晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨PPT参考课件.ppt

晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨 交大二附院肿瘤科刁岩 1 目前现有的策略 NCCN2018V22016ESO ESMO ABC3 ASCO20162017CBCS2018CSCO中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018 2 中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018 一 病变局限在乳腺 骨和软组织以及无症状 肿瘤负荷不大的内脏转移患者 可以优先选择内分泌治疗 二 内分泌治疗耐药 肿瘤快速进展 内脏广泛转移或症状明显 存在内脏危象 需要快速减轻肿瘤负荷的患者 应该先给予化疗等更有效的治疗 3 中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016 内脏危象 1 由症状 体征 实验室检查 疾病快速进展确认的数个脏器功能异常 2 内脏危象并非单纯指存在内脏转移 而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展 尤其指进展后就失去化疗机会的情况 内分泌耐药 1 原发性内分泌耐药 术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移 或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展 2 继发性内分泌耐药 术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移 或在完成辅助内分泌治疗12个月内出现复发转移 或一线内分泌治疗 6个月出现进展 4 内分泌耐药的定义 5 中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018 对于既往内分泌治疗有效的患者 TTP PFS 6个月 疾病进展后可以换用不同作用机制的其他内分泌药物治疗 连续三线内分泌治疗无效通常提示内分泌耐药 应该换用化疗药物治疗 内分泌治疗期间 应每2 3个月评估一次疗效 内分泌治疗进展后 根据病情决定更换新的内分泌治疗或改用化疗等治疗 6 中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018 对于不适合内分泌治疗的患者 可先行化疗 在疾病得到有效控制后再给予维持治疗 目前没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可延长患者的生存期 因此不建议在临床试验范围外使用 由于HR检测存在假阴性 肿瘤进展缓慢 无复发生存时间 RFS 较长 单纯骨和软组织转移等特征的ER PR阴性ABC人群仍有可能从内分泌治疗中获益 绝经前HR 患者OFS后 可参考绝经后患者的治疗选择 7 2018CSCO 中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌诊疗指南2018 V1 8 NCCN2018 2 9 2016ESO ESMO ABC3 10 ASCO2016 11 2016ASCO 绝经后HR MBC治疗 既往未接受辅助内分泌治疗 既往接受辅助内分泌治疗 接受他莫昔芬 接受AI 早复发 距辅助治疗 12月 一线治疗 AI 首选非甾体类 AI 氟维司群AI PAL 晚复发 距辅助治疗 12月 早复发 距辅助治疗 12月 晚复发 距辅助治疗 12月 非甾体类AI氟维司群AI PAL 非甾体类AIAI 氟维司群AI PAL他莫昔芬 氟维司群 PALAI 依维莫司甾体类AI他莫昔芬 非甾体类AI氟维司群AI PAL他莫昔芬 一线治疗 氟维司群 PALAI 依维莫司非甾体类AI他莫昔芬 氟维司群 PALAI 依维莫司非甾体类AI他莫昔芬 晚复发 取决于既往治疗情况 氟维司群 PALAI 依维莫司非甾体类AI他莫昔芬 基于既往对内分泌治疗的暴露及反应程度 雌二醇 2mg 3 日 甲地孕酮氟甲睾酮再次介入先前治疗 二线治疗 三线治疗 选择依据既往治疗内分泌治疗敏感性 治疗方案内分泌单药内分泌联合内分泌 靶向药物 12 常见内分泌治疗药物 TAM TORAI LET ANA EXE FULVESTRANTLHRHCDK4 6mTOR 13 抗雌激素药物的化学结构 14 氟维司群研究 一线 FIRST FALCON晚期 CONFIRM ChinaCONFIRM其他 FANCY 15 