抗肿瘤治疗相关心力衰竭及处理.ppt

抗肿瘤治疗相关心力衰竭及处理 内容提要 肿瘤心血管学概述抗肿瘤治疗相关心力衰竭及机制抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测及评估抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 心血管疾病和肿瘤分别摘取了人类健康杀手的 冠 亚军 共同的危险因素 如老龄 吸烟 糖尿病 肥胖等长期预后相似 5年生存率低于50 抗肿瘤治疗引起或加重心力衰竭 使肿瘤患者 雪上加霜 肿瘤和心血管疾病的 不解之缘 祸不单行 催生了新兴学科 肿瘤心血管学 cardio oncology 欧美国家的肿瘤心脏病学研究开始较早 2009年国际肿瘤心脏病学会 ICOS 成立我国肿瘤心脏病学刚起步 2016年6月5日 大连医科大学附属第一医院召开了第一届中国肿瘤心脏病学专家研讨会 宣布 肿瘤心脏病学 这门新兴学科在中国正式成立2016年11月第一届中国肿瘤心脏病学会议在大连召开 对我国肿瘤心脏病学事业的发展具有里程碑式的意义2017年11月第二届中国肿瘤心脏病学会议 肿瘤心脏病学的发展 中国肿瘤心脏病学会议主席 夏云龙教授 抗肿瘤治疗相关心力衰竭及机制 1 化疗 2 放疗 3 肿瘤伴发心肌淀粉样变 心脏粘液瘤等机械压迫或梗阻导致心力衰竭 较少见 抗肿瘤治疗相关心力衰竭及机制 抗肿瘤治疗导致心力衰竭的原因 化疗药物 1 蒽环类 2 烷化剂 3 紫杉醇类 4 曲妥单抗 5 血管内皮细胞生长因子抑制剂放射治疗 放射性心肌炎 心肌纤维化 抗肿瘤治疗相关心力衰竭及机制 肿瘤治疗 2016AHA科学声明 可能引起或加重心力衰竭的药物 抗肿瘤治疗相关心力衰竭及机制 2016AHA引起或加重心力衰竭的药物 抗肿瘤药物 一 2016AHA引起或加重心力衰竭的药物 抗肿瘤药物 二 肿瘤治疗引起心肌损伤的类型 抗肿瘤治疗相关心力衰竭及机制 1 直接损伤心肌细胞 如蒽环类损害心肌细胞的收缩力 2 引发心律失常 如BCR ABL抑制剂 3 加剧血压升高 如血管内皮生长因子抑制剂 4 其他 抗肿瘤治疗相关心力衰竭及机制 肿瘤化疗引起或加重心力衰竭的机制 肿瘤化疗引起或加重心力衰竭的机制 1 肿瘤放疗剂量和心力衰竭发生正相关 2 放疗引起心肌纤维化造成心肌功能损害 收缩和舒张 传导束损害 心律失常 3 放疗引起心脏瓣膜损害 狭窄或关闭不全 缩窄性心包炎 限制性心肌病等 抗肿瘤治疗相关心力衰竭及机制 肿瘤放疗引起或加重心力衰竭的机制 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 一 风险评估 1 心血管本身疾病和危险因素 冠心病 高血压 心衰 心律失常等 抗肿瘤治疗可能诱发或加重心血管基础疾病 2 肿瘤自身特点 肿瘤造成高凝状态 如消化道肿瘤 加重心力衰竭 多发性骨髓瘤继发心肌淀粉样 3 抗肿瘤治疗方案 不同治疗方案对心肌损伤程度差异较大 治疗前需对患者年龄 性别 基础心血管疾病 心功能状态及抗肿瘤治疗方案对心脏的可能影响进行综合评估 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 病史采集与体格检查心电学检查影像学检查病理检查生物标志物 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 二 筛查与检测手段 1 病史采集与体格检查 心血管基础疾病 如冠心病 高血压 房颤 心力衰竭等 查体水钠潴留的情况 心脏体征 心界 心音 杂音等 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 二 筛查与检测手段 2 心电学检查 窦性心动过速 房早 房速 房颤 室早 ST T改变 Q T延长 低电压等 属非特异性改变 提示对心肌细胞有损伤 雷莫芦单抗化疗导致患者Q Tc延长 AnthonyJ etal Oncologist 2016 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 二 筛查与检测手段 3 影像学检查 目前用于评价心脏结构和功能的主要手段 包括 心脏彩超心脏核磁 MRI 心肌核素检查 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 二 筛查与检测手段 心脏彩超 优点 a LVEF是评价心脏收缩功能最常用的指标 也是评估肿瘤治疗相关心力衰竭首选指标 b 不仅可获得LVEF 而且可对室壁运动 瓣膜 心包膜等结构进行综合评价不足 a 出现LVEF降低提示心脏功能已到失代偿阶段 射血分数正常并不排除早期的亚临床心脏功能损害 