乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液工艺规程.doc

青岛首和金海制药有限公司技术标准文件名称乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液生产工艺规程文件编号STP08-08-001替 代：共 页起 草 人起 草 日 期 年 月 日审 核 人审 核 日 期 年 月 日批 准 人批 准 日 期 年 月 日印 数3生 效 日 期 年 月 日颁发部门瓶装输液车间版 本分发部门生产部、瓶装输液车间、质量技术部目的 建立乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液的生产工艺规程。范围 适用乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液（100ml：乳酸左氧氟沙星0.2g：葡萄糖5.0g，100ml：乳酸左氧氟沙星0.3g：葡萄糖5.0g，250ml: 乳酸左氧氟沙星0.5g：葡萄糖12.5g）的生产。责任 生产车间按该工艺规程组织生产并按该规程编制标准操作程序，生产部、质量技术部负责监督该规程的实施。内容 1 产品名称、规格1 产品名称：乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液Rusuan Zuoyangfushaxing Lvhuana ZhusheyeLevofloxacin Lactate and Glucose Injection1.2 性状： 本品为淡黄绿色的澄明液体。1.3 类别：抗菌药 1.4 有效期： 暂定两年1.5 规格：规格100ml：乳酸左氧氟沙星0.2g：葡萄糖5.0g100ml：乳酸左氧氟沙星0.3g：葡萄糖5.0g250ml: 乳酸左氧氟沙星0.5g：葡萄糖12.5g2 处方、批量和依据2.1处方规格处方100ml：乳酸左氧氟沙星0.2g：葡萄糖5.0g乳酸左氧氟沙星(按左氧氟沙星计) 2.547g葡萄糖 50g注射用水加至 1000 ml100ml：乳酸左氧氟沙星0.3g：葡萄糖5.0g乳酸左氧氟沙星(按左氧氟沙星计) 3.82g葡萄糖 50g注射用水加至 1000 ml250ml: 乳酸左氧氟沙星0.5g：葡萄糖12.5g乳酸左氧氟沙星(按左氧氟沙星计) 2.548g葡萄糖 50g注射用水加至 1000 ml2.2 批量 规 格100ml:0.2 g:5.0 g100ml:0.3 g:5.0 g250ml:0.5g:12.5g乳酸左氧氟沙星3.056kg4.584kg6.37kg葡萄糖60kg60kg125kg注射用水加至（浓配）120L120L250L活性炭（浓配）0.5kg0.5kg1.5kg注射用水加至（稀配）1200L1200L2500L制 成12000瓶12000瓶10000瓶包 装40瓶/箱40瓶/箱20瓶/箱2.3 依据：中华人民共和国药典2005年版二部3 生产工艺流程3.1生产工艺过程按处方量称取乳酸左氧氟沙星、葡萄糖和药用炭，加注射用水经浓配、过滤、稀配、灌装、加塞、翻塞、灭菌、灯检(外观检查、可见异物检查)、装箱、封箱等一系列过程即得。3.2 生产工艺流程图乳酸左氧氟沙星葡萄糖注射液生产工艺流程及控制要点图饮用水原辅料涤纶膜胶塞碱处理饮用水清洗注射水浸泡注射水搅拌乙醇浸泡注射水清洗玻璃瓶理 瓶外清洗粗 洗称 量浓 配过 滤稀 配粗 滤精 滤灌 装放 膜放 塞翻 塞落 盖轧 盖铝盖标签纸箱灭菌灯检贴签包装入库全检出厂局部百级区1万级区10万级区注射用水多效蒸馏纯化水纯化水清洗注射水清洗注射水清洗注射水清洗二级反渗透过 滤4 操作过程和工艺条件4.1称量设备：电子秤工艺条件：根据核料单称取物料，物料容器贴上核料标签和封签，送入浓配岗位。