儿科抗生素合理应用及细菌耐药研究国家I类5.0分.doc

首都医科大学附属北京儿童医院 俞桑洁写在课前的话随着新的抗菌药物的不断出现和临床应用，细菌耐药性的发展已成为抗感染面临的一个严重问题，特别是对多种抗生素都耐药的多重耐药性问题更引起人们的高度关注。常见细菌耐药机制主要有药物的灭活或修饰、靶位点改变、代谢途径改变、药物积累降低等。一、细菌耐药机制（一）药物的灭活或修饰 例如：在某些青霉素耐药的细菌中，通过- 内酰胺酶产生灭活的青霉素 G 。 （二）靶位点改变 例如：在 MRSA（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌） 和其他青霉素耐药的细菌中 PBP 改变，即青霉素类药物的结合靶位点改变。 （三）代谢途径改变 例如：在一些磺胺耐药细菌中不需要对氨基苯甲酸（苯甲酸），叶酸和细菌核酸合成的重要前体。 （四）药物积累降低 通过减少药物渗透和/或增加主动外排的进出细胞表面（泵出）使细菌内药物浓度降低。 儿科常见细菌耐药机理有哪些？二、儿科常见细菌耐药机理 （一） MRSA 感染 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（ MRSA ）是一种耐某些-内酰胺抗生素类型的金黄色葡萄球菌。这些抗生素包括甲氧西林和其他较常用的抗生素，如苯唑西林，青霉素，阿莫西林。在社区，大多数 MRSA 感染是皮肤感染。更严重的或潜在威胁生命的 MRSA 感染最频繁发生在医疗机构中的患者。虽然 25%-30% 的人鼻子有葡萄球菌定植，然而只有不到 2 是 MRSA 的定植。 社区性和医院性 MRSA 感染的区别：目前医院性 - MRSA 和社区性 - MRSA 的区别已变得不那么明显，因为医院性 - MRSA 可扩散到社区，而社区性 - MRSA 也成为医院性感染的重要原因。 医院性 MRSA 感染的特点：感染发病时有侵袭性装置存在；过去 12 个月有外科手术、长期住院和透析的历史。 社区性 MRSA 感染的特点：入院后 48 小时内在无菌的部位获得了阳性培养结果。 社区性MRSA感染的特点（ ）窗体顶端A. 感染发病时有侵袭性装置存在B. 过去12个月有外科手术、长期住院和透析的历史C. 入院后48小时内在无菌的部位获得了阳性培养结果D. 以上都不正确窗体底端A. 感染发病时有侵袭性装置存在B. 过去12个月有外科手术、长期住院和透析的历史C. 入院后48小时内在无菌的部位获得了阳性培养结果D. 以上都不正确正确答案：C解析：医院性MRSA感染的特点：感染发病时有侵袭性装置存在；过去12个月有外科手术、长期住院和透析的历史。社区性MRSA感染的特点：入院后48小时内在无菌的部位获得了阳性培养结果。所以答案为C。MRSA 克隆在全世界蔓延有几个不同的进化过程。1. 耐药机制本身的特点：包括 mecA 基因的获得和独特的 PBP2a 的决定簇对-内酰胺类抗生素亲和力低。2. 有证据表明：mecA 耐药基因是从一个对-内酰胺完全易感的松鼠葡萄球菌中演变。3. 进入金黄色葡萄球菌之前，mecA 基因已被纳入一个独特分子载体称为金黄色葡萄球菌染色体盒（ SCC ），其拥有自己独立的进化过程，提供多种不同的耐药或毒力基因，包括 mecA 基因。4. 成功的嫁接为 SCCmec 进入金黄色葡萄球菌仍需要其它因素，即一个独特和罕见的遗传背景。5. 保持和表达 SCCmec 的 MRSA 只有极少数克隆株能够在全球蔓延。这些流行株遗传决定簇目前尚不清楚，但可能与基因有效定植到宿主相关。 上图显示 sccmec 的 6 种分型，到目前为止已经有 8 种分型。 MRSA 发病原因： MRSA 感染，与所有葡萄球菌感染一样，通常是通过与有皮肤感染的某人接触传播，或接触他们用过的个人物品，如毛巾，绷带，或剃须刀。这些感染传播最有可能发生的地方是人们密切接触其他人的地方，例如学校和可能分享剃刀或毛巾的运动员更衣室。 MRSA 皮肤感染传播的相关因素包括：密切的皮肤与皮肤接触；开放的皮肤伤口或擦伤 ；受污染的物品；拥挤的居住条件；恶劣的健康条件。在以下地点感染风险因素可能会更常见，例如：体育设施，宿舍，军营，家庭，监狱和日托中心。 MRSA 目前只在人类发现，没有发现在自然环境（例如土壤，海洋，湖泊）。直接接触感染的皮肤可以获得 MRSA ，另一个途径是接触污染了葡萄球菌和 MRSA 的物品获得 MRSA 。用绷带覆盖是保持皮肤免受感染的最好方式，也可以减少与 MRSA 表面污染接触的机会。即使表面有 MRSA ，如果接触这些表面，也并不意味着一定会受到感染。最好的防御是养成良好的卫生习惯，保持双手清洁，经常洗浴。 （二） VISA / VRSA VISA 和 VRSA 是耐青霉素和葡萄球菌的特殊类型。大多数葡萄球菌对万古霉素类抗生素是敏感的，但是有一些细菌发生了耐药。万古霉素不能成功地治疗 VISA 和 VRSA ，因为这些细菌对万古霉素不再易感。 上图显示电镜下万古霉素中金黄色葡萄球菌在 TESB 生长的情况和含 8 g/mL 万古霉素胰蛋白酶的肉汤中细菌生长情况，第一张图明显看到细菌的细胞壁增厚，第二张图显示细菌生长中期指数的状态。 1. 耐药机理 细胞壁增厚，糖肽交联改变，青霉素结合蛋白表达改变，生长速度变慢。机理 1 ：一种谷氨酰胺多肽（ glutamine nonamidated muropeptides ）比例增加，改变细胞壁肽聚糖合成途径，堵塞万古霉素进入通道；机理 2 ：耐药分析显示降低糖肽交联，大幅度降低 PBP4 水平。