第03章+药物工艺路线的评价与选择.ppt

一 理想工艺路线的特点 化学合成途径简洁 即原辅材料转化为药物的路线要简短 所需的原辅材料品种少且易得 并有足够数量的供应 中间体容易提纯 质量符合要求 最好是多步反应连续操作 第三章药物合成工艺路线的评价与选择一 药物合成工艺路线的评价标准 反应在易于控制的条件下进行 如安全 无毒 设备条件要求不苛刻 三废 少且易于治理 操作简便 经分离 纯化易达到药用标准 收率最佳 成本最低 经济效益最好 二 实例分析 非甾体抗炎镇痛药布洛芬 2 2 的合成工艺路线 按照原料不同可归纳为5类27条 1 以4 异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条 第3条路线 第3条路线 1 以4 异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条 2 以异丁基苯为原料直接形成C C键 共有7条路线 3 以4 异丁基苯丙酮的3条路线 需特殊试剂 4 以4 溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂 5 以4 异丁基苯甲醛和4 异丁基甲苯为原料 六种原料中 异丁基苯为基本原料 其它5个化合物都是以它为原料合成的 从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线 以异丁基苯直接形成碳 碳键的第3条路线最为简洁 从原辅材料 产率 设备条件等诸因素衡量 以4 异丁基苯乙酮为原料的第3条路线被确认为工业化路线 总之 在评价和选择药物工艺路线时 尤其要注重化学反应类型的选择 合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题 通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线 它们各有特点 至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线 则必须通过深入细致的综合比较和论证 选择出最为合理的合成路线 并制定出具体的实验室工艺研究方案 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想时 则可参照上一节所述的原则和方法进行设计 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上 归纳总结出评价合成路线的基本原则 对于合成路线的评价与选择有一定的指导意义 二 药物合成工艺路线的选择 一 化学反应类型的选择 在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路线 而每条合成路线中又由不同的化学反应组成 因此首先要了解化学反应的类型 例如向芳环上引入醛基 或称芳环甲酰化 下列化学反应可能被采用 1 Gattermann反应 2 Gattermann Koch反应 3 Friedel Crafts反应甲酰氯为酰化剂 在三氟化硼催化下向苯环上引入醛基 收率在50 78 之间 4 二氯甲基醚类作甲酰化试剂 进行Friedel Crafts反应 收率约在60 左右 5 Vilsmeier反应 收率70 80 6 应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基 收率仅30 35 这是由于所得产物对羟基苯甲醛本身易聚合的缘故 7 应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基 甲酰化发生在羟基的邻位或对位 在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团 可有不同的取代方式 相同的取代苯类化合物引入同一个官能团也可有不同的方法 同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型 即 平顶型 反应和 尖顶型 反应 对于尖顶型反应来说 反应条件要求苛刻 