4.2 浓配设备：浓配罐工艺条件：向浓配罐加入约120L的注射用水，加入指令量的葡萄糖，开启搅拌，使之全部溶解，使葡萄糖的浓度在50%左右，加入指令量的药用炭（葡萄糖重量的1%），开汽升温煮沸保温20分钟，开泵经过滤器过滤除炭（粗滤）后打入稀配罐。浓配罐用注射用水冲洗23次，每次50L，冲洗水全部输送到稀配罐中。4.3 稀配设备：稀配罐工艺条件：开启来自浓配料液的管道阀门，将浓配液及冲洗水全部加入稀配罐，然后加注射用水将料液稀释到1000L左右（总体积的80%），搅拌并打回流使料液均匀，投入指令量的乳酸左氧氟沙星，搅拌使之溶解，加注射水至1200L，搅拌回流10分钟后取样检验PH值和乳酸左氧氟沙星、葡萄糖的含量，合格后即可准备灌装。注意事项：从稀配到灌装不超过4小时,特殊情况另外处理。4.5 灌装、放膜、加塞、翻塞工艺条件：整个灌装工序在万级净化局部百级洁净级别条件下进行。4.5.1灌装：设备：灌装机工艺过程：首先检查瓶子的洁净度合格后，先开输瓶电机，后开主机电机。经0.22m精密过滤器过滤后，打开进液阀，校正装量，在每个灌装机头取样，检查澄明度及可见异物合格后，开始灌装，溢装量控制在2%。灌装过程中应定时检查装量。4.5.2放涤纶簿膜：设备：涤纶漂洗器工艺过程：放膜前，先将镊子、涤纶漂洗器冲洗干净，然后再放入涤纶膜，涤纶膜冲洗要保证足够的水量，以使冲洗水交换充分，以液面泛微波为宜。4.5.3堵胶塞：设备：压翻塞机工艺过程：胶塞要塞正，堵塞时一次塞到底，不可扭转，以防薄膜起皱折。涤纶膜均匀地包住胶塞。遇到坏塞、破塞要剔除，掉在台上，地下的塞子，及时清理干净，退回煮塞岗位，重新处理。4.5.4翻塞、轧盖：设备：压翻塞机、轧盖机工艺过程：打开电源开关，先按输瓶按钮，再按主机按钮，开始翻塞。时刻检查翻塞质量，剔除破塞及油污的瓶子。 4.5.5轧盖设备：轧盖机 工艺过程：打开电源开关，先按输瓶按钮，再按主机按钮，开始轧盖。该过程中也要时刻检查轧盖质量，剔除破塞等不合格瓶子。4.5.6 从灌装结束到灭菌不得超过4小时，特殊情况另行处理。4.6 灭菌 设备：水浴式灭菌柜工艺条件：将灌装工序转来的半成品摆放在灭菌车的托盘上，灭菌车推入灭菌柜内，启动灭菌程序进行灭菌，灭菌温度115，灭菌保温时间30分钟，待灭菌保温结束后进行冷却程序，温度降至80以下，将柜内的产品拉出灭菌柜，推到相应区域进行晾干，并在相应区域的标识上标明状态、品名、规格、产品批号。将灌装半成品、灭菌半成品及不合格品的数量统计准确。从灌装结束到灭菌结束不得超过4小时，特殊情况另行处理。4.8 灯检设备：三列灯检机工艺条件：首先核对被检品的品名、规格、产品批号，然后方可进行拾瓶灯检，先检查液面、装量、压盖质量、胶塞缩边是否合格，发现制袋及装量加塞不合格品应及时拣出，然后再进行可见异物检查，将合格品自灯检室内传送至包装工序，进行外包。将检出白点、白块、色点、纤维、玻璃屑、刷毛、脱纸、混浊、破瓶及其他不合格品，集中放置于一个周转箱内，待本批灯检结束后，集中回收。4.9 包装设备：外包机工艺条件：4.9.1包装操作前应核对待包装品的品名、规格、产品批号、生产日期、有效期至、数量及领用的包装材料如说明书、标签等无误后，开启高速贴标机进行工作。批号要求清楚、端正，标签平整、端正，不翘角，不漏贴，随时剔除破瓶，白签等不合格品。4.9.2将贴标后的药品及时装箱，要求摆放整齐，平稳放入。