结构改变和 / 或磷壁酸代谢改变似乎对万古霉素敏感性降低机制有重要意义。 2. 案例分析 2002 年 6 月第一株万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（ VRSA ） 出现在密歇根州。病人是密歇根州居民， 40 岁，伴糖尿病、周围血管性疾病、慢性肾功能衰竭。实验室检查： oxacillin (MIC16g/mL) and vancomycin (MIC128g/mL) 2002 年 9 月第二株 VRSA 出现在美国宾夕法尼亚州， 70 岁，伴嗜睡、间歇性发烧、发冷、全身乏力、盗汗、呼吸急促和呼吸困难、伴慢性化脓性足跟溃疡。 vancomycin (MIC3264g/mL) 。 （三）多重耐药肺炎链球菌 上个世纪 70 年代末，耐青霉素的肺炎链球菌菌株首次在南非和西班牙报道。到 90 年代初，耐青霉素的肺炎链球菌克隆迅速蔓延整个欧洲和全球。 6 个国际克隆（ 6A, 6B, 9V, 14, 19F, 23F ）是主要耐药流行株。目前全世界 15%-30% 肺炎链球菌是多重耐药菌株（ MDR ）。 1. 耐药机理 机理一 : 基因突变，上图显示 GAT 基因有活性，可产生有活性的蛋白，突变成 GGT 产生了无活性或者活性降低的蛋白质（见上图）。 机理二：细菌耐药基因的转移（见上图）。 机理三：耐药基因的结合（见上图）。 2. 肺炎链球菌对-内酰胺类耐药 机理：青霉素结合蛋白改变，降低了对青霉素类药物的亲和力（见上图）。 3. 肺炎链球菌对大环内脂类耐药 机理：抑制蛋白合成（见上图）。 4. 肺炎链球菌对喹诺酮类耐药 机理：阻断了 DNA 的复制（见上图）。 5. 肺炎链球菌对磺胺类和磺胺增效剂耐药 机理：影响叶酸代谢（见上图）。 万古霉素耐药肠球菌的耐药机制是什么？（四）万古霉素耐药肠球菌 肠球菌通常在人类肠道和女性生殖道，往往在环境中也可发现。这些细菌有时可引起感染。万古霉素通常用于治疗由肠球菌引起的感染。已产生抗药性的肠球菌被称为万古霉素抗药性肠球菌（ VRE ）。大多数抗万古霉素肠球菌感染发生在医院。 1988 年欧洲第一次报道万古霉素耐药肠球菌临床分离株，后来在美国东海岸发现类似的菌株。从那时起，万古霉素耐药肠球菌蔓延迅速，现已在大多数国家的医院中可能遇到。目前已明确有万古霉素耐药肠球菌出现的国家有澳大利亚、丹麦、比利时、加拿大、德国、意大利、西班牙、马来西亚、瑞典、美国和中国等。 万古霉素耐药肠球菌的耐药机理：肠球菌对万古霉素耐药主要是由于肠球菌获得了 vanA 、 vanB 等基因，这些基因编码的酶使细菌形成D-丙氨酰D乳酸或D-丙氨酰D丝氨酸，与糖肽类抗生素的结合力下降，从而对糖肽类抗生素耐药。 目前肠球菌根据表型和基因分型分为 6 种万古霉素耐药型。这六组耐药型中 5 种属获得性耐药。第一种是 vanc ，是固有耐药。对糖肽类耐药的分类根据呢耐药连接酶的结构、基因序列，而不是根据糖肽类耐药的水平。 上图中我们可以看到， vanA 耐药型对万古霉素和替考拉宁是诱导性耐药，耐药水平比较高。而 vanB 型对万古霉素是诱导性耐药，而且耐药水平变化范围比较大。 vanD 型对万古霉素和替考拉宁属于结构性耐药，耐药水平中等。 vanC 、 vanG 和 vanE 型对万古霉素耐药水平很低，对替考拉宁敏感。 （五）氨苄西林耐药的流感嗜血杆菌 流感嗜血杆菌对氨苄西林和其他-内酰胺类抗生素耐药机理主要有两种。其一是-内酰胺酶的产生，其二是 PPP 基因突变。流感嗜血杆菌中编码-内酰胺酶基因最初发现在质粒上。然而在某些情况下，这些基因可以整合到细菌的染色体中。 （六）革兰氏阴性菌耐药 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对广谱头孢菌素耐药主要是由广谱-内酰胺酶（ESBLs）介导的。根据文献记载，一名 59 岁印度籍瑞典人于 2007 年 11 月回到印度， 12 月在新德里做了手术，2008 年 1 月 8 日回到瑞典， 1 月 9 日从他的尿液中分离到一株肺炎克雷伯菌，后来发现这株菌对多种抗生素耐药。因为新型超级细菌中含有被命名为 NDM-1(the New Delhi metallo-beta-lactamase ) 基因 ，即 “ 新德里金属-内酰胺酶-1” 。这种基因复制能力强，可通过复制整合，进入大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，产生多重耐药。研究发现编码 NDM-1 酶的基因位于一个 140KB 的质粒上。质粒是细菌可移动的遗传原件，可在细菌之间传递。携带 NDM-1 质粒的传递，可使对抗生素敏感的细菌获得耐药性，增加治疗困难。携带 NDM-1 质粒在细菌之间传递，可发生在人或动物的肠道、消化道等所有细菌可生长繁殖的地方。这种变种超级细菌已经传播到英国、美国、加拿大、澳大利亚、荷兰等国家，并有可能在全世界范围内进一步蔓延。 2010 年 8 月 13 日，比利时医疗人员证实，一名比利时人死于这种据信源自南亚的超级细菌，成为该菌致死“第一人”。研制一种抗生素大约需要 10 年时间，而产生耐药菌素却在 2 年之内，抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。 