药物性肝病 (3)PPT课件.ppt

药物性肝损伤 北京地坛医院 药物性肝损伤 DILI 药物性肝损伤 是指在使用某种或几种药物后 由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害 药物性肝病 Drug InducedLiverDisease 是指医源性疾病的最主要类型 是指在治疗过程中 应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害 药物性肝损害发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热 约占黄疸住院病人中的2 5 急性肝炎 住院病人中10 老年肝病中可达20 以上 欧美国家占急性肝功衰竭约30 40 药物性肝损伤 DILI 肝脏药物代谢与影响因素进入21世纪 药品 保健品 3万种加上食品添加剂和环境污染物 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中影响药物代谢因素个体差异 最高血浆浓度 达Cmax时间 半减期饮食 酒 吸烟 牛乳 Ca 茶 鞣酸 药物互相作用 肠道 肝代谢 脏器分布 肾排泄 药物性肝损伤流行病学 药物性肝损伤发病率 对于大多数药物 用药者中约1 10 000 1 100 000发生药物性肝损伤真实发病率 很难确定 可能更高 漏报 诊断难 SeminLiverDis2002 22 145 155 药物性肝病的易患因素1 MichaelF Sorrell主编Schiff sDiseasesoftheLiver第九版2003 药物性肝病的易患因素2 MichaelF Sorrell主编Schiff sDiseasesoftheLiver第九版2003 进入21世纪 药品 保健品 3万种 加上食品添加剂和环境污染物 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中药物经代谢解毒和灭活但体内过程不限灭活很多药物先代谢活化多数毒性下降少数毒性增高不少中间产物有肝损伤作用 一 肝脏药物代谢与影响因素 药物代谢激活 第1相反应 CYP450修复机制遗传因素脂质过氧化膜功能损害活性中间体共价结合蛋白质酶功能损害细胞坏死环境因素蛋白质获得抗原性变态反应灭活 解毒核酸基因突变癌变 致畸 第2相反应 谷胱甘肽S转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水解酶稳定代谢物药物代谢激活和脏器损害 半抗原 T淋巴细胞 直接肝损伤 特发性肝损伤 直接性肝损伤 药物或其代谢产物直接损伤肝脏 特发性肝损伤 特异体质性或免疫介导肝损伤 过敏反应自身免疫性肝炎遗传代谢缺陷 二 药物性肝损伤的发生机制 直接 细胞毒型致肝细胞破坏胆汁淤积型胆管上皮细胞破坏间接 干扰特异代谢途径或共价结合组织分子 致肝细胞结构破坏 胆管上皮损伤或干扰胆汁分泌 一 直接性肝损伤 释出酶类 诱导脂质过氧化 药物直接毒性肝损发生机制 不可预测仅发生某些个体 人群或家庭聚集 特异体质 与剂量 疗程无关实验动物不能复制过敏特异质常有免疫异常指征 自身抗体 可有肝外组织损害表现发热 关节病 皮疹 嗜酸细胞增高肝组织嗜酸细胞浸润 内芽肿形成 二 特发性肝损伤 两种药物性肝损伤的特征比较 三 药物性肝损害分类 一 按机理分类分类发生率动物用量机制组织学代表药模型依赖性所见药物固有毒性直接高可有直接组织损害坏死四氯化碳脂肪变磷 