小儿喘息性疾病的诊断与治疗进展 (1).doc

小儿喘息性疾病的诊断与治疗进展概述 喘息是常见的一种呼吸道症状，是呼吸气流急速通过狭窄的气道所产生的一种高调声音。小儿喘息性疾病是指一组具有喘息症状的呼吸道综合征，包括多种呼吸道疾病，但主要是指毛细支气管炎（简称毛支）、喘息性支气管炎（简称喘支）、小儿支气管哮喘等三种常见的呼吸道疾病。发病机理 毛支是一种小儿常见的间质性肺炎，多发于 2 岁以内的婴幼儿，尤以 6 个月左右的婴儿多见，可有多种病原体感染所致，但主要是由呼吸道合胞病毒（ RSV ）感染引起，近几年人类偏肺病毒感染也引起重视。由于母传抗体不能预防感染的发生，所以出生不久的小婴儿即可发病，但新生儿少见。毛细支气管因感染产生粘稠的分泌物阻塞气道，并有黏膜水肿及平滑肌收缩而发生气道梗阻。近年来有关毛支发病机制的研究发现，以干扰素（ INF- ） / 白细胞介素（ IL ） -4 为代表的 T H1 /T H2 型细胞免疫失衡与毛支发病有关。毛支患儿的气道分泌物和血中发现大量类似哮喘病人的炎性物质， INF- 、 INF- 、 IL-2 水平降低，而 IL-4 、 IL-5 、 IL-6 、 IL-8 、 IL-10 及血清 IgE 升高； RSV 可引起机体细胞免疫功能下降，尤其 T H1 不能被激活，不能产生 INF 和 IL-2 等细胞因子，而释放 IL-4 的 T H2 则相应被激活， IL-4 等分泌增加，从而使特异性 IgE 合成增多。组胺、白三烯 C 4 、花生四烯酸等炎性介质也较非喘息性呼吸道感染者明显增多。这些炎症介质都是支气管的强收缩剂，并刺激气道黏膜增生，参与日后的哮喘发作。对毛支患儿给予吸入蒸馏水激发试验阳性率明显高于健康儿，也提示毛支存在气道高反应性（ AHR ）。这些病理变化与哮喘的发病机制基本相似。喘支与小儿支气管哮喘只是诊断标准的差异，两者均存在气道的慢性非特异性炎症及 AHR ，在刺激因素的作用下可使气道平滑肌过度收缩，造成支气管狭窄，导致气喘发作。患毛支后，约 33%50% 的患儿可反复喘息，最终发展为支气管哮喘。毛支、喘支、支气管哮喘三者之间存在着密切的联系，患儿大多同时患有变应性皮炎、变应性鼻炎等过敏性疾病，并有一定的家族遗传倾向；三者均有 AHR 。呼吸道合胞病毒感染是哮喘的病因，还是只反映具有变应性体质的儿童对普通呼吸道感染的异常反应，目前尚无统一观点。 常见喘息性疾病鉴别 毛支的诊断一般不难，有如下特点可做出临床诊断： 年龄多在 1 岁以内； 北方地区好发于冬春两季，南方地区以夏秋两季多发，有一定的流行性； 急性起病，可有发热、咳嗽，突出特点是发作性喘憋，尤以晨起活动时显著，入睡后多明显减轻或缓解； 两肺可闻及对称性以呼气相为主的喘鸣音，病后 35 天，两肺可出现中细湿罗音； 胸部 X 线示两肺纹理增粗、紊乱，同时伴有不同程度的点片状影或阻塞性肺气肿改变； 血白细胞数大多正常，分类以淋巴细胞占优势。如能进行病毒分离或是血清学检测 RSV-Ag ，更有利于明确诊断。