RobertsonJFR etal PresentedatSABCS2010 FIRST研究设计 主要终点临床获益率 非劣 次要终点客观缓解率至进展时间缓解持续时间临床获益持续时间安全性 探索性终点后续治疗最佳疗效血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局 激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机 1 1 II期 开放研究 n 205 氟维司群500mg 500mgi m 第0 14 28天 之后每28天治疗 n 102 阿那曲唑1mg 1mgp o 每日 n 103 进展 进展 入组时间2006 1 2009 1 16 17 FIRST研究次要终点 TTP氟维司群组优于AI显著延长无疾病进展时间10 3个月 主要数据截止期后 进展由研究者确定RobertsonJFR etal BreastCancerResTreat2012 136 503 511 17 FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究氟维司群组总生存期获益长达54 1个月 优于AI组 18 死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失RobertsonJFR etal BreastCancerResTreat2012 136 503 511 18 FIRST II期 绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗71 6 和77 6 的患者未进行内分泌治疗 28 4 和24 3 的患者接受过辅助化疗 未证实有明确的内分泌耐药 内脏转移47 氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS23 4mVS13 1mp0 05主要终点绝经后乳腺癌一线治疗 19 FALCON III期研究设计 全球多中心 随机 双盲 平行对照研究对疾病进展和生存期进行随访 FIRST研究中的TTP和FALCON研究中的PFS定义相同 计划入组450例患者以获得306个进展事件 如果真实的PFSHR为0 69 则将在双侧5 的水平上 log rank检验 获得具有90 效力的统计学显著性意义分层因素 既往针对晚期疾病的化疗 是 否 可测量vs 不可测量疾病 基线时 局部晚期vs 转移性疾病对预设基线协变量的PFS进行亚组分析 a通过RECIST1 1进行评估 疾病恶化时的手术 放疗 或死亡 surgery radiotherapyfordiseaseworsening ordeath bPFS分析时的中期分析CBR 临床获益率 DoCB 临床获益持续时间 DoR 缓解持续时间 EDoCB 预期的临床获益持续时间 HER2 人表皮生长因子受体 HR 风险比 HRQoL 健康相关的生活质量 IM 肌肉内PFS 无进展生存期 PgR 孕激素受体 PO 口服 ORR 客观缓解率 OS 总生存期RECIST 实体瘤疗效评价标准 TOI 试验转归指数 绝经后女性局部晚期或转移性乳腺癌ER 和 或PgR HER2 既往未接受过内分泌治疗 氟维司群500mg 500mgIM D0 14 28 之后每28天 阿那曲唑的安慰剂 阿那曲唑1mg 每日PO 氟维司群的安慰剂 主要终点 PFSa 次要终点 1 1 OSbORRCBRDoR EDoRDoCB EDoCBHRQoL FACT B总分 TOI 安全性 20 FALCON 主要终点PFS 圆圈代表删失观察CI 置信区间 HR 风险比 HR0 797 95 CI0 637 0 999 p 0 0486中位PFS氟维司群 16 6个月阿那曲唑 13 8个月 21 FALCON 有无内脏疾病患者的PFS 事后交互检验p 0 01圆圈代表删失观察CI 置信区间 HR 风险比 无内脏转移 有内脏转移 HR0 59 95 CI0 42 0 84 中位PFS氟维司群 22 3个月阿那曲唑 13 8个月 存活且无进展患者比例 时间 月 0 9 1 0 0 7 0 8 0 5 0 6 0 3 0 4 0 1 0 0 0 2 存活且无进展患者比例 时间 月 0 9 1 0 0 7 0 8 0 5 0 6 0 3 0 4 0 1 0 0 0 2 HR0 99 95 CI0 74 1 33 中位PFS氟维司群 13 8个月阿那曲唑 15 9个月 氟维司群 n 135 阿那曲唑 n 119 氟维司群 n 95 阿那曲唑 n 113 22 FALCON OS 31 的成熟度 中位随访25 0个月圆圈代表删失观察CI 置信区间 HR 风险比 