目前在国内滥用抗生素的情况极其严重，造成儿科感染细菌耐药性迅速上升，导致感染性疾病发病率、治疗失败率和死亡率增加。我国儿科抗菌药物使用频度高，处方率高，级别高，广谱抗菌药物的使用增加及不合理用药情况普遍存在；抗生素使用量与部分细菌耐药性增加相关或呈一致趋势。首都医科大学附属北京儿童医院 杨永弘写在课前的话细菌耐药性又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。为了保持抗生素的有效性，应重视其合理使用。一、研究背景抗生素是治疗细菌感染的药物。但是，目前抗生素不合理使用尤其是滥用，在国内是非常严重的。在儿科尤其严重。滥用抗生素不仅可以造成医疗资源的巨大浪费，更造成病原菌的耐药水平和耐药率不断地提高。控制抗生素使用是防止细菌耐药水平升高的有效途径。国外有这方面的经验。而且细菌耐药跟它的耐药菌株耐药机制有关，所以我们也进行了一些耐药机制方面的研究，这对控制耐药菌的发生和传播有重要的意义。 2000 年以后，我们建立了一个监测网，包括北京儿童医院、上海交大儿科医院、复旦附属医院（儿科）、重庆儿童医院、广州儿童医院，对于抗生素的使用进行了连续的评估，对于多种细菌的耐药性进行了监测，而且对于耐药机制进行研究。 早在 1990 年，我们就开始注意国内儿科抗生素不合理使用问题，和它的不合理使用对于细菌学研究的影响。我们在国外某杂志上发表了一篇论文，这篇论文是国际上最早关注这一问题的文献。在此基础上，我们在五家儿童医院进行了连续定量的抗生素使用调查，另外对细菌耐药进行了研究，建立了一个网络，这样就获得了 7 年的的抗生素使用情况的一个定量研究资料和细菌耐药资料，这对于我们建立使用抗生素合理应用的机制非常重要，对于我们国家和有关的学会制订抗生素使用指南也非常有意义。 抗生素滥用和细菌耐药的研究背景有哪些（ ）窗体顶端A. 国内滥用抗生素的情况极其严重，而儿科是重灾区B. 滥用是医疗资源的浪费，造成病原菌耐药率迅速上升C. 对细菌耐药机制及耐药菌株分子流行病学研究，对控制耐药菌的发生和播散有重要意义D. 以上都是窗体底端A. 国内滥用抗生素的情况极其严重，而儿科是重灾区B. 滥用是医疗资源的浪费，造成病原菌耐药率迅速上升C. 对细菌耐药机制及耐药菌株分子流行病学研究，对控制耐药菌的发生和播散有重要意义D. 以上都是正确答案：D解析：抗生素滥用和细菌耐药的研究背景主要有国内滥用抗生素的情况极其严重，而儿科是重灾区；滥用是医疗资源的浪费，造成病原菌耐药率迅速上升；对细菌耐药机制及耐药菌株分子流行病学研究，对控制耐药菌的发生和播散有重要意义；控制抗生素使用的是防止病原菌耐药水平升高的有效途径。所以答案为D。儿科抗生素不合理使用与细菌耐药的主要发现有哪些？二、主要发现 （一）抗生素使用监测方面 在 1990-1992 年，我们对来北京儿童医院救诊的病人，诊断是上呼吸道感染，来了解抗生素使用的情况。感冒是不应该应用抗生素的，但是就北京儿童医院而言，那个时候已经有 98% 的患儿用了抗生素。从九十年代开始，连续十年对于北京儿童医院前 15 位药品进行分析，有 11-14 种是抗生素，也就是说只有 1-4 种是其他药，因此，抗生素是医院，尤其是儿科重要的收入来源。在此基础上，我们开展了多中心的、大规模的五家儿童医院在一起的、回顾与前瞻结合的儿科抗生素使用调查。我们用的是 WHO 世界卫生组织的 DDD 的药品分类法。 图表 1 病房抗菌药物使用 从上图可以看到：各家医院、各个年度的抗生素使用有很大的差异。2006年DDDs较前下降了22.6% ，并且医院间的差距减少，2002 年到 2006 年分别为 64.2 、46.6 、42.1 、36.6 和 30.0 DDD/100 住院日。但是我们和国外克罗地亚、俄罗斯的治疗比较，我们使用的 DDD 的量，仍然是他们的 2-8 倍。 图表 2 门诊抗菌药物使用 如上图所示：门诊抗生素的使用中，2005 年和 2006 年较前下降了 42.7% ，并且医院间的差距减少， 2002 年到 2006 年分别为： 29.7 、18.9 、16.4 、12.6 和 15.4DDD/100 病人-天 。 （二）儿科常见细菌耐药性监测 我们对多种致病菌进行了连续7 年或更长时间细菌耐药的监测，包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、 A 族链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等耐药现状和流行趋势进行监测。 图表 3 北京地区儿童肺炎链球菌耐药性监测（ 1980s2006 ） 从上图可以看也：80 年代，细菌耐药的水平在 10% 以下。 90 年代，红霉素耐药增加到 8% ，青霉素耐药仍然在10%左右。到了2000年，青霉素耐药达到6070% ，某些头孢类耐药也达到6070% 。这就证明细菌耐药水平的升高和抗生素的使用有关。 革兰阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌分离株产 ESBLs 逐年上升。两种菌对-内酰胺类抗生素耐药性随年代增加愈加严重，对三代头孢菌素耐药和其产 ESBLs 相关。这就为临床抗菌药物选择、个体化治疗和抗生素指南制定提供依据。 