2003 年中华医学会儿科分会呼吸学组重新修订的儿童哮喘的诊断标准如下： 反复发作的喘息、气促、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理或化学性刺激、病毒性呼吸道感染、运动等有关； 发作时双肺可闻及散在或弥漫性以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长； 支气管舒张剂有显著疗效； 除外其他疾病所引起的喘息、气促、胸闷或咳嗽； 对于症状不典型的患儿，同时在肺部闻及哮鸣音者，可酌情采用以下两项中的任何一项支气管舒张试验协助诊断，若阳性可诊断为哮喘： 第一， 速效 2受体激动剂雾化溶液或气雾剂吸入； 第二， 以 0.1% 肾上腺素 0.01 ml/kg 皮下注射（最大不超过 0.3 ml/ 次）；在进行以上任何一种试验后 1530 min 内，喘息明显缓解，哮鸣音明显减少者为阳性。 5 岁以上的患儿若有条件可在治疗前后测量呼气峰流速（ PEF ）或第一秒用力呼吸容积（ FEV 1 ），治疗后上升 15% 者为阳性。如果肺部未闻及哮鸣音，且 FEV 1 75% 者，可做支气管激发试验，若阳性可诊断为哮喘。一些婴幼儿发病的最初症状是反复或持续的咳嗽或在呼吸道感染时伴有喘息，经常被误诊为支气管炎、喘支或肺炎，应用抗生素无效，而给予抗哮喘的药物治疗有效，具有以上特点的婴幼儿可考虑沿用婴幼儿哮喘的诊断。哮喘危重状态或称哮喘持续状态是指哮喘发作在合理应用常规缓解药物治疗后，仍有严重或进行性呼吸困难者。这与以往的概念有两点不同，其一，是必须在合理应用常规抗哮喘药物治疗后；其二，已没有明确的时间限制。关于喘支的诊断：从某种意义上讲，喘支是介于毛支与哮喘之间的一种疾病，是一种临床综合征，泛指一组有喘息表现的急性支气管炎；多见于 13 岁的儿童，发病时喘息多为持续性，非突然发作和突然停止，晨起活动时喘息较明显，虽然喘息较重，但患儿精神大多较好，玩耍基本如常；对糖皮质激素及支气管舒张剂的疗效也不如支气管哮喘明显。约有 30% 的喘支患儿发展成哮喘。喘支与哮喘在遗传史、过敏史、血清 IgE 及肺功能改变等方面均相似，所以也有学者认为喘支与儿童哮喘是一种疾病在两个年龄阶段的不同表现。 鉴别诊断：支气管异物：是误诊为支气管哮喘中较常见的一种疾病，多有异物吸入史，但也有相当一部分患儿提供不出异物吸入史；支气管异物可有以下特点：喘鸣音多位于肺门或一侧肺内，为双相喘鸣音，喘鸣音固定且持续，可因并发感染而加重，也随感染的控制而减轻，但一般不会完全消失；胸 x 线透视，尤其是胸部螺旋 CT 三维重建检查可协助诊断，必要时行纤维支气管镜检查可确诊。笔者曾见过多例反复咳嗽、气喘的患儿，在外院误诊为哮喘，用多种药物治疗效果不佳，且胸 X 线透视未见异常，最后来我院儿科哮喘门诊就诊，行胸部螺旋 CT 三维重建检查，确诊为支气管异物。心源性哮喘：多见于老年人，大多由左心衰引起；在儿童主要见于先天性心脏病、心内膜弹力纤维增生症所引起的喘息，心衰所引起的喘息多伴有咳大量泡沫状或粉红色痰；加强心脏叩诊、听诊，或行胸部 x 线、超声心动图检查可明确诊断。粟粒性肺结核 有时以发作性喘憋起病，但肺部一般听不到湿罗音，且多有结核密切接触史，患儿无卡介苗接种史或无卡疤，结合 X 线胸片， PPD 试验等不难鉴别。 先天性喉喘鸣：是因喉软骨软化及喉部肌肉松弛，在吸气时喉部组织陷入声门而发生喘鸣及呼吸困难；多于生后数天内出现吸气时喉鸣，胸骨上窝下陷，抱起患儿或是让患儿呈侧卧位，喘鸣音可暂时消失，平卧后又重新出现；两肺无湿罗音， X 线胸片无异常；喘鸣音多于 612 个月时逐渐消失。根据此几点不难与毛支鉴别。