稍有变化就会使收率下降 副反应增多 尖顶型反应往往与安全生产技术 三废 防治 设备条件等密切相关 如上述例 6 应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基 反应时间需20h以上 副反应多 收率低 产品又易聚合 生成大量树脂状物 增加后处理的难度 工业生产倾向采用 平顶型 类型反应 工艺操作条件要求不甚严格 稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率 可减轻操作人员的劳动强度 例 7 应用Duff反应合成香兰醛 这是工业生产香兰醛的方法之一 反应条件易于控制 这是一个 平顶型 反应的例子 因此 在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时 还必须作必要的实际考察 有时还需要设计极端性或破坏性实验 以阐明化学反应类型到底属于 平顶型 还是属于 尖顶型 为工艺设备设计积累必要的实验数据 当然这个原则不是一成不变的 对于 尖顶型 反应 在工业生产上可通过精密自动控制予以实现 例 2 Gattermann Koch反应 属 尖顶型 反应类型 且应用剧毒原料 设备要求也高 但原料低廉 收率尚好 又可以实现生产过程的自动控制 已为工业生产所采用 氯霉素的生产工艺中 对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙酮的反应也属于 尖顶型 反应 也已成功地用于工业生产 二 合成步骤和总收率 理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少 操作简便 设备要求低 各步收率较高等特点 了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法 这里有 直线方式 和 汇聚方式 两种主要的装配方式 在 直线方式 linearsynthesis或sequentialapproach 中 一个由A B C J等单元组成的产物 从A单元开始 然后加上B 在所得的产物A B上再加上C 如此下去 直到完成 由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100 总收率又是各步收率的连乘积 对于反应步骤多的直线方式 必然要求大量的起始原料A 当A接上分子量相似的B得到产物A B时 即使用重量收率表示虽有所增加 但越到后来 当A B C D的分子量变得比要接上的E F G 大得多时 产品的重量收率也就将惊人地下降 致使最终产品得量非常少 另一方面 在直线方式装配中 随着每一个单元的加入 产物A J将会变得愈来愈珍贵 因此 通常倾向于采用另一种装配方式即 汇聚方式 convergentsynthesis或parallelapproach 先以直线方式分别构成A B C D E F G H I J等各个单元 然后汇聚组装成所需产品 采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A B C D E F等等单元 当把重量大约相等的两个单元接起来时 可望获得良好收率 汇聚方式组装的另一个优点是 即使偶然损失一个批号的中间体 比如A B C单元 也不至于对整个路线造成灾难性损失 在反应步骤数量相同的情况下 宜将一个分子的两个大块分别组装 然后 尽可能在最后阶段将它们结合在一起 这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得多 同时把收率高的步骤放在最后 经济效益也最好 假定每步的收率都为90 时的两种方式的总收率 经过9步直线式路线 总收率为 0 90 9 100 38 74 如采用如下的汇聚式路线仅有5步连续反应 总收率为 0 90 5 100 59 05 三 原辅材料供应 没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产 因此 选择工艺路线 首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源 