计量装箱，复核数量，然后放入合格证、说明书等，用不干胶带封箱。包装结束应准确统计标签、说明书的领用数、实用数及剩余数。4.9.3每料结束及时核对数量，填写记录。全天工作结束统计总额并核对，准确无误，填写入库单。4.9.4工作完毕，检查现场有无漏装产品，做好清洁、清场工作。5 物料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及贮藏注意事项5.1 物料5.1.1乳酸左氧氟沙星质量标准依 据中华人民共和国药典2005版二部项目内容标准要求企业内控性 状白色或微黄色结晶或结晶性粉末；有微臭，味苦而略咸。白色或微黄色结晶或结晶性粉末；有微臭，味苦而略咸。熔 点159163159163吸收系数3653893653892-甲基硝基咪唑1%1%溶液澄清度与颜色不得更深于对照液不得更深于对照液干燥失重0.50.5炽灼残渣0.10.1重 金 属应百万分之十百万分之十含 量99.0%99.0%贮 藏密封保存5.1.2葡萄糖质量标准依 据中华人民共和国药典2005版二部项目内容标准要求企业内控性 状无色结晶或白色结晶性或颗粒性粉末；无臭、味甜。无色结晶或白色结晶性或颗粒性粉末；无臭、味甜。比 旋 度应为+52.5+53.0应为+52.5+53.0鉴 别应均呈正反应应均呈正反应酸 度应显粉红色应显粉红色溶液澄清度与颜色应符合规定应符合规定乙醇溶液的澄清度应澄清应澄清氯 化 物应不大于0.01%0.01%硫 酸 盐应不大于0.01%0.01%亚硫酸盐与可溶性淀粉加碘试液后应显黄色加碘试液后应显黄色干燥失重应不得过9.5%9.5%炽灼残渣应不得过0.1%0.1%蛋 白 质应不得发生沉淀应不得发生沉淀铁 盐应不得过0.001%0.001%重 金 属应百万分之五百万分之五砷 盐应不大于0.0001%0.0001%微生物限度检查细菌1000个/g；霉菌100个/g大肠杆菌不得检出细菌1000个/g；霉菌100个/g大肠杆菌不得检出贮 藏密封保存5.1.3 药用炭质量标准项目内容质量要求企业内控性 状黑色粉末；无臭，无味；无砂性黑色粉末；无臭，无味；无砂性酸 碱 度应符合规定符合规定氯 化 物0.10.1硫 酸 盐0.050.05未炭化物应符合规定符合规定酸中溶解物应符合规定符合规定干燥失重10.010.0炽灼残渣3.03.0铁 盐0.05%0.05%锌 盐0.02%0.02%重 金 属百万分之三十百万分之三十吸 着 力消耗碘液（0.05mol/L）的差应不少于1.2ml消耗碘液（0.05mol/L）的差应不少于1.2ml贮 藏密封保存密封保存5.2 中间产品质量标准项目内容企业内控指标性 状无色或几乎无色的澄明液体，味甜。pH 值4.05.0装 量符合规定可见异物0/20含量(标示量)98.0102.0贮 藏密闭保存5.3 成品质量标准依 据中华人民共和国药典2005年版二部项目内容标准要求企业内控性 状无色至微黄色的澄明液体无色至微黄色的澄明液体鉴 别呈正反应呈正反应pH 值4.56.04.56.0有关物质0.32（符合规定）0.20（符合规定）氟百万分之五百万分之五细菌内毒素0.5EU/ml0.5EU/ml不溶性微粒符合规定符合规定无 菌符合规定符合规定装 量？