三氯甲烷间接细胞毒高可有代谢障碍脂肪变对乙酰氨基酚组织损伤坏死淤胆性高可有肝排泄障碍胆栓四环素淤胆特异体质超敏性低否否药物过敏坏死苯妥因磺胺淤胆氯丙嗪芬灵大代谢性低否否中间代谢物毒性坏死异烟肼淤胆丙戊酸二氯磺胺 二 临床分类分类相关药物举例急性药物性肝病急性肝细胞性损伤氟烷 对氨基乙酰酚 四环素等急性胆汁淤积性损伤单纯性同化激素 甾体类避孕药炎症性氯霉素 红霉素酯混合性肝细胞胆汁淤积性损伤异烟肼 环氟拉嗪亚临床性肝损伤亚急性药物性肝损伤辛可芬 异丙异烟肼 甲基多巴等 慢性药物性肝病慢性肝实质损伤慢性肝炎 型氯美辛 呋喃妥英 甲基多巴 二甲基四环素 酚丁 型替尼酸 肼苯哒嗪 氟烷 型苯壬四烯酯 磺胺药 型对氨基乙酰酚 阿斯匹林 异烟肼脂肪变性2 丙基戊酸纳磷脂沉积症心舒宁 乙胺碘呋酮 Coralgil肝纤维化和肝硬化甲氨喋呤慢性胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积有机砷 氯丙嗪胆管硬化5 氟去氧尿苷 福尔马林 续上表 血管病变肝静脉血栓甾体类避孕药静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱 乌拉坦等紫癜性肝病同化激素 甾体类避孕药非肝硬化性门脉高压化疗药 免疫抑制剂 无机砷肿瘤甾体类避孕药 续表 慢性药物性肝炎分类分型特点抗体代表药I活性代谢物与DNAANA 抗核抗体 甲基多巴或肌动蛋白与结合ASMA 抗平滑肌抗体 呋喃妥因高球蛋白血症II靶抗原为微粒体AMA 抗微粒体抗体 肼屈嗪CYP2C9LKM1替尼酸CY2D6LKM2磺胺III可有 AIH3 SLA LP 咪氟尿嘧啶IV类慢性中毒无肝实质细胞损伤阿斯匹林无间质炎症PAPA SLA 可溶性肝抗原 LP 肝胰抗原 四 急性药物性肝损伤全身表现 DILI可破坏肝实质细胞和非实质细胞 导致多种多样的肝脏病理状态 包括急 慢性肝炎 纤维化 肝硬化 淤胆 脂肪变 以及肝窦 肝动 静脉损伤 临床上DILI最常见的形式是急性肝细胞性肝炎 淤胆和二者的混合损伤 四 急性药物性肝损伤全身表现全身表现有关药物过敏反应发热 皮疹 嗜酸细胞增多氨苯砜 苏灵大 苯妥英假性单核细胞增多症对氨基水杨酸 苯妥英 苏灵大淋巴结增生 淋巴细胞增多和异形淋巴细胞抗核抗体甲基多巴 呋喃妥因 酚丁 二甲胺四环素LE因子抗微粒体抗体氯塞苯氧酸 双肼苯哒嗪 氟烷造血系统保泰松 苯妥英骨髓损伤再生障碍性贫血血小板减少症溶血性贫血肾损伤甲氧氟烷 苏灵大 苯茚二酮胃肠道 溃疡 胰腺炎 保泰松 四环素 五 药物性肝损害病理分类代表表现肝炎样改变急性 有或无传染性单核细胞增多症样炎症以碎屑样坏死为特征融合坏死带状坏死 多小叶坏死胆汁淤积急性 有或无胆管病变 慢性脂肪变性巨泡型 微泡型 混合性肉芽肿纤维化或肝硬化血管病变Budd chari综合症 肝内肝静脉硬化症肝紫斑病 肝窦扩张 肝静脉闭塞症新生物肝细胞腺病 肝细胞癌 胆管细胞癌血管肉瘤其他毛玻璃样肝细胞 色素沉着 一 困惑 发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎所谓病因未定肝炎 非甲非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准 八 药物性肝病的诊断 二 所谓新型肝炎病毒与肝炎应用可靠免疫和分子生物学技术检测 仍有10 以上肝炎患者病因不能明确 多数学者认为尚存在其他新型肝炎病毒 GB病毒庚型肝炎病毒 GBV HGV TT病毒 TTV SENV和PMV研究的努力正是在这种背景下展开的 