药物 类固醇激素甲基强的松龙 地塞米松 强的松免疫抑制剂硫唑嘌呤 环磷酰胺 甲氨蝶啶 米托恩醌免疫调节剂Beta IFN 利比 avonex betaseron Mylinex 2007 serono口服 其他IVIG新的药物Statins copaxone Antegren T细胞疫苗 52 医学交流课件 推荐的急性发作治疗方案 大剂量甲强龙冲击治疗 levelA 对严重的顽固性发作 对IVMP反应差 应用血浆交换 levelB 53 医学交流课件 缓解期进展期治疗方案 54 医学交流课件 干扰素beta抑制T 细胞激活和向脑内迁徙 55 医学交流课件 干扰素beta抑制巨噬细胞激活和其介导的脱髓鞘 56 医学交流课件 干扰素beta抑制激活T细胞与抗原呈递细胞的相互作用 57 医学交流课件 干扰素治疗的主要不良事件 58 医学交流课件 何时停药或改变治疗方法 合并用