符合规定符合规定可见异物1/400/20含量(标示量)95.0105.098.0102.0贮 藏密闭保存6 中间产品的质量控制点： 质量控制点质量控制项目频次制水纯水外观、电导率、PH值1次/2h全项1次/周注射用水电导率、PH值1次/2h全项1次/周洗瓶洗瓶过程水压、水温、随时过滤后注射用水澄明度2次/h洗净后玻瓶残留水滴随时清洁度2次/h配液配制原辅料复核每批药液主药含量、PH、澄明度每批微孔滤膜起泡点每张灌装涤纶薄膜澄明度1次/h胶塞澄明度1次/h灌装后半成品药液装量、澄明度2次/h封口轧口紧密度、外观随时灭菌灭菌柜标记、装量、排列层次、压力、温度、时间、记录每柜灭菌前半成品外壁清洁度、标记、存放区每柜灭菌后半成品外壁清洁度、标记、存放区每柜灯检灯检品抽查澄明度定时/班灯检者标记色、残次品存放区随时/批包装标签内容、数量、使用记录每批装箱数量、装箱单、说明书、瓶签外观、装箱者代号、封箱质量每箱7 原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法7.1 原辅材料的消耗定额（以一万瓶计）类别名称规格100ml:0.2g:5.0g100ml:0.3g:5.0g250ml:0.5g:12.5g原辅料乳酸左氧氟沙星2.547kg3.82kg6.37 kg葡 萄 糖50kg50kg125kg药 用 炭0.5kg0.5 kg1.5kg包装材料纸箱250个250个500个纸格255张255张505张垫扳505张505张1010张铝盖10500个10500个10500个涤纶薄膜10700张10700张10700张胶塞10500个10500个10500个贴子11100张11100张11100张输液瓶10204个10204个10204个封箱胶带227米227米368米7.3 物料平衡及各项指标的计算方法 灌装偏差 计算公式：G-L/L 允许范围：2%轧盖偏差 计算公式： Z-G/G 允许范围：2%灭菌偏差 计算公式： M-Z/Z 允许范围：2%灯检偏差 计算公式：A+B+C+D+F-M/M 允许范围： 2%成品偏差 计算公式：A+B+C+D+F-L/L 允许范围： 3%A:成品入库数 B：零头成品数 C：留样数 D：取样数 F：废品数L：理论数 G：灌装数 Z：轧盖数 M：灭菌数8 成品容器、包装材料的要求8.1成品容器： 8.1.1内包装要求：输液用袋印刷内容是否与标签相一致，字迹是否清晰，产品名称、产品批号、生产日期及有效期至是否准确，制袋规格是否与生产指令一致，焊封是否严密、整洁。8.1.2外包装要求：每袋药品外包袋热封牢固，封口边缘整齐，外包袋平整。8.1.3装箱要求：每箱药品排列整齐、数量准确，附有合格证；箱签上产品批号、有效期、生产日期打印正确，箱签位置适宜；封箱美观、牢固。8.3 包装材料的要求8.3.1三层共挤输液用膜、袋项 目标准要求外 观在自然光线明亮处正视目测，应透明、光洁、无肉眼可见的异物。透 光 率75%炽灼残渣0.05%澄 清 度应符合规定颜 色溶液应无色pH 值5.07.0紫外吸收度220-240nm,0.08241-350nm,0.05不挥发物遗留残渣不得过2.5mg易氧化物消耗滴定液之差不得过1.5ml铵 离 子0.00008%重 金 属百万分之一泡沫试验应符合规定贮 藏密封，保存于清洁、通风处。8.3.2 共挤输液用管项 目标准要求外 观在自然光线明亮处正视目测，应透明、光洁、无肉眼可见的异物。炽灼残渣0.05%澄 清 度应符合规定颜 色溶液应无色pH 值5.07.0紫外吸收度220240nm,0.08241350nm,0.05不挥发物2.5mg易氧化物1.5ml铵 离 子0.00008%重 金 属百万分之一贮 藏密封，保存于清洁、通风处。8.3.3 加药塞质量标准项 目标准要求外 观在自然光线明亮处正视目测，表面不得有铝屑，不得有明显的白点(或白斑)、肉眼可见的异物；不得有伤痕、割裂、气泡、异物混入、毛刺附着等现象；不得有掉塑料盖、缺塞芯、铝盖转动、塞体变形等影响使用的现象。