上图所示：对 20002005年间感染常见病原耐药与抗生素使用量的相关性研究，有力证明儿科临床抗生素使用强度、种类直接影响社区和院内感染病原耐药性。提示合理应用的临床意义。 （三）耐药机制和基因分子流行病学研究 图表 4 耐药机制和基因分子流行病学研究 1. 肺炎链球菌 pbps 多态性与耐药 上图所示：肺炎链球菌耐青霉素结合蛋白酶的，结合蛋白基因的多肽性。我们可以看到，不敏感的肺炎链球菌青霉素结合蛋白的基因变异比敏感的菌株多，不敏感的是 47 种，敏感只有 17 种，所以说明耐药是很复杂的。 2. 革兰阳性球菌大环内酯类耐药基因 上图所示：大环内酯类的耐药主要是 CMLS 型，占所有阳性菌大概 95% 以上。中国的耐药属高水平耐药，主要是 ermB 级这个基因。 通过以上研究研究结果阐明我国流行株耐药分子特征，为新药开发提供依据。分子流行病学研究也有助于指导临床相关感染的预防、阻断传染源。对临床相关耐药菌感染早期预防、阻断传播有重要指导意义。 儿科抗生素不合理使用与细菌耐药的主要价值是什么？三、主要价值 1993 年在 PIDJ 上的文章系国际上较早对抗生素使用研究，并被国外引用。首次在国内进行了连续多年、系统、大规模儿科常见多病原耐药性监测。对我国儿科常见细菌重要耐药分子机制进行较为全面、系统调查。可对合理应用抗生素提出指导意见。在国内首次开展大规模、多中心、回顾与前瞻相结合、长期儿科抗生素使用调查。国内儿科抗菌药使用研究领域内尚属首例，达国外相关研究领域先进水平。首次采用国际通用限定日剂量、用药频度 DU90% 等一系列量化评估指标对医院病区、门诊及 PICU 抗生素使用调查，证实方法是可行的。获得我国儿科较为全面、多层次、定量的抗菌药物使用基准数据和我国儿科抗菌药使用特点，不合理使用抗菌药物存在。 下面举例说明研究的价值：在我们研究以后，英国政府对于抗生素不合理使用在2000 年下发了文件，在文献中就引用我们 1993 年发表的文章，谈到我国 98% 的普通感冒孩子使用了抗生素，这就引起了国际社会的重视。我们在 1994 年召开了第一届合理使用抗生素的国际研讨会，一些关注抗生素合理应用的专家来到中国，在北京召开这样一个会议。到了 2005 年，一些专家认为中国的抗生素不合理使用极其严重的，又来到中国北京，召开了第二届合理使用抗生素的国际研讨会，而且这样的会议记要不仅在世界卫生组织的网站上，而且在其他一些国际组织的网站上都可以找到。我国卫生部关于抗菌药物的合理应用有指导原则，卫生部办公厅为了贯彻这个指导原则，在 2008 年发了 48 号文件，对各家医院进行了严格的要求使用药物，尤其是抗菌素的使用。另外，我们儿科呼吸组制定的直接性呼吸道感染的抗生素合理使用指南，在 1999 年和 2000 年分别在中华儿科杂志上发表。另外，还制定了儿童社区获得性肺炎的指南。对于合理使用抗生素的指南的制定到现在已经 10 年了，但是指南的执行情况不是很乐观。我们目前抗生素的使用情况不是越来越好，而是越来越坏，这个情况越来越引起大家的注意。再有，我们和国际社会也进行了一些合作，对于细菌耐药进行了监测。 总的来讲，对于抗生素的使用问题，是一个非常重要的一个问题。我们在国内可以说是比较早关注这个问题的单位。另外，我们可以说在国际上也是比较早关注抗生素使用的问题。我们使用 DDD/DU90% 评估儿科抗生素使用，获得我国儿科多中心抗菌药物使用较为全面、准确的首次基准数据，为国内外开展相关研究提供宝贵经验，对制定指南、个体化合理使用抗生素有重要意义，填补了国内儿科重要致病菌耐药及耐药机制资料，并为临床抗感染早期预防、阻断传播提供依据。 正确使用抗生素要从以下四点做起：可用可不用的尽量不用；能用低级的就不用高级的；能用一种药就不联合用几种药；能口服的不要静脉注射。在这个基础上，家长还需要做到不自行胡乱在医药超市购买抗生素类药物，如果孩子出现感染尽量到医院查明原因在医生的指导下用药。实际上，适合儿童服用的比较安全的抗生素只有青霉素和红霉素两大类。首都医科大学附属北京儿童医院 沈叙庄写在课前的话全球每年有1300万小儿死于感染性疾病，占儿童死亡的63%，其中大多数是细菌感染。抗菌药物在临床使用是最普遍的，抗菌药物的使用确实在控制细菌感染方面起到了重要的作用，但是医院和社会对抗菌药物的合理使用关注是不够的，不合理使用抗生素导致的结果就是细菌耐药。一、前言目前在国内滥用抗生素的情况极其严重，而儿科是重灾区，在儿科临床工作中，对各种感染性疾病，包括许多病毒感染，预防使用抗生素现象十分严重。我国在儿童中进行药物利用研究较早的是北京儿童医院，自 1991 年开始进行了连续 11 年的抗生素使用方面的研究。按照金额排序，前 15 位药品中抗生素占 11 13 种，半合成青霉素、头孢菌素类、大环内酯类为主 , 头孢类使用量逐渐增大。 二、当前抗菌药物应用中的存在问题 主要问题就是指征不严，预防性用药太多。目前单纯的病毒感染、非感染性发烧和术前预防用药，用药的频率越来越高、使用抗生素的种类和频率越来越多，预防用药的用药率高，而用药的选择，也是不适当的。 第二个是怎么用？包括给药的途径、给药的剂量、给药的疗程、给药是不是朝令夕改等。正确的抗炎药物的预防和治疗中有错误的剂量和持续用药的情况，预防用药中用药时间的错误。 选择错误的抗菌药物来解决普通问题，例如在窄谱抗生素足够有效时使用广谱抗生素。不重视与应用抗菌药物有关的病原检查，抗菌药物应用无的放矢。盲目使用新引进的和昂贵的抗菌药物的倾向。 