b 不同的测量方法 Teicholz Simpson双翼飞机或面积 长度 得出的左心室射血分数的有所变异 目前推荐采用改良的二维超声心动图的双翼辛普森法 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 3 影像学检查 超声新型检测技术 心肌形变成像 myocardialdeformationimaging a 原理 利用斑点追踪成像评估心肌运动情况 b 优势 在三维立体空间内准确 客观地反映心肌在长轴 短轴和环行方向的应变 定量评价左心室整体及局部的收缩功能 其准确性优于常规室壁运动分析和LVEF 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 3 影像学检查 一例乳腺癌患者接受蒽环类化疗前后心肌应力改变 A C化疗前心脏应力曲线 D F化疗3个月后心脏整体应力从21 5 降至19 7 箭头所指红色曲线 但LVEF无明显降低 心肌形变成像 StantonT etal CircCardiovasc 2000 心脏MRI优点 a 是心室大小和心室功能非侵入性体积测量参考标准 b 空间分辨率高 无电离辐射暴露 评估心室容量准确 c 能分析心肌组织特征如炎症 水肿 纤维化 纤维脂肪浸润等不足 a 专业技术性强 成本较高 检测时间长 b 心律失常可能会影响检测准确性 c 金属或器械植入 如起搏器 患者检查受限 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 3 影像学检查 接受曲妥单抗化疗的患者心脏MRI提示心外膜下线性强化 Fallah RadN etal JCardiovascMagnReson 2008 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 核素成像在超声心动图的广泛应用之前广泛应用于评估LVEF 较常规的2D彩超精确 主要不足是辐射暴露和不能提供瓣膜 心房 心包异常的信息其他先进的成像技术 如I 间碘苄胍显像 PET交感神经神经和I111球蛋白正在用来评价亚临床心脏毒性 其可视化的心肌细胞损伤和坏死可进一步探讨心血管毒性 但缺乏前瞻性研究 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 3 影像学检查 心内膜心肌活检是公认的评估某些化疗药物 如蒽环类心脏毒性最敏感和最特异的方法 病理学改变在光镜下表现为心肌水肿 心肌细胞消失 间质纤维化和肌浆网扩张等 电镜下为心肌纤维溶解 纤维束广泛消失 线变形 断裂 线粒体裂解以及心肌细胞内空泡形成不足 属有创性检查 临床应用受到限制 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 4 病理检查 目前 临床上常用于评价肿瘤治疗相关心肌损伤或心力衰竭的生物标志物包括 肌钙蛋白脑钠肽 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 5 生物标志物 肌钙蛋白 是评估心肌受损的一个重要指标 在心肌发生变性坏死 细胞膜破损时 肌钙蛋白弥散进入细胞间质 可出现在外周血中 应用蒽环类药物化疗的患者肌钙蛋白的水平显著增高 且与心脏舒张功能不全相关 在出现明显的LVEF变化前 肌钙蛋白即可监测蒽环类药物导致的早期心脏毒性化疗后肌钙蛋白迅速升高提示出现心脏收缩功能障碍的风险增加曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者 肌钙蛋白升高的患者心脏毒性比不升高的更频繁 而肌钙蛋白增高比没有的患者LVEF恢复更困难 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 5 生物标志物 曲妥单抗治疗乳腺癌导致的TnI升高及心力衰竭 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 TIC trastuzumab inducedcardiotoxicity 曲妥单抗治疗乳腺癌导致TnI升高的患者预后差 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 CardinaleD etal JClinOncol 2010 BNP BNP浓度与心衰程度相关 是判定心衰及其严重程度的客观指标 近来的研究显示肿瘤患者接受化疗药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害相关 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 