穿刺落屑不得过10粒/10个炽灼残渣0.05%细菌内毒素0.25EU/ml澄 清 度应符合规定颜 色溶液应无色pH 值5.07.0紫外吸收度220240nm,0.08241350nm,0.05不挥发物遗留残渣不得过2.5mg易氧化物消耗滴定液之差不得过1.5ml铵 离 子0.00008%重 金 属百万分之一不溶性微粒5m,100个/mL10m,20个/mL25m,2个/mL 注药点密封性注射针穿刺3次后，施加20kpa内压，维持15秒，插入点不得有液体泄漏。贮 藏密封，保存于清洁、通风处。8.3.4 输药塞质量标准项 目标准要求外 观在自然光线明亮处正视目测，表面不得有铝屑，不得有明显的白点(或白斑)、肉眼可见的异物；不得有伤痕、割裂、气泡、异物混入、毛刺附着等现象；不得有掉塑料盖、缺塞芯、铝盖转动、塞体变形等影响使用的现象。穿刺落屑不得过15粒/10个炽灼残渣0.05%澄 清 度应符合规定颜 色溶液应无色pH 值5.07.0紫外吸收度220240nm,0.08241350nm,0.05不挥发物遗留残渣不得过2.5mg易氧化物消耗滴定液之差不得过1.5ml 铵 离 子0.00008%细菌内毒素0.25EU/ml重 金 属百万分之一不溶性微粒5m,100个/mL10m,20个/mL25m,2个/mL 输液点穿刺器静态保持力塑料输液器上加载0.3kg重物，保持4小时，穿刺器不得有脱落，且穿刺部位不得有泄漏输液点密封性塑料输液器穿刺后，保持2小时，拔出后插入点不得有液体泄漏贮 藏密封，保存于清洁、通风处8.3.5 外包膜、袋名 称标准要求材 质双向拉伸聚丙烯膜（PP膜）外 包 膜外观卷材外观洁净，缠绕整齐，厚薄均匀；透明性好，表面无斑点，无皱褶。 外 包 袋热封牢固，封口边缘整齐，外包袋平整。规格尺寸：500ml: 310（0.5）155（0.5）mm250ml: 270（0.5）155（0.5）mm100ml: 230（0.5）155（0.5）mm8.3.6 标签、说明书和合格证项 目标 签说明书合格证外 观整洁、颜色文字清晰；文字内容与标准样稿一致材 质70g5 g单胶纸50g5 g单胶纸50g5 g书写纸尺 寸14590mm（12）105170mm8780mm8.3.7 大箱、纸格、垫板项 目纸 箱隔 板垫 板100ml250ml500ml100ml250ml500ml100ml250ml500ml材质 面150g俄卡150g俄卡150gC3里175g国A175g国A150gC3瓦130g生浆，两层130g生浆，两层130g普瓦中层130g普瓦130g普瓦规格尺寸长(mm)475551053805465550053705460550053705290530053005宽(mm)300531053105185522552605290530053005185522552605高(mm)195523552705技术要求重量(g/个)7001093.01.059.01.056.01.0瓦楞厚度(mm)双瓦楞纸71双瓦楞纸51单瓦楞纸31其它技术要求瓦楞纸板用浆粘结成一体，涂布均匀，面纸不能整张揭开合箱后缝隙应3mm箱板反向折叠，不断裂钉合瓦楞纸箱应使用带镀层的低碳钢扁丝，扁丝不应有锈斑、剥层、龟裂、断开或其它使用上的缺陷。版 面应包含内容：规格、品名、批准文号、贮藏、企业名称、地址、邮编、电话、传真、生产日期、产品批号、有效期至、包装数量、毛重等。字体、字号、图形、印刷位置及颜色应与样稿一致。箱体整洁、无花色、无污迹，色泽均一。8.3.7.1标准要求8.3.7.2 大箱印制内容及包装方法规格印字内容包装方法100ml首和金海