滥用的误区之三是把抗菌药当消炎退热药，比如孩子感冒发烧，赶快用抗生素。很多的感冒发烧可能是病毒感染，那么在这种情况下用了抗生素，其实并不对症；同时用抗菌药物预防所有的感染；用广谱抗生素去对付常见的感染；新、贵品种的疗效优于老、廉品种；凭经验用药。 当前抗菌药物应用中存在的问题是（ ）窗体顶端A. 指征不严，预防性用药太多B. 用法不当C. 把抗菌药当消炎退热药D. 以上都是窗体底端A. 指征不严，预防性用药太多B. 用法不当C. 把抗菌药当消炎退热药D. 以上都是正确答案：D解析：当前抗菌药物应用中存在的问题有指征不严，预防性用药太多、把抗菌药当消炎退热药等，所以答案为D。三、儿科抗菌药物使用与细菌状况调查 （一）概况 近年来对儿科抗生素使用与细菌耐药情况进行调查。我们对全国 4 个地区、5 家三级甲等儿童专科医院进行了调查。调查了病房的用药频度，以国际标准化定量的DDD 每日确定剂量，对每 100 病人的住院日进行了每日确定剂量的调查。同时也调查了门诊用药的频度，每 100 人次每天使用的 DDD 情况。 此外，对用药的 90% 进行调查，即按各种药品用药频率来排序，确定占全部抗菌药物消耗量的 90% 的药品的个数来进行调查。 上图是五家医院（北京儿童、 上海儿童医院、 上海复旦儿科、 重庆儿童医院、 广州儿童医院）从 2002年到2006年进行的病房抗菌药物使用的监测。红色的代表大环内酯类，深蓝色的代表头孢菌素类，淡蓝色的代表青霉素类。我们看到这三类药随着 2002 年到 2006 年，它的用药强度在下降，因为在 2006 年实行了用药的规范化管理，2006 年有所下降。同时各个医院差距也在减少。但是头孢菌素类应用是在逐年增多的，青霉素类在减少，同时不同的医院也有所不同。 （二） 病房抗菌药物使用情况 上图是病房青霉素类的使用情况。橘黄色的代表青霉素-内酰胺类加酶抑制类的复合制剂，是目前比较新的药。淡蓝色的是青霉素类，针对广谱的青霉素是绿色的。我们可以看到，随着年代的推移，青霉素-内酰胺类加酶抑制剂类的复合制剂的药物在明显的增多。 上图是病房头孢菌素类的使用情况。病房头孢菌素类的使用在增多，淡灰色的是三代头孢，深黑色代表四代头孢，斜线代表二代头孢，深灰色代表一代头孢，随着不同年代的推移，各个医院三代头孢和四代头孢的应用量在逐渐增加。各个地区、各个医院用药也是不一样的。 上图是病房 90% 利用率的情况。这是2006 年住院病人排序情况，应用最多的主要是头孢菌素类（北京儿童医院），上海儿童医院则是酶抑制剂复合制剂类，上海的另外几家医院也不一样，和重庆儿童医院、广州儿童医院也都是不一样的。 一共有 35-56 种药物在在 5 家医院病房中使用。其中 DU90 分别是 10-20 种，这个区域是远远大于国际报道的，而 DU90 中，抗菌药物的个数占全部使用抗菌药物的比重在 36.4-45% ，是相当大的，说明我们不合理选择抗生素的种类也是普遍存在的。 门诊抗菌药物的使用情况如何？（三） 门诊抗菌药物使用情况 上图是门诊抗菌药物使用情况。在 2002年到 2006 年分别为：29.7 、18.9 、16.4 、12.6 和 15.4 DDD/100 病人/天， 2005 年和 2006 年较前下降了 42.7% ，并且医院间的差距减少。这是各个医院进行了规范化的管理以后出现的情况。 上图红色代表的是大环内酯类，深蓝色的代表头孢菌素类，淡蓝色代表青霉素类。北京地区，大环内酯类的应用非常普遍，在南方地区青霉素类应用是普遍的，同时，头孢菌素类在各个医院都在应用。 上图是青霉素在门诊的使用情况。浅灰色的代表酶抑制剂复合剂类，在五家医院是在逐年增加的。 上图是门诊头孢菌素类的使用情况。斜线的代表三代头孢菌素，应用在逐年增加，甚至超过了一代头孢菌素类。三代头孢属广谱抗生素，在门诊广泛应用此药物是不适当的。 上图是五家医院门诊抗生素的使用情况。共使用了 23-63 种抗生素，DU90 分别有 8-19 种，这个数值也是大于国外报道的。尤其注意的是抗菌药物的注射用药使用是在逐年增加的，从 10% 到现在 38% 。 儿科抗生素不合理用药的表现有哪些？（四）不合理用药的表现 上图所示：不合理用药表现。 不正确使用或滥用抗菌药物与医生用药意识及业务水平相关：未能严格掌握适应证，不适当预防用药；病原学诊断不明或估计不准确，错误选用药物、广泛使用广谱药物及不适当的联合用药；不了解抗菌谱和抗菌特点，选药不当；剂量及其分配、疗程、给药途径不当；过分依赖抗菌药物，忽视引流、营养支持等措施；市场误导，不必要地使用高档、价高药物。 （五）细菌状况调查 1. 研究背景 随着抗生素的广泛使用，细菌对抗生素的耐药问题已经成为一个全球性的问题，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MRSA ）、青霉素不敏感肺炎链球菌 (PNSP) 、肠球菌对万古霉素耐药（ VRSE ）、大肠埃希菌、肺炎克雷伯氏菌 （ ESBL ）、碳青霉稀耐药铜绿假单孢菌、泛耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药结核分枝杆菌，都是儿科常见的病原耐药情况。此类耐药菌的感染可以造成抗感染治疗的失败，病人住院时间延长、增加病人的医疗负担、抗菌药物的毒性作用也会造成对人身体的损害。如何应对这一威胁，已经成为世界性的公共难题。