5 生物标志物 欧洲临床肿瘤协和关于化疗药物心脏毒性的临床实践指南中建议 抗肿瘤化疗时应定期监测肌钙蛋白 化疗结束时 结束后12 24 36 72小时和1个月 和BNP 化疗结束时 结束后72小时 以降低心脏毒性的发生风险 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 5 生物标志物 目前存在的问题 缺乏特异性 尚无最佳测量时间 频率切点值 cut offvalue 难以提供最佳的阳性和阴性预测值 研究结果不相一致 需更多大规模的随机对照研究证实 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 5 生物标志物 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的诊断 各种评估手段均具有一定的局限性 目前推荐用于评估肿瘤治疗相关心力衰竭的指标为LVEF肿瘤治疗相关心力衰竭定义为 LVEF下降幅度 10 且低于正常值下限强调 1 动态观察LVEF 明确对心脏的损害是否可逆 2 动态检测LVEF变化重复性最佳的为3D超声 心肌形变成像有希望成为早期检测肿瘤治疗相关性左室功能不全的工具 整体纵向应变较基线水平下降超15 是早期亚临床左室功能不全的指标 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的监测与评估 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 包括一级预防和二级预防一级预防 适用于有潜在心脏毒性治疗的患者二级预防 针对有心脏毒性亚临床表现的高危患者 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 一 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的预防 1 治疗肿瘤之前充分评估患者的整体情况 酌情调整用药剂量或方案 2 如合并存在心血管基础疾病 肿瘤药物治疗前积极处理心血管基础疾病 使心功能处理良好状态 减少肿瘤治疗加重心血管疾病的风险 3 加强心脏毒性的监测及早期识别 4 合理利用心脏保护剂 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 一 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的预防 1 评估心脏毒性的风险 患者年龄 性别 一般情况 肝肾功能及心功能情况肿瘤性质 分期拟采用的抗肿瘤治疗方案及对心 肝 肾等重要脏器的影响 必要时调整抗肿瘤治疗方案 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 抗肿瘤治疗前充分评估患者心血管基础疾病状态 心功能的情况是否稳定 心绞痛 血压 心率 胸片 心脏彩超 肌钙蛋白 BNP等评估患者抗肿瘤之前的基线状态情况优化心血管基础疾病的治疗方案 使心血管疾病处于较佳状态 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 2 治疗合并存在的心血管基础疾病 抗肿瘤治疗期间密切监测患者心功能状态 症状和体征动态观察心电图 动态心电图 心脏彩超LVEF 肌钙蛋白 BNP的变化重视和基线资料的比较 早期发现可能出现的心脏毒性损害 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 3 心脏毒性监测及早期识别 受体阻滞剂血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 醛固酮受体拮抗剂右丙亚胺 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 4 合理利用心脏保护剂 受体阻滞剂对蒽环类抗肿瘤药物诱导的心脏毒性有保护作用 卡维地洛能够预防多柔比星所致的心脏病理组织学损伤预防性使用奈必洛尔可降低蒽环类药物对乳腺癌患者LVEF降低的风险 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 4 合理利用心脏保护剂 OliveiraPJ etal ToxicolApplPharmacol 2004KayaMG etal IntJCardiol 2013 血管紧张素转换酶抑制剂依那普利可降低高剂量蒽环类治疗致LVEF降低的风险依那普利能改善晚期乳腺癌患者心功能分级 并扭转LVEF下降 相对射血分数增加 15 