规格和供应情况 其基本要求是利用率高 价廉易得 所谓利用率 包括化学结构中骨架和官能团的利用程度 与原辅材料的化学结构 性质以及所进行的反应有关 为此 必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解 包括理化性质 相类似反应的收率 操作难易以及市场来源和价格等 有些原辅材料一时得不到供应 则需要考虑自行生产 同时要考虑到原辅材料的质量规格 贮存和运输等 对于准备选用的合成路线 应根据已找到的操作方法 列出各种原辅材料的名称 规格 单价 算出单耗 生产1kg产品所需各种原料的数量 进而算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本 以便比较 例如甲氧苄啶 trimethoprim 的重要中间体3 4 5 三甲氧基苯甲醛 按其原辅材料供应可有两种方案 1 以鞣酸为原料鞣酸 单宁酸 tannicacid 是中药五倍子的主要成分 五倍子为倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木 青麸杨或红麸杨等树上形成的虫瘿 在我国原料来源充足 制备简便 价格便宜 鞣酸制备3 4 5 三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可达95 以上 由它经3 4 5 三甲氧基苯甲酰肼还原得到产物 收率76 2 以香兰醛为原料 香兰醛的来源有天然和合成两条途径 天然来源系从木材造纸废液中回收木质素水解产物 木质磺酸钠 经氧化可得 2 112 木质磺酸钠是个资源丰富 价格便宜的原料 值得在化学制药工业中加以利用 2 112 的另一个来源途径是化学合成 以邻氨基苯甲醚为原料 经愈创木酚 2 113 得到 2 112 香兰醛 2 112 经溴代 水解可得5 羟基香兰醛 2 114 甲基化得到3 4 5 三甲氧基苯甲醛 2 109 溴化 水解和甲基化三步反应的收率分别为99 4 83 3 和90 总收率为74 5 这是一条反应步骤最短 收率高的合成路线 四 原辅材料更换和合成步骤改变对于相同的合成路线或同一个化学反应 若能因地制宜地更改原辅材料或改变合成步骤 虽然得到的产物是相同的 但收率 劳动生产率和经济效果会有很大的差别 更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线的重要工作之一 也是制药企业同品种间相互竞争的重要内容 不仅是为了获得高收率和提高竞争力 而且有利于将排出废物减少到最低限度 消除污染 保护环境 奈福泮 镇痛醚 Nefopam Fenazoxine 2 122 的合成中 N 2 羟乙基 N 甲基邻苯甲酰苯酰胺 2 123 的还原可用硼氢化钠替代价格昂贵的氢化铝锂 制备2 N 2 羟乙基 N 甲基氨甲基 二苯甲醇 2 124 2 124 环合得到 2 122 一般情况下 酰胺羰基不能被硼氢化钠或硼氢化钾还原 但若使用其衍生物乙酸硼氢化钠 NaBH3 OAc 或加入三氯化铝等Lewis酸做催化剂 还原能力大大增强 还原收率可达80 以上 硼氢化钠还有不易吸湿 在空气中较稳定和价格较低廉等优点 抗精神病药泰尔登 chlorprothixene 2 130 的旧工艺中 在合成母核时产生4个异构体 其中只有 2 131 是所需要的中间体 其余3个都是副产物 反应如下 若改变其合成工艺路线 同样由邻氨基苯甲酸为原料经重氮化反应后 与对氯苯硫酚反应 便可避免异构体的生成 从而提高了收率 中药葛根是常用祛风解表药物 其有效成分为葛根大豆苷元 2 132 用于治疗高血压引起的头疼 头晕 颈强 突发性耳聋等症 其合成以苯甲醚为起始原料 4 乙酰基苯甲醚经Willgerodt反应得4 甲氧基苯乙酸 2 133 Friedel Crafts酰化反应 环合和去保护 生成目标产物 2 132 上述路线需要大量乙酸酐 哌嗪和48 氢溴酸 原料来源不易 且总收率只有4 成本较高 若从苯乙腈出发 经硝化 水解 还原 Sandmyer反应 Friedel Crafts酰化反应和环合等6步反应 制得葛根大豆苷元 