我们从 2000-2006 年续七年进行了五所医院（北京儿童医院、复旦大学附属儿科医院、上海儿童医院，广州儿童医院以及重庆儿童医院）的监测，监测细菌耐药的情况。 2. 革兰阳性球菌耐药情况 上图： 革兰阳性球菌耐药流行情况 。革兰氏阳性球菌对大环内酯类耐药、对红霉素耐药很高，在 90%60% ，对青霉素耐药、金葡菌耐药在 95% ，对肺炎链球菌高达 68% 。 上图： 革兰阳性球菌耐药趋势 。青霉素耐药的肺炎链球菌在逐年增高。对红霉素耐药也在较高水平。 上图：革兰阳性球菌耐药流行地区差异。 金葡菌对 MRSA 的出现，在上海地区比较多见，在北方地区和北京地区比较少见；对青霉素耐药的肺炎链球菌在各个地方都很常见。 上图： 革兰阳性球菌耐药流行地区差异。 A 族链球菌对红霉素耐药在北京和重庆地区比较常见；肠球菌对红霉素耐药在北京地区比较多见。 3. 大肠埃希菌耐药情况 上图：大肠埃希氏菌总体耐药情况。 ESBL 在 35%-40% 之间，对三代头孢 - 头孢噻肟也在 39% ，对环丙沙星耐药达到 29% 。 4. 肺炎克雷伯杆菌耐药情况 上图：肺炎克雷伯杆菌整体耐药水平。对产 ESBL 酶达 47% ，高于大肠杆菌，对喹诺酮耐药较低，对头孢吡肟、头孢他啶以及头孢噻肟的耐药都很高，占 37-58% 。 5. 绿脓杆菌耐药情况 上图：绿脓杆菌耐药情况 。对碳青霉烯类耐药，对亚胺培南类耐药在 10% 左右，这个数字也在逐年增加。 6. 主要抗生素的耐药趋势 上图：主要抗生素的耐药趋势。红色的线是大肠杆菌对头孢噻肟，黄色的线代表大肠杆菌产的 ESBL ，其水平逐年增加。绿色代表肺炎克雷伯产 ESBL ，其水平在逐渐增加。 上图：肠杆菌类、铜绿假单胞耐药的地区差异。比如头孢噻肟在北京和广州以及重庆比较高，在上海地区稍微低一些，头孢他啶在重庆和北京地区稍高一些，绿脓杆菌对哌拉西林和亚胺培南的耐药在各个地区也不同，比如在重庆地区，哌拉西林很高，可能跟局部用药有相当的关系，在北京地区亚胺培南耐药可以达 20% ，高于其他地区，说明北京地区碳青霉烯类的使用很高。 7. 细菌的耐药与抗生素使用的相关性 上图所示： 2000-2006 年头孢噻肟的耐药与头孢菌素的使用频率的趋势图。我们看到，红色代表三代头孢的使用情况，蓝色代表头孢菌素的使用，它们是逐年增加的。 上图所示：大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌的耐药也在逐年增加。 研究表明：-内酰胺类的使用与肺链和流感嗜血杆菌的耐药、大环内酯类使用与 G+菌耐药、头孢菌素使用与大肠杆菌耐药、四代头孢菌素使用与大肠埃希氏杆菌耐药都是逐年增加的。 由于缺乏全民合理应用抗生素教育，在无明显细菌感染指征情况下，使用新型、昂贵、广谱抗生素，这不仅是医疗资源的巨大浪费，也造成儿科感染细菌病原耐药菌株和耐药水平迅速上升。随着抗生素的广泛使用，近年来儿科感染病原菌开始出现对常用抗生素的耐药以及多重耐药情况。细菌对抗生素的耐药问题已经成为一个全球性的问题。其耐药问题显得更加不容忽视 ，应该加大监测力度。 除了 A 族溶血性链球菌外，革兰阳性球菌对广谱青霉素的耐药率都较高，革兰阳性球菌对红霉素的耐药率居高不下，没有万古霉素不敏感的革兰阳性球菌， MRSA 仍在较低水平，肠杆菌头孢菌素类 ESBL 及耐药率高呈上升趋势，抗菌药物使用是影响儿科细菌耐药的重要因素，抗生素不合理使用直接造成细菌耐药。 抗生素的滥用问题一直以来备受社会关注。最新的统计结果显示，近年来儿科抗生素处方量增加明显，其中头孢类处方量增长近四倍，同时使用具有肾毒性的喹诺酮沙星类处方中近九成诊断空白。专家认为，许多抗生素其实并不适合儿童使用，抗生素的滥用已越来越多地威胁到儿童的健康。首都医科大学附属北京儿童医院 刘小荣写在课前的话每一个医生都应该能够合理使用抗生素。抗生素的临床药理是人体、药物和病原菌三者之间相互作用的结果。不同部位的感染,常见的致病菌不一样，院内与院外的致病菌耐药率均不一样，加之疾病的严重程度和合并症都会影响经验性治疗时抗生素的选择。一、抗菌药物临床应用指导原则目前病原菌对抗菌药物的耐药已成为全球性的严重问题。不合理使用抗生素出现了耐药菌株，而且耐药水平也越来越高。合理使用抗生素应该根据不同的宿主和病情的严重程度，既往使用抗菌药物史，并且要结合季节、地域等因素，考虑病原体和耐药趋势，作出最佳的选择。为了规范治疗，减少细菌耐药和治疗费用，中华人民共和国卫生部于 2004 年 10 月出台了抗菌药物临床应用指导原则。 合理使用抗生素必须掌握抗生素的药代动力学，药效学特征和不良反应。掌握细菌耐药的流行病学，掌握不同感染的病原学，这样能够更好地来制订治疗方案，来选择不同的药品、不同的剂量、给药的途径、给药的频率，以及决定是否联合用药。 抗菌药物临床运用指南，对儿科临床应用抗菌药物进行了分级管理制度，非限制性使用药物是指经临床长期应用证明安全有效，对细菌耐药影响较小，价格相对较低的抗菌药物。 限制级使用抗生素是指与非限制级使用抗生素相比较，这类抗菌药物在疗效、安全性、对细菌耐药性的影响、药品价格方面，处在局限性，不宜作为非限制性药物使用。 特殊使用的抗生素是指不良反应明显，不宜随意使用，或临床需要加以保护，以免细菌过快产生耐药，而导致严重后果的抗菌药物，而且这类药物价格昂贵。 青霉素类抗生素的使用原则有哪些？二、抗菌药物使用原则 （一）青霉素类 青霉素类药物主要用于针对革兰氏阳性球菌，如链球菌。