八 药物性肝病的诊断 1997 Maria 内容计分1 用药与临床症状出现的时间关系A 用药至症状出现或检查异常时间4天 8周 再用药时4天以内 34天以内或8周以后1B 从停药至症状出现时间0 7天38 15天0 16天 3C 停药至检查正常的时间 胆汁淤积2个月0 三 药物性肝损害的诊断标准 2 除外其他原因 病毒性肝炎 HAV HBV HCV CMV和EBV 酒精性肝炎阻塞性黄疸其他 妊娠 血压低下 完全除外3部分除外1可能有其他原因 1可疑其他原因 33 肝外症状出疹 发热 关节痛 白细胞减少 嗜酸细胞增多 6 4项以上阳性32 3项阳性21项阳性1无0 续上表 4 有意或无意再用药出现症状3无症状或未再给药05 所用药物有肝损报告有2无 上市5年内 0无 上市5年以上 3注 除胺碘酮 amiodarose 等体内长期滞留药物 不足正常值2倍者是视为正常 确定适当的除外标准 最后判断 17确定 14 17可能性大 10 13有可能 6 9可能性小 6除外 续上表 肝损害特征药物细胞毒性损害慢性肝炎硫唑嘌呤 阿霉素肝脂肪变放射菌素 门冬酰胺酶 糖皮质激素 甲氨蝶呤 丝裂霉素C 嘌呤霉素磷脂变性两染性化合物Mallory小体已烯雌酚 三苯氧胺肝硬化脂肪性肝硬化甲氨蝶呤胆管性肝硬化硫唑嘌呤 氟尿嘧啶充血性肝硬化引起VOD或肝静脉栓塞的药物淤胆损害慢性肝内胆汁淤积硫唑嘌呤硬化性胆管炎氟尿嘧啶 九 引起肝损的药物 抗肿瘤药物肝毒性 血管损害紫癜性肝炎合成代谢类固醇 硫唑嘌呤 甲羟孕酮 羟基脲 三苯氧胺已烯雌酚 巯基鸟嘌呤肝静脉栓塞联合化疗 参见表32 9 VOD硫唑嘌呤 白消安 卡莫司汀 顺铂 环磷酰胺 阿糖胞苷达卡巴嗪 放射菌素D 柔红霉素 阿霉素 氟尿嘧啶 indicine N oxide 氮芥 巯基嘌呤 丝裂霉素 巯基鸟嘌呤乌拉坦 长春新碱 联合化疗肉芽肿许多药物新生物腺瘤合成代谢类固醇 口服避孕药肝癌合成代谢类固醇 硫唑嘌呤 苯丁酸氮芥 口服避孕药 已烯雌酚 甲氨蝶呤血管肉瘤合成代谢类固醇 口服避孕药 已烯雌酚 续上表 203例药物性肝损害的相关药物 一 立即停用有关药物和可疑药物轻度可短期康复肝功衰竭者按肝功衰竭处理 十 药物性肝病治疗 二 促进药物清除血液透析腹腔透析血液灌流血浆置换 十 药物性肝病治疗 三 解毒剂1 非特异性 GSHN 乙酰半胱氨酸硫代硫酸纳甾体类激素易善复 多烯磷脂酰胆碱 十 药物性肝病治疗 2 特异解毒剂 螯合剂二巯丙醇青霉胺二巯丁二酸巯乙胺喷替酸钙钠依地酸钙钠等 十 药物性肝病治疗 四 肝功衰竭治疗去除毒生物质支持疗法人工肝支持肝细胞移植肝移植和活体部分肝移植 十 药物性肝病治疗 有效改善肝脏功能 根本修复肝脏细胞 易善复修复肝细胞膜 有效恢复肝功能 药物 病毒 酒精等损伤因子以及其他危险因素 高脂饮食 糖代谢紊乱 引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因肝损伤表现为肝细胞膜的损伤 膜磷脂丢失易善复人体必需磷脂 肝细胞膜 亚细胞膜的基本骨架修复肝细胞膜 重建肝细胞膜结构从根本上遏制ALT AST溢出 降低血清ALT AST不反弹有效促进肝功能恢复 恢复肝细胞内酶的活性 改善代谢功能 加强肝细胞对有害物质的耐受性 提高解毒功能 易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用 125例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究易善复组 n 70 化疗202