2 132 效果较为满意 这条工艺路线原料易得 设备要求不高 总收率可达12 左右 已投入工业生产 六 技术条件与设备要求1 过去我国因受设备条件限制 往往在选择工艺路线时要避开一些技术条件和设备要求高的反应 但是随着我国科学技术的进步提供技术条件要求高的设备的能力越来越强 因此 对于能显著提高收率 或能实现机械化 自动化 连续化 显著提高劳动生产率 有利于劳动防护及环境保护的反应 即使设备要求高些 技术复杂些 也应根据可能条件予以考虑 2 对于高温 高压反应 能否通过技术改进采取某些措施 使之在较低温度和较低压力下进行 达到同样的效果仍然是工艺研究的重要课题 七 安全生产和环境保护在比较 选择药物各条工艺路线时 不仅要从技术上是否先进 经济上是否合理来考虑 还要考虑到安全生产与 三废 防治的问题 即要对各条工艺路线中物料的稳定性和毒性 产生的副产物及其综合利用 三废 的组成 数量与处理方法等项进行综合比较 综上所述 对药物各条工艺路线进行综合比较选择时 既要吸取文献资料中有用的东西 又不要为文献资料所束缚 既不停留于现成材料 数据的对比 还要估计到经过实验研究提高的可能性和工艺革新的潜力 对于虽有缺点但很有发展前途的工艺路线和生产方法更不应轻易否定和放弃 应通过试验 重点研究 克服其缺点 发扬起优点 使之更趋完善 三 工艺路线的改革和新反应 新技术的应用在化学制药工业生产中 采用新反应 新技术和新材料 设计新工艺 改革不合理的旧工艺 提高产品质量以及防治 三废 和改善劳动生产条件等等 都是必须探讨的重要课题 异烟肼的旧工艺是以4 甲基吡啶为原料先经氧化制得异烟酸 然后酯化生成异烟酸乙酯 最后在加热下与水合肼进行酰肼化反应制得异烟肼这条路线最早曾用高锰酸钾作氧化剂 耗用大量高锰酸钾 生产成本高 且反应不易控制 经常发生溢料现象 同时该反应系间歇操作 劳动强度大 劳动生产率低 异烟肼新工艺路线是先经氨氧化反应制得4 氰基吡啶 然后水解制得酰胺 最后肼解得异烟肼新工艺路线不仅收率较大幅度提高 成本下降很多 而且氨氧化反应可以连续进行 大大提高劳动生产率 降低了劳动强度 噁唑法合成维生素B6 vitaminB6 2 115 合成路线设计巧妙 吡啶环的形成与环上基团的引入同时完成 且靠近终点产品 收率高 并能消除一些异构物出现的可能性 N 甲酰丙氨酸乙酯 2 116 环合成关键中间体4 甲基 5 乙氧基噁唑 2 117 2 117 与亲二烯物 2 118 进行Diels Alder反应生成吡啶环 由于 2 116 在五氧化二磷 氯仿中完成环合反应 反应过程中的物料往往结成硬块 操作困难 致使 2 117 的收率远低于国外专利水平 维生素B6 2 115 的总收率按丙氨酸计仅为25 左右 原料成本较吡啶酮法相差无几 没有发挥出应有的潜力和竞争力 基于噁唑法合成维生素B6 2 115 的优越性 4 甲基 5 乙氧基噁唑 2 117 又是本法的关键中间体 周后元等 19 继续前人的工作 从事工艺改进 并以 2 117 的合成研究作为突破点 在观察到 2 117 在酸性条件下可逆转成 2 116 后 决定寻求其它合成方法 以避免使用P2O5 几经探索选用N 乙氧草酰丙氨酸乙酯 2 119 代替N 甲酰丙氨酸乙酯 2 116 由于 2 119 中不存在 NHCHO 消除了 NHCHO脱水形成异腈的结构因素 其次应用碱性环合系统POCl3 Et3N Tol 防止已形成的4 甲基 5 乙氧基 2 噁唑羧酸乙酯 2 120 逆转成 2 119 通过大量实验 终于取得从 2 119 到 2 120 收率达到90 的良好结果 利用 2 121 易分解的特性 将 2 120 水解所生成的 2 121 的钠盐酸化至pH2 3 2 5 升温脱羧形成 2 117 收率约为90 上述2步反应成功后 再向前后两方向延伸 使维生素B6的总收率以丙氨酸计算 实验室达56 推上生产后达到47 原料成本仅为原生产方法的二分之一 成为国内通用方法 生产能力达2000多吨 形成了具有中国特色的维生素B6专利生产技术 在合成步骤改变中 若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时 