非甾体抗炎药课件.ppt

第十三章非甾体抗炎药 NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs 1 医学交流课件 非甾体抗炎药 NSAIDs 兼有抗炎 镇痛和解热作用 什么是炎症 其发生的机理和顺序又是什么呢 2 医学交流课件 第一节非甾体抗炎药的作用机制 一 炎症的病理炎症是机体对任何刺激的正常和重要的自身防御机制 炎症的顺序可简要归纳如下 1 初期损伤可引起释放炎症介质 如组胺 5 羟色胺 溶酶体酶 缓激肽 补体白三烯和前列腺素等 2 扩张血管 3 增加血管通透性和渗出液 4 白细胞渗出 白细胞趋化性和吞噬作用 5 结缔组织细胞增生 3 医学交流课件 前列腺素 prostaglandin PGs 是一个重要的炎症介质 寻找非甾体抗炎药NSAIDs的重要途径 研究炎症介质 如前列腺素 的化学结构及其生物活性 寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂 NSAIDs是通过抑制花生四烯酸环氧合酶 阻断前列腺素的合成 而显示出消炎 解热 镇痛作用的 第一节非甾体抗炎药的作用机制一 炎症的病理 4 医学交流课件 二 PGs及相关物质的生物合成和作用 1 化学结构及命名PGs是由一族含五元环和两条侧链的20个碳不饱和羧基脂肪酸 其基本结构是前列腺烷酸 按环戊烷上的取代基不同可分成A B C D E F G H I各类 如PGF系列的结构 9位 11位均有 羟基取代侧链上双键数目用下标的阿拉伯数字表示如PGF29 位取代基的立体化学 用 标示 如PGE2 前列烷酸prostanoicacid 第一节非甾体抗炎药的作用机制 一 前列腺素及相关物质的合成和作用 5 医学交流课件 2 前列腺素的生物合成和作用前列腺素 PGs 花生四烯酸 AA 血栓素 TXs 前列环素 PGI2 白三烯 LTs 前列腺素 PGs 绝大多数结合在细胞膜的磷脂中 当细胞膜接受某种刺激时 如炎性刺激 由磷脂酶A2和磷脂酶C系统催化水解磷脂 AA被释放 第一节非甾体抗炎药的作用机制二 PGs及相关物质的生物合成和作用 6 医学交流课件 释出的AA经两条途径氧化成不同的代谢产物 环氧合酶 COX 途径合成PGs和TXs脂氧化酶 LO 途径合成LTs 第一节非甾体抗炎药的作用机制二 PGs及相关物质的生物合成和作用 7 医学交流课件 细胞磷脂膜 磷酸脂酶A2 花生四烯酸AA 环氧合酶COX PG过氧化酶 环内过氧化物 化学上很不稳定 环氧合酶 COX 代谢途径 8 医学交流课件 图13 1前列腺素的生物合成 PG内过氧化物E异构酶 PG内过氧化物还原酶 古胱甘肽 S 转移酶 9 医学交流课件 环氧合酶存在于哺乳动物各种细胞的内质网具有很高的活性 近年来研究发现环氧合酶有两种不同形式 同功酶 COX 1和COX 2 10 医学交流课件 二 血栓素的生物合成和作用 血栓素合成酶 前列环素合成酶 11 医学交流课件 AA代谢的另一条途径为脂氧酶 LO 途径 脂氧酶主要分布在肺 血小板和白细胞中 细胞膜磷脂 磷脂酶A2 12 脂氧化酶 5 脂氧化酶 LTA合成酶 三 白三烯的生物合成和作用 12 医学交流课件 LTA水解酶 古胱甘肽 S 转移酶 图13 3AA的脂氧化酶的代谢途径 谷氨酰转移酶 谷氨酰转移酶 甘氨酰转移酶 LTB4 LTF4 LTA4 LTE4 13 医学交流课件 3 花生四烯酸代谢产物的作用前列腺素 PGs PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用 降低血管张力 提高血管通透性 增强其它炎症介质引起的水肿 刺激白细胞的趋化性 抑制血小板聚集 血栓素 TXs TXA2具有提高血管张力和血小板聚集能力 可降低血小板内cAMP水平 导致炎症发展 白三烯 LTs 白三烯能促进白细胞溶酶体酶的释放 导致炎症反应的扩大与加剧 LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂 而对许多过敏炎症的发生起重要作用的是LTC4和LTD4 14 医学交流课件 三 非甾体抗炎药的作用机理非甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢 即抑制环氧合酶使前列腺素生物合成受阻 是其抗炎 解热 