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 4 合理利用心脏保护剂 GeorgakopoulosP etal AmJHematol 2010 受体阻滞剂和ACEI联用OVERCOME试验联合使用卡维地洛和依那普利比安慰剂对白血病患者和计划干细胞移植患者的影响 结果显示 联合治疗组没有出现LVEF的下降 死亡率和心力衰竭的发病率均有降低 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 4 合理利用心脏保护剂 BoschX etal JAmCollCardiol 2013 醛固酮拮抗剂可通过抑制表皮生长因子受体 减轻曲妥单抗诱导的心肌功能不全 在乳腺癌的患者中 同时使用螺内酯和蒽环类抗肿瘤药物 可以减轻左心室功能不全 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 4 合理利用心脏保护剂 AkpekM etal EurJHeartFail 2015 右雷佐生 Dexrazoxane 右雷佐生是细胞内铁螯合剂 阻止蒽环类 铁复合物的形成 以降低活性氧的形成右雷佐生保护心脏的主要机制是抑制药物诱导的Top2 和Top2 DNA切割复合物的形成 阻止蒽环类药物与Top2复合物结合目前 美国临床肿瘤学会推荐右雷佐生用于乳腺癌转移的成人和需要接受大剂量 300mg m2 蒽环类药物的恶性肿瘤患者 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 4 合理利用心脏保护剂 抗肿瘤治疗方案的调整针对心衰治疗 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 二 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的治疗 抗肿瘤治疗方案的调整美国FDA推荐 如果LVEF较基线下降 16 或LVEF下降的绝对值 10 且低于正常值 使用曲妥单抗应该停药至少4周 如果在4 8周内LVEF恢复正常并且基线下降绝对值 15 则可以重新开始启用曲妥单抗 改变治疗剂量或停止肿瘤治疗的决定 还应该根据患者的肿瘤风险进行权衡 需要心脏病学家和肿瘤学家共同协商 制定个体化的策略 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 二 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的治疗 针对心力衰竭的治疗 同非肿瘤患者的心衰治疗利尿剂 受体阻滞剂ACEICRT ICD LVAD 心肌能量代谢药物如磷酸肌酸 里尔统 左卡尼汀 曲美他嗪等 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的防治 二 抗肿瘤治疗相关心力衰竭的治疗 里尔统 可显著缓解心衰患者呼吸困难等临床症状 1 1 Grazioli etal Multicentercontrolledstydyofcreatinephosphateinthetreatmentofheartfailure CurrentTherapeuticResearch 1992 52 2 271 80 多中心对照研究 共纳入1007例心衰患者 治疗组 n 508 传统治疗基础上接受静滴磷酸肌酸钠2g 天 2周后静滴500mg 天 对照组 n 499 仅接受传统治疗 评估里尔统治疗心衰的有效性 P 0 001 里尔统 组 对照组 里尔统 原研的磷酸肌酸 化学名 注射用磷酸肌酸钠 CP 分子式 C4H8N3Na2O5P 4H2O里尔统 的分子结构 里尔统 双重作用机制 直接供能 稳定心肌细胞膜 1 1 StrumiaE etal Creatinephosphate pharmacologicalandclinicalperspectives AdvTher 2012Feb 29 2 99 123 直接供能 稳定心肌细胞膜 里尔统 增强心肌收缩力 保护心肌 里尔统 在细胞质直接转化成ATP 提高CP ATP比值 ATP 磷酸肌酸 Lohmann正向反应 线粒体膜 磷酸肌酸 细胞质 ADP 肌酸 肌酸 线粒体 Lohmann逆向反应 ATP ADP CK CK 有氧氧化 葡萄糖 丙酮酸 无氧酵解 乳酸H 细胞膜 Lohmann反应 里尔统 里尔统 直接供能 1 1 StrumiaE etal Creatinephosphate pharmacologicalandclinicalperspectives AdvTher 2012Feb 29 2 99 123 里尔统 稳定心肌细胞