可将两步或几步反应按顺序 不经分离 在同一个反应罐中进行 习称 一勺烩 或 一锅合成 onepotpreparation 进行 一勺烩 操作 必须首先弄清楚各步反应的反应历程和工艺条件 进而了解对反应进程进行控制的手段 副反应产生的杂质及其对后处理的影响 以及前后各步反应的溶剂 pH 副产物间的相互干扰和影响 例如5 FU的合成将缩合反应和环合反应两步改为 一勺烩 工艺 这样去除了缩合反应时应用的大量乙醇 又简化了工艺 半合成抗生素琥乙红霉素 erythromycinethylsuccinate 2 134 的中间体b 乙氧羰基丙酰氯 2 135 可用琥珀酸酐先和无水乙醇进行单酯化反应 在94 97oC 30 40Pa蒸出所生产的琥珀酸单乙酯 然后再与氯化亚砜反应进行酰氯化而制得 在生产工艺上 不仅反应时间长而且需减压蒸馏等化工单元操作 把单酯化和酰氯化两步反应合并 采用 一勺烩 工艺 可得含量97 收率74 的b 乙氧羰基丙酰氯 2 135 22 抗炎镇痛药吡罗昔康 piroxicam 2 136 的合成路线虽是直线方式的装配途径 但因采用几步 一勺烩 工艺 故有特殊的优越性 以邻苯二甲酸酐为起始原料 经中间体糖精钠 2 140 的生产工艺路线 先后有13个化学反应 23 经工艺研究 将胺化 降解 酯化等3个反应合并为第一个工序 产物为邻氨基苯甲酸乙酯 2 137 将重氮化 置换和氯化等3个反应合并为第二个工序产物为2 氯磺酰基苯甲酸甲酯 2 138 将胺化 酸析合并为第三个工序 产物糖精 2 139 经成盐反应得糖精钠 2 140 后 将缩合 重排和甲基化等3个反应又可合并为第四个工序 产物为 2 141 最后胺解得吡罗昔康 2 136 吡罗昔康 2 136 的生产过程由6个岗位组成 其中有4个 一勺烩 工艺 第一个工序中胺化 降解和酯化等3个反应的副反应及其产物几乎都不影响主产物的生成 且先后都在碱性甲醇溶液中进行 第二个工序重氮化和置换 引入亚磺酸基反应均需在低温和酸性液中进行反应 生成磺酰氯的氯化反应时 用甲苯把生成产物2 氯磺酰基苯甲酸甲酯 2 138 转入甲苯溶液中得以分离 第三个工序 实质上是氯磺酰基的胺化和用酸析出的后处理合并 由苯二甲酸酐出发制备糖精钠 2 140 的总收率可达80 以上 由糖精钠 2 140 经缩合 重排扩环 甲基化等三个化学反应 可分段 连续操作成为第四个工序 收率达60 最后胺解得吡罗昔康 2 136 在 一勺烩 工艺中 由于缺乏中间体的监控 制得的产品常常要精制 以保证产品质量 四相转移催化反应相转移催化 phasetransfercatalyzedreaction PTC 它是有机合成中最引人瞩目的新技术 在水 有机相两相反应中加入相转移催化剂 作用是使一种反应物由一相转移到另一相参加反应 促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应 一 相转移催化剂常用的相转移催化剂可分为鎓盐类 冠醚类及非环多醚类三大类 对鎓盐类和冠醚类催化剂进行比较 认为鎓盐能适用于液 液和液 固体系 并克服了冠醚的一些缺点 例如鎓盐 Q 能适用于所有正离子 而冠醚则有明显地选择性 鎓盐价廉 无毒 鎓盐在所有有机溶剂中可以各种比例溶解 故人们通常喜欢选用鎓盐作为向转移催化剂 1 鎓盐由中心原子 中心原子上的取代基和负离子三部分组成 中心原子一般为P N As S等原子 适用于液 液和固 液体系 价廉 无毒 常用的有TEBAC三乙基卞基氯化铵TOMAC三辛基甲基氯化铵四丁基硫酸氢铵 2 冠醚类冠醚类也称非离子型相转移催化剂 它们具有特殊的络和功能 它的化学结构特点是分子中具有 Y CH2CH2 n重复单位 式中Y为氧 氮或其它杂原子 由于它们的形状似皇冠 故称冠醚 冠醚能与碱金属形成络合物 这是由于冠醚的氧原子上的未共享电子对向着环的内侧 当适合于环的大小正离子进入环内 则由于偶极形成电负性的碳氧键和金属正离子借静电吸引而形成络合物 同时 又有疏水性的亚甲基均匀排列在环的外侧 是形成的金属络合物仍能溶于非极性有机介质中 3 非环多醚类 4 胺类 不带电荷的催化剂叔胺类也常用作相转移催化剂 多用在烷基化反应 