对于革兰氏阴性的脑膜炎敏感，对于厌氧的消化链球菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌也非常敏感。但是由于青霉素对 - 内酰胺酶不稳定，葡萄球菌的产酶率很高，因此现在青霉素已经不再适用于葡萄球菌感染。 青霉素主要用于链球菌引起的感染。如单独感染性心内膜炎，化脓性扁桃体炎。苯唑青霉素对于 - 内酰胺酶稳定，主要用于产酶的金黄色葡萄球菌感染，对于苯唑青霉素耐药的葡萄球菌称为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，或耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌，对于这两种高度耐药的细菌，只能选用糖肽类抗生素，如万古霉素。 氨基青霉素是广谱抗生素，氨基青霉素对于肠球菌的作用较强，对大肠杆菌、沙门菌属、志贺氏菌属、流感杆菌等敏感，但对铜绿甲单胞菌无效，主要用于肠球菌和敏感的革兰氏阴性菌的感染，能够透过血脑屏障。革兰氏阴性菌对于该类抗生素的耐药率极高，氨苄西林和阿莫西林这两种抗生素已经很少单独应用于临床。目前临床主要使用氨苄西林 / 舒巴坦，阿莫西林 / 棒酸的复方制剂。 抗铜绿甲单胞菌的青霉素对于包括铜绿甲单胞菌在内的革兰氏阴性杆菌，厌氧菌和部分易感菌属有强大的杀菌活性。对于革兰氏阳性菌的作用不如青霉素。 苯类抗生素不耐酶，目前耐药率也很高。加入-内酰胺酶制剂后抗菌活性明显增强。我们现在临床主要见的有哌拉西林 / 舒巴坦，替卡西林 / 棒酸的复方制剂，主要用于严重的医院内感染。 ( 二 ) 头孢类 一代头孢细菌素主要见于头孢唑啉、头孢拉定和头孢羟氨卞。其中头孢唑啉的抗菌性最强，头孢拉定 80%-90% 以原形经肾脏排泄，可以用于泌尿系统的感染、院外的呼吸道感染、皮肤组织感染、以及围产手术的预防性应用。 二代头孢菌素对于革兰氏阳性菌的作用与一代头孢菌素相仿，对于革兰氏阴性菌的作用较一代头孢菌素明显增强。但是对于铜绿甲单胞菌的活性较差。头孢呋辛可以透过血脑屏障，可以用于流行性脑脊髓膜炎的治疗。头孢克洛对于流感杆菌作用较强。 三代头孢菌素对于革兰氏阴性肠杆菌有较大的杀菌作用，对于铜绿甲单胞菌是否有抗菌活性可分为两种，第一组为头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪。此组对于铜绿甲单孢菌的抗菌活性较差，但是对于克雷伯杆菌、变形杆菌、沙门氏菌属有较强的敏感度。除了对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、肠球菌等革兰氏阳性菌外，均有高度的抗菌活性。对于医院内感染常见的致病菌如铜绿甲单胞菌、阴沟杆菌和不动杆菌不敏感；第二组为头孢他啶和头孢哌酮，对于铜绿甲单胞菌有良好的抗菌活性。头孢哌酮对于其他的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性与头孢噻肟相似。头孢他啶对于不动杆菌的活性优于头孢噻肟，但是对于革兰氏阳性菌的活性不如头孢噻肟，目前革兰氏阴性杆菌对于头孢噻肟和头孢曲松的耐药率达到了 50% 以上，尤其是医院内分离的菌株，已经不适用于医院内感染的治疗。 下列对于三代头孢菌素的说法错误的是（ ）窗体顶端A. 对于革兰氏阴性肠杆菌有较大的杀菌作用B. 头孢呋辛可透过血脑屏障，用于流行性脑脊髓膜炎的治疗C. 头孢噻肟对铜绿甲单孢菌的抗菌活性较差D. 头孢哌酮对铜绿甲单胞菌有良好的抗菌活性窗体底端A. 对于革兰氏阴性肠杆菌有较大的杀菌作用B. 头孢呋辛可透过血脑屏障，用于流行性脑脊髓膜炎的治疗C. 头孢噻肟对铜绿甲单孢菌的抗菌活性较差D. 头孢哌酮对铜绿甲单胞菌有良好的抗菌活性正确答案：B解析：三代头孢对于革兰氏阴性肠杆菌有较大的杀菌作用，头孢噻肟对铜绿甲单孢菌的抗菌活性较差，头孢哌酮对铜绿甲单胞菌有良好的抗菌活性，头孢呋辛属二代头孢，可透过血脑屏障，用于流行性脑脊髓膜炎的治疗。所以答案为B。四代头孢菌素对于革兰氏阳性菌的抗菌活性较三代头孢菌素明显增强，但是对于革兰氏阴性杆菌的抗菌活性，与三代头孢菌素相仿。对于-内酰胺酶稳定不宜被破坏，对于细胞壁的通透性更强，和蛋白的亲和力更高，对于染色体介导和质粒介导的头孢菌素酶耐药性好，杀菌作用更强。目前主要用于临床的品种是：头孢吡肟和头孢匹罗。 三代和四代头孢菌素运用于严重的医院内感染，多重耐药感染和免疫缺陷患者的感染。 （三）碳青霉烯类 碳青霉烯类抗生素是目前最强的针对革兰氏阴性菌的抗生素，对于革兰氏阴性杆菌除先天性耐药的嗜麦芽菌外，均有强大的杀菌活性。对于革兰氏阴性球菌，除了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌外，均有强大的杀菌作用。对于厌氧菌的活性优于甲硝唑，对于超广谱 - 内酰胺酶和染色体介导的头孢菌素酶较为稳定，目前运用临床的主要有亚胺培南和美罗培南。主要用于危重的感染、多重耐药感染和免疫功能缺陷的患者。但这些药物不宜使用时间过长，否则会引起二重感染，特别是真菌感染，近年来对于碳青霉烯类耐药的铜绿甲单胞菌逐渐增加，应该引起足够的重视。 （四）大环内酯类 大环内酯类抗生素对于革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌如流感杆菌，卡他莫拉菌、链球菌、百日咳杆菌和步氏杆菌以及某些厌氧菌均有活性，此外对于支原体、衣原体军团菌敏感，但近年来，葡萄球菌和链球菌的耐药率逐年增加。 