支气管淋巴结结核：支气管淋巴结结核病变可腐蚀和侵入支气管管壁，导致支气管部分或完全阻塞或由肿大的淋巴结压迫支气管，出现阵发性痉挛性咳嗽、喘息；常伴有全身不适、低热、食欲减退、体重不增或下降的表现；常有结核接触史， PPD 试验强阳性， X 线胸片或 CT 检查可发现肿大的淋巴结征象。寄生虫性嗜酸粒细胞性肺炎：由线虫如蛔虫、钩虫的蚴虫移行至肺部引起肺炎有关，可有发热、咳嗽、气喘表现，但 X 线胸片可见云絮状斑片影，且大小、形状、位置都不固定，呈游走性。血中嗜酸细胞增高较哮喘更明显，可达 60%70% ；多见于经济条件落后的农村儿童，大便中可查到寄生虫卵。胃食管返流：此病可引起患儿长期咳嗽或喘息，进食后及平卧时症状明显，常伴有恶心、溢乳、呕吐、唾液增多、胸骨后疼痛等表现；测定 24 小时食管的 PH 值可明确诊断。神经官能症：近几年因神经官能症引起的胸闷、气短的病例有增多的趋势，主要发生于学龄及学龄前儿童，女孩多见，有精神刺激，发作与缓解更加突然，发作时面色如常，两肺无哮鸣音，暗示疗法有效。喘息性疾病的治疗进展 毛支的治疗：加强呼吸道管理是极为重要的治疗手段，保持室内空气新鲜，保持适宜的温度与湿度；超声雾化吸入及雾化后吸痰非常重要，雾化药物可选用肝素钠（ 1020 mg + 0.9% 氯化钠液 20 ml ，每天 24 次）、盐酸氨溴索 (1530 mg + 0.9% 氯化钠液 20 ml ，每天 23 次 ) ，可稀释溶解痰液，有利于痰液的排出；布地奈德混悬液（商品名普米克令舒）是目前唯一可用于雾化吸入且可由呼吸道黏膜吸收的糖皮质激素，治疗婴幼儿喘息性疾病效果良好；作用机理为减轻气道黏膜的水肿，稳定细胞膜，对抗炎症介质对肺的损伤，降低 AHR 。用空气压缩泵雾化吸入，可使微粒保持在 25 m ，从而顺利到达小气道，发挥作用。对于喘憋、哭闹严重的患儿，酌情应用氯丙嗪、异丙嗪合剂（每次各 0.5 1.0 mg/kg ）肌注或 10% 水合氯醛 ( 每次 0.3 0.5 ml/kg) 灌肠 以镇静；加强腹部护理，防止腹胀及肠痉挛，是预防哭闹和喘憋加重的重要措施。对于 RSV- 毛支，应用 INF ， 10 万单位 / （ kg d ），肌注，或雾化吸入， 20 万单位 / 次，每天 1 2 次，连用 3 7 天，抗病毒有肯定疗效；三氮唑核苷雾化也有很好效果。基因重组干扰素 （ r INF- ）治疗 RSV- 毛支，在临床症状及体征的缓解方面有较显著的疗效。 干扰素的作用机理是 在细胞表面与特殊受体结合，诱导细胞产生抗病毒蛋白，选择性阻断宿主细胞 mRNA 的传递与蛋白合成，使病毒不能复制，且能增强肺吞噬细胞的活性，抑制炎症介质的产生，促使呼吸道上皮细胞产生分泌型 IgA ，增加局部的抵抗力。对于重症毛支应用 RSV- 静脉丙种球蛋白（ RSV-IGIV ），静脉点滴一次（ 1 g/kg ），或雾化吸入（每次 0.05 g/kg ，每天 2 次，用 12 天），均有很好的防治作用，尤以雾化吸入疗效明显。 RSV 单克隆抗体（ palivizumab ）是一种人类单克隆 IgG 抗体，可特异性抑制 RSV 的 F 蛋白 A 抗原位点上的抗原决定簇，它通过抑制病毒复制及直接中和病毒而发挥作用。用法：每次 15 mg/kg ，每月一次，肌注，用于整个 RSV 流行季节，在流行开始以前应用则效果更好。 2受体激动剂与抗胆碱能药物（如溴化异丙托品）对毛支的疗效尚不肯定。对于病情反复，或有证据表明是其它病原体如细菌、支原体、衣原体等感染引起者，应酌情加用相应的抗生素治疗。