镇痛作用的主要机制 第一节非甾体抗炎药的作用机制 15 医学交流课件 大多数NSAIDs对环氧合酶的抑制作用是可逆性抑制 抑制反应是一种平衡反应 抑制作用依赖于药物的浓度 如 吲哚美辛 布洛芬等是环氧合酶竞争性抑制剂 乙酰水杨酸则为不可逆性抑制剂 为什么乙酰水杨酸为不可逆性抑制剂呢 16 医学交流课件 因为乙酰水杨酸是可用于乙酰化作用的试剂 它可以使环氧合酶活性中心的丝氨酸乙酰化 从而阻断了酶的催化作用 而乙酰基难以脱落 酶活性不能恢复 因而成为不可逆抑制 这种不可逆的性质使乙酰水杨酸成为环氧合酶的强抑制剂 17 医学交流课件 第二节解热镇痛药 苯胺类水杨酸类吡唑酮类 18 医学交流课件 第二节解热镇痛药 一 苯胺类对乙酰氨基酚 扑热息痛 本品是花生四烯酸环氧合酶的抑制剂 具有较强的解热镇痛作用 但无抗风湿作用 临床上用于发热 头痛 神经痛等 19 医学交流课件 对乙酰氨基酚的合成及进展 20 医学交流课件 二 水杨酸类乙酰水杨酸 阿司匹林 Aspirin 1898年德国Bayer药厂的Hoffmann发现的具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用的药物 临床上用于感冒发烧 头痛 牙痛 肌肉痛等 是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物 21 医学交流课件 本品合成是以水杨酸为原料 在硫酸催化下 用醋酐乙酰化制得 22 医学交流课件 乙酰水杨酸结构中有游离的羧基 在口服大剂量时对胃粘膜有刺激性 甚至引起胃出血 为了克服上述缺点 对水杨酸结构进行改造 利用水杨酸分子中的活性功能基羧基和邻位酚羟基进行结构修饰 将其作成盐 酰胺 酯 23 医学交流课件 乙酰水杨酸 阿司匹林 Aspirin 水解性 遇湿或溶于碱性溶液中发生酯键水解 生成水杨酸和乙酸 水杨酸具酚羟基容易氧化 氧化后形成一系列醌式有色化合物 颜色逐渐变深 弱酸性 pKa3 5 在胃及小肠中解离少 易于吸收 24 医学交流课件 三 吡唑酮类 安替比林1884年意外发现 具3 吡咯酮结构 氨基比林 引起白细胞减少和粒细胞缺乏 1982年我国予以淘汰 毒性低 安乃近 25 医学交流课件 第三节非甾体抗炎药 指20世纪40年代后问世的环氧合酶抑制剂 具有解热镇痛作用 但主要用于炎症的对症处置 3 5 吡唑烷二酮芳基烷酸类N 芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻唑类COX 2抑制剂 26 医学交流课件 第三节非甾体抗炎药 一 3 5 吡唑烷二酮保泰松 phenylbutazone 羟布宗 phenylbutazone的体内代谢产物 毒性低 27 医学交流课件 二 芳基烷酸类芳基烷酸类药物包括的品种较多 是目前研究开发速度较快的一类 已有数十种上市 其中如布洛芬 萘普生 吲哚美辛 舒林酸 酮洛芬 托美丁 依托度酸等己在国内外广泛使用 根据其结构的特点 可分成芳基和杂环芳基乙酸类芳基和杂环芳基丙酸类 28 医学交流课件 一 芳基乙酸类 1 吲哚乙酸衍生物设计思路 1 5 羟色胺是炎症介导物质2 风湿痛病人体内色胺酸代谢水平增高 色胺酸 具吲哚环 29 医学交流课件 一 芳基乙酸类1 吲哚乙酸衍生物 筛选了350个吲哚衍生物 得到吲哚美辛 indometacin 抗炎作用强于Aspirin和phenylbutazone 后来进一步研究其作用机制 发现同其他NSAID一样是作用于COX 桂美辛 吲哚美辛 30 医学交流课件 一 芳基乙酸类1 吲哚乙酸衍生物 3位羧基抗炎活性必需 位引入甲基有活性 羟基活性下降 5位的甲氧基可替代 其他烷氧基 二甲氨基 乙酰基和F N上酰化取代物活性好 常用芳酰基 羰基和苯核中间插烯 如桂美辛 有效 构效关系 1 2 3 4 5 31 医学交流课件 二 芳基丙酸类布洛芬 ibuprofen 本品的消炎作用与阿司匹林和保泰松相似 但副作用相应较小 对肝 肾及造血系统无明显副作用 胃肠道副作用小是其优点 不能耐受阿司匹林或保泰松的病人可服用本品 用于风湿性及类风湿性关节炎 骨关节炎 强直性脊椎炎 神经炎及咽喉炎等症 32 医学交流课件 布洛芬 ibuprofen Ibuprofen临床用于消旋体 S 异构体有消炎镇痛活性Ibuprofen的合成 作业 手性C 33 医学交流课件 二 芳基丙酸类