卡宾的形成以及氰化和硫氢化等 叔胺类所以具有催化效果是由于在反应过程中 它首先转变成季铵盐的缘故 二 相转移催化反应历程1 中性条件下的相转移催化反应历程季铵盐在两相反应中的作用 是使水相中的负离子 Y 与季铵盐正离子 Q 结合生成离子对 Q Y 并有水相转移到有机相 在有机相中极迅速地与卤代烃作用生成RY和 Q X 新形成的 Q X 回到水相 再与负离子Y 结合成离子对后转到有机相 Na Y Q X 水相 Q Y RX Q X RY有机相 由于通常应用高亲脂性的催化剂 这样Q 在水相不以明显得浓度存在 如Q 保留在有机相 而只是负离子通过界面进行交换 如下列的更为简单的历程 Na Y X 水相 Q Y RX Q X RY有机相 三 影响因素影响相转移催化反应的主要因素有 催化剂 搅拌速度 溶剂和水含量等1 催化剂1 分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果 2 具有一个长碳链的季铵盐 其碳链愈长 效果愈好 3 对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好 例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好 4 季磷盐的催化性能稍高于季铵盐 季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高 5 含有芳基地铵盐不如烷基铵盐的催化效果好 常用的有TEBAC三乙基卞基氯化铵TOMAC三辛基甲基氯化铵 2 搅拌速度3 溶剂在固液相转移催化过程中 最常用的溶剂是苯 二氯甲烷 氯仿以及乙腈等 乙腈可以成功用于固液相系统 却不能用于液液系统 因为它和水互溶 在液液相转移系统中 即反应物为液体时 常用该液体作为有机相使用 原则上许多有机溶剂都可以用 但是溶剂与水不互溶 以确保离子对不发生水合作用 即溶剂化 4 相转移催化的应用 1 烷基化反应1 1C 烷基化反应碳 碳键的形成在药物合成中占有重要地位 用来增长碳链 应用相转移催化进行C 烷基化反应已很广泛 具有活泼氢的化合物的C 烷基化反应 经典方法是在强碱如NaH NaNH2 t C4H9OK RONa等催化下 消除一个质子而形成碳负离子 再与卤代烃进行烷基化反应 这类反应常常须在无水条件下进行 不仅操作条件苛刻 且试剂昂贵 而相转移催化方法可使这类反应在浓氢氧化钠水溶液和有机溶剂两相体系中 于较温和条件下进行 可有较好的选择性和较高的收率 固液相转移催化方法进行C 烷基化反应 例如以苯乙酸为原料 用浓硫酸二甲酯作为甲酯化试剂 在固体氢氧化钾存在下 用氯化三乙基卞铵 TEBAC 作为相转移催化剂 在二氯甲烷中回流 生成C C键 得到 甲基苯乙酸甲酯 当用鎓盐作为烷基化反应的催化剂时 烷基化试剂卤代烃的活泼顺序为 RCl RBr RI苯和二氯甲烷是鎓盐相转移催化的良好溶剂 反应操作一般将反应物溶于有机溶剂中 在搅拌下滴加到有催化剂的50 NaOH水溶液中 反应完毕分离有机层 除去溶剂进行产物分离 由氰乙酸甲酯合成丙戊酸类抗癫痫药中间体时形成的碳 碳键 也可用固液相转移催化合成反应 收率可达96 丙二酸酯 酮酯和氰基等化合物在反应过程中所含酯基容易水解 可用当量的四丁基溴化铵 TBAB 为催化剂 能得到较好的收率 1 2 O 烷基化反应利用相转移催化能合成醚类和酯类 相转移催化合成醚类具有操作简单 且反应速度和产率都有所提高 在两相条件下 醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用 失去质子而形成负离子 再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应 因为反应在非极性介质中进行 并与亲脂性的鎓离子形成离子对 避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用 有利于反应的进行 醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对 其正负电荷的距离比醇钠