关于支气管哮喘的治疗，近几年有了长足进步，随着全球哮喘防治创议（ GINA ）的推广，哮喘的治疗进入了一个崭新时代；认识到哮喘的本质是气道的慢性非特异性炎症和 AHR 。 哮喘长期控制的标准是：最少的哮喘发作；无急诊就医；最少的使用短效 2受体激动剂；无活动受限； PEF 变异率 20% ，接近正常的 PEF ；最少或没有药物副作用。哮喘的治疗原则是：抗变态反应性炎症治疗越早越好，要坚持长期、规范、个体化的治疗原则；发作期快速缓解症状，抗炎平喘；缓解期防止症状加重或反复，抗炎、降低 AHR 、防止气道重塑、避免触发因素、做好自我管理。吸入糖皮质激素 （ ICS ）是治疗哮喘的最好方法，吸入的药物以较高浓度直接到达病变部位，起效迅速，疗效肯定；因所吸入的药物剂量少，故使用安全，副作用小；吸入药物后，立即用清水漱口，可减少声音嘶哑、咽部不适及口腔霉菌感染等不良反应的发生；且药物便于携带，使用方便。故应大力提倡吸入疗法。目前常用的 ICS 有丙酸倍氯米松、丁地去炎松、丙酸氟替卡松等。多数学者认为，对间歇发作的哮喘也应给予 ICS 治疗。单用 ICS 控制不理想的中重度哮喘患者，可单独增加 ICS 剂量或联合用药，包括 ICS + 口服 长效 2- 激动剂（ LABA ）， ICS + 吸入 LABA 或 ICS + 白三烯（ LTs ）调节剂。多个国家 多个医疗中心的获得哮喘最佳控制（ GOAL ）的治疗方案是一个具有里程碑意义的试验。 临床及基础研究均证实，对于成人及年长儿同时吸入 ICS + LABA ， 可针对哮喘两大病因进行治疗， 二者有明显的协同作用； ICS 可增加人体肺部 2- 受体的转录，增加 2- 受体蛋白的合成，减少和降低 2- 受体的脱敏和耐受； LABA 已被证实，可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。其 疗效优于其它联合用药方案，可 减少激素用量及其副作用，也不会导致 2受体的密度下调 。 把 ICS + LABA 放入同一个吸入装置，方便病人使用，提高了用药依从性。由于同时吸入，药物可等比均匀的沉积在气道，更能发挥两者的协同作用，从而提高药物疗效。 在年龄较小的儿童，也已有不少临床报道，同样取得了良好效果。但尚缺少足够的随机、双盲研究 。 目前常用的 ICS + LABA 制剂有舒利迭和信必可，舒利迭的药物成分为氟替卡松加沙美特罗；信必可的药物成分为布地奈德加福莫特罗。二者较适合 5 岁以上的中重度哮喘儿童； 5 岁以下的儿童，可采用有活瓣的带面罩的储雾罐（ spacer ）吸入压力型气雾剂（ pMDI ），或用气流量 6 L/min 的氧气或空气压缩泵作动力，通过雾化器吸入药物 。目前国内广泛应用的雾化 ICS 是布地奈德混悬液。白三烯受体拮抗剂 (LTRA) 是新一代非激素类抗炎药，对速发、迟发相炎症均有抑制作用，可减轻哮喘的症状、改善肺功能，但其作用不如 ICS ；本类药治疗中、重度哮喘、阿司匹林性哮喘、运动性哮喘疗效较肯定。不适用于哮喘急性发作的治疗，也不推荐在中、重度哮喘单独使用。 LTRA 是一种有应用前途的治疗哮喘及过敏性鼻炎的药物。常用的 LTRA 药物有扎鲁司特（商品名安可来）和孟鲁司特（商品名顺尔宁）。值得注意的是，若哮喘患儿应用 ICS 效果不理想，大多是因为没有正确掌握用药技巧，应由哮喘专业医师指导用药。近几年哮喘的急性发作率、住