无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行总生存期分析在死亡率为50 时进行 23 FALCON III期 绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗 内脏转移58 7 51 3 氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS16 6mVS13 8mp0 05mOS31 的成熟度 50 24 CONFIRM 研究设计 DiLeoA etal JClinOncol2010 28 4594 4600 入组时间2005 8 2007 8 25 CONFIRM 主要终点 PFS DiLeoA etal JClinOncol2010 28 4594 4600 26 0 1 0 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 氟维司群500mg 氟维司群250mg Time months 病人生存比例 处危险患者 至死亡中位时间 月 氟维司群500mg26 4氟维司群250mg22 3 次要终点 OS Dileoetal CancerResearch volume72 24Suppl December15 2012AbsS1 4 aNominalvalue cannotbeclaimedasstatisticallysignificant 27 CONFIRM III期 晚期 绝经后 既往内分泌治疗后疾病进展 辅助中或晚期一线后 250mgVS500mgmPFS5 5mVS6 5mp 0 05mOS22 3mVS26 4mp 0 05Nominalvalue cannotbeclaimedasstatisticallysignificant 28 ChinaCONFIRM研究设计 主要终点 PFS次要终点 ORR CBR DOR DOCB 安全性 PK AO 抗雌激素 DOR 缓解持续时间 DOCB 临床获益持续时间JiangZF etal 2014SABCSP1 13 07 29 AI后亚组 氟维司群500mg中位PFS5 8个月降低疾病进展风险35 35 30 ChinaCONFIRM III期 内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌250mgVS500mgmPFS2 9mVS5 8mHR为0 65 31 FANCY II期研究设计 32 首要终点CBRb 临床获益率 次要终点无进展生存期b PFS 客观缓解率 ORR 药物的安全性 全国3个中心a 单臂 开放 II期临床试验对疾病进展和生存期进行随访采用Simon s二阶段极小极大化试验设计 零假设为一线化疗结束后6个月临床获益率 CBR 30 备择假设为CBR 50 检验功效为90 显著性水平为5 2013年12月10日 2015年1月 完成第一阶段入组 且 8pts达到CR PR SD 进入第二阶段 至2015年9月30日 完成总共58例Pts入组 a中山大学肿瘤防治中心 湖南省肿瘤医院 佛山市第一人民医院b通过RECIST1 1进行评估 PFS 氟维司群一线维持治疗的PFS为16 1m 33 中位PFS 16 1个月95 CI 10 3 notreached PFS 从一线化疗开始计算的中位PFS为19 5m 34 中位PFS 19 5个月95 CI 15 6 notreached 耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题 ImagefromOsborneCK etal AnnuRevMed 2011 62 233 247 BiancoSandG vryN Transcription 2012 3 4 165 70 ZillM etal BiochimBiophysActa 2009 1795 62 81 35 常见的热门联合用药 1 CDK4 6抑制剂PalbociclibRibociclibAbemaciclib2 mTOR抑制剂依维莫司 36 CDK4 6抑制剂 Palbociclib PALOMA 1 2 3TREnd Ribociclib MONALEESA 2 3 7 Abemaciclib MONARCH 1 2 3 37 CDK4 6是抗肿瘤的重要靶点 周期蛋白依赖性激酶4 6 cyclin dependentkinase4 6 CDK4 6 是一类丝 苏氨酸激酶 与细胞周期素D cyclinD 结合 调节细胞由G1期向S期转换 在很多肿瘤中 都存在 cyclinD CDK4 6 INK4 Rb通路 异常 这条通路的改变 加速了G1期进程 