红霉素主要的不良反应有消化道症状、肝损害和静脉炎。新一代的大环内酯类药物克服了上述的缺点，同时细胞内药物的浓度大大以提高，半衰期延长，方便了临床应用。新一代的大环内酯类药物主要有阿奇霉素、克拉霉素，主要用于社区的呼吸道感染，皮肤感染和泌尿生殖系统的感染。 （五）糖肽类 糖肽类抗生素主要有万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，主要是用于针对耐药的金黄色葡萄球菌和肠球菌的抗生素，是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和耐药的肠球菌感染的首选抗生素。主要不良反应是听力的损害和肾损害，对于肾功能不全患者的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染也可以选用，但应根据肌酐的清除率来调整用药的剂量。 除了上述各类抗生素的抗菌谱外，如何正确地合理使用抗生素，还要注意要重视细菌耐药的流行病学，不同感染的不同病原学，抗生素的药代动力学，药效学特征和不良反应。 临床医生和临床微生物学家的合作起着关键性的作用。临床微生物实验室在指导细菌感染性疾病的治疗上起了很重要的作用。临床医生要重视病原学的诊断，为经验性治疗转向靶向治疗奠定基础。 三、社区获得性肺炎病原菌 上图：社区获得性肺炎病原菌的分布。从这个图我们可以看到肺炎链球菌占社区获得性感染病原菌的 40% ，是主要的一个病原菌感染，而支原体在社区感染也占主要部分为18% 。其他一些流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌也是常见的社区病原菌感染。 小儿内科门急诊各类感染中抗菌药物的选择及合理应用有哪些？小儿内科门诊各类呼吸道感染多为社区获得性感染。常见的有急性细菌性咽炎和扁桃体炎，病原菌主要为 A 族溶血性链球菌，少数为 C 组和 G 组溶血性链球菌，偶为白喉杆菌。首选药物为青霉素，口服阿莫西林；急性细菌性中耳炎为病毒性上呼吸道感染，也可合并轻度中耳炎表现，不需要抗菌药物的治疗，但如果表现为急性耳部疼痛，听力下降、发热，鼓膜进行性充血和膨隆，则考虑是否有急性细菌性中耳炎的临床诊断，可予以抗菌治疗；急性细菌性中耳炎的病原菌以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌最为常见。少数为 A 族溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌，可以口服阿莫西林。发病前的一个月内，如果使用过抗菌药物，可考虑为是否有耐药的肺炎链球菌和革兰氏阴性杆菌，可以考虑选用阿莫西林，或者是大剂量的阿莫西林，或者阿莫西林 / 卡拉维酸甲、头孢丙烯、头孢呋辛酯等；急性细菌性鼻窦炎常是继发病毒的上呼吸道感染，以累及上颌窦者多见。病原菌以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌最为常见，可以选用阿莫西林、氨苄西林、阿莫西林 / 克拉维酸甲、头孢克洛、头孢丙烯等，也可以用阿莫西林 / 克拉维酸甲混悬液；急性支气管炎主要是由鼻病毒、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒引起，不需要常规使用抗菌药物。少数病例由肺炎支原体、百日咳、肺炎衣原体等引起，可以给予抗菌药物治疗。 若咳嗽时间过长，如超过 2 周，考虑百日咳引起的咳嗽，可以选用红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大环类内酯类药物；慢性支气管炎急性发作，常由感染、环境污染、存有变异源、或者吸烟等许多因素引起，抗菌药物的治疗作用目前也有不同的作用，如果伴有痰量多，浓痰或者咳嗽加重，考虑可能由细菌感染引起，可以选用抗菌药物，但对于轻中度患者，病原菌多见于流感杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、肺炎衣原体等可以选用阿莫西林，头孢克洛、头孢丙烯等。重症患者可以考虑上用激素等治疗。如果考虑有克雷伯菌属、铜绿甲单胞菌的感染，可以用氨苄西林 / 舒巴坦，头孢西林 / 克拉维酸甲等治疗。 此图是北京儿童医院肺炎链球菌对-内酰胺类及大环内酯类药的监测。从图可以看出，近几年来对于青霉素、头孢菌素不敏感的肺炎链球菌的情况有明显的上升趋势。对于青霉素和红霉素类可以看到，红霉素的耐药率从 2004 年到 2006 年的耐药率已经达到了 90% 以上。而青霉素和头孢的耐药率从 2004 年到 2006 年快速增长，耐药率达到 70%-80% 。 这张图是世界各地化脓性链球菌对大环内酯类的耐药 情况。我国已经达到了最高 96.8% ，加拿大 14.4% ，美国 9.6% ，法国 70% ，意大利 15% ，韩国 51% ，日本 70% ，香港 32% 。化脓性链球菌对大环内酯类的耐药在我国高达 96.8% ，说明我们国家 GIS 对大环内酯类的耐药非常严重，主要是我国对于基因检测发现主要是 EMM 基因介导的呈高水平耐药。如果在我国发现了怀疑化脓性链球菌感染，比如化脓性扁桃体腺炎是不适合使用大环内酯类药物。 肺炎支原体在社区的呼吸道感染中也占有重要地位。尤其在青