使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势 因此 对其的干预成为一种治疗策略 CDK4 6因此成为抗肿瘤的靶点之一 38 CDK4 6和ER信号通路 39 CDK4 6和ER信号通路 40 Palbociclib PALOMA 1 II期 未治疗52 46 内脏转移44 53 Palbociclib 来曲唑VS来曲唑mPFS 20 2mVS10 2mp0 05PALOMA 2 III期 晚期未治疗 NSAI12m后复发 内脏转移48 Palbociclib 来曲唑VS来曲唑mPFS 27 6mVS14 5mp 0 05PALOMA 2 亚组Palbociclib LETVSLETmPFS 亚裔25 7mVS13 9mp 0 05mPFS 非亚裔24 8mVS15 9mp 0 05 41 Palbociclib PALOMA 3 III期 内分泌治疗进展后转移性乳腺癌Palbociclib 氟维司群VS氟维司群mPFS 11 2mVS4 6mp 0 05OS34 9mVS28 0mp 0 05PALOMA 3 血清学样本库研究无ESR1突变者 mPFS期为9 5个月对3 8个月 HR 0 44 P0 0001 有ESR1突变者 mPFS期为9 4个月对4 1个月 HR 0 52 P 0 0052 PALOMA 3 亚洲亚组Palbociclib 氟维司群VS氟维司群mPFS 9 2m 未达到VS3 5m 9 5m 5 8m p 0 05 42 Palbociclib TREnd II期 治疗后 内脏转移74 78 PAL ETVSETmPFS 10 8mVS6 5mp 0 05PriorET0 05PriorET 6m11 5mVS6 5mp 0 05 43 研究结果显示 Palbociclib联合治疗的耐受性良好 这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好 并且减少剂量的次数并不频繁 NehaS etal AnnalsofPharmacotherapy 2015 1 9 44 Ribociclib MONALEESA 2 III期 晚期乳腺癌 一线治疗Ribociclib 来曲唑VS来曲唑mPFS 25 3mVS16mp 0 05OS未成熟MONALEESA 3 III期 未治疗或只有一线内分泌治疗 晚期乳腺癌 男或绝经后女 Ribociclib 氟维司群VS氟维司群mPFS 总 20 5mVS12 8mp 0 05OS未成熟一线 NRVS18 3m二线 14 6mVS9 1m亚洲63人 未获益MONALEESA 7 III期 未行内分泌治疗 晚期乳腺癌 绝经前女性Ribociclib 戈舍瑞林 TAM ANA LETVS戈舍瑞林 TAM ANA LETmPFS 23 8mVS13mp 0 05OS未成熟TAM亚组 22 1mVS11mANA LET亚组 27 5mVS13 8m 45 Abemaciclib MONARCH 1 II期 晚期乳腺癌 治疗后进展 90 内脏转移 Abemaciclib单药mPFS 5 7m mOS 16mMONARCH 2 III期 未化疗 晚期乳腺癌 一线内分泌耐药 原发性 24 9 26 继发性 均为73 1 无论绝经与否 内脏转移 54 9 57 4 Abemaciclib 氟维司群VS氟维司群mPFS16 4mVS9 3m p 0 05MONARCH 3 III期 未系统治疗 无原发性耐药 局部复发 转移 晚期乳腺癌 绝经后女性Abemaciclib ANA LETVSANA LETmPFSNRVS14 7m 亚裔更好 肝转移患者更好 46 PALOMA 3和MONARCH2研究对比 MONARCH2 PALOMA 3 ClinicalTrials gov注册号 NCT01942135 ClinicalTrials gov注册号 NCT021077035 GeorgeW Sledge etal ASCO2017 Abstract1000 47 依维莫司 TAMRAD II期 AI治疗后进展依维莫司 TAMVSTAMmPFS8 6mVS4 5mp0 05 48 依维莫司 PrECOG0102 II期 AI耐药的转移性乳腺癌 依维莫司 氟维司群VS氟维司群mPFS10 4mVS5 1mp 0 05mOS无差异副作用 口腔炎 用地塞米松漱口 1 2级口腔炎风险从65 降至20 49 一线选FUL还是AI CDK4 6 I 疗效 PFS长短与人群状态密切相关 FALCON无内脏转移组的中位PFS长达22 3个月 50 联合治疗是未来的一种治疗方向 SiniV etal CriticalReviewsinOncologyHematology 201