ACEI治疗慢性心衰.ppt

血管紧张素转换酶抑制剂治疗慢性心力衰竭 心力衰竭防治进展简史 DavisRC etal BMJ2000 320 7226 39 42 慢性心力衰竭药物治疗对症状及生存率的影响 1 PICO 匹莫苯 哒嗪酮类 RALES 螺内酯 FIRST 依前列醇 多巴酚丁胺 间隙静脉滴注 Lancet90 1受体部分激动剂扎莫特罗 VTI 威那力农 喹啉酮类 PROFILE 直接血管扩张剂氟司喹南 PRIMEII 0 多巴酚受体激动剂异波帕胺 PROMISE 磷酸二酯酶抑制剂米力农 二吡啶类 0 DIG 地高辛 利尿剂 生存率 症状 药物 慢性心力衰竭药物治疗对症状及生存率的影响 2 血管紧张素 受体拮抗剂 AIIRA 阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI V HeFTI 肼屈嗪 硝酸异山梨酯 抗心律失常药 类 钙拮抗剂硝苯地平 0 PRAISE 0 氨氯地平 0 V HeFTIII 0 非洛地平 抗血栓 抗血小板治疗药物 胺碘酮 生存率 症状 药物 心力衰竭治疗短期 长期目标 改善症状利尿剂地高辛ACE抑制剂改善生存ACE抑制剂 级心功能不全 阻滞剂 级心功能不全 硝酸盐 肼屈嗪 级心功能不全 螺内酯 级心功能不全 改自DaviesMK etal BMJ2000 320 7232 428 31 ACEI与心力衰竭四大治疗目标 ACE抑制剂 治疗目标 降低死亡危险 减少住院 减少医疗费用 减慢病变进展 减轻症状 改善生活质量 呼吸困难 运动耐力 LVEF 利尿剂用量 病变进展指标 死亡 复苏成功的猝死 症状恶化 需增加药物剂量 需住院 改自PackerM etal Consensusrecommendationsforthemanagementofchronicheartfailure AmJCardiol1999 83 2A 1A 38A 心力衰竭 ACE抑制剂与 阻滞剂比较 无症状LVD 心功能II级 心功能I级 适应证 心功能III级 心功能IV级 病情稳定的有症状患者 左室收缩功能异常 适用对象 次选 须先用ACEI 首选 与利尿剂合用 使用次序 阻滞剂 ACE抑制剂 ACEI 心力衰竭治疗的金标准 心功能IV级的患者 与上述药物合用 螺内酯 第二线 严重咳嗽不能耐受ACEI的有症状患者 AIIRA 严重肾功能不全而禁用ACEI AIIRA 硝酸盐 肼屈嗪 第三线 与上述药物合用改善症状 快速房颤 次选 地高辛 病情稳定的轻 中度心力衰竭患者 次选 阻滞剂 有液体潴留证据的有症状心力衰竭患者 首选 利尿剂 左室收缩功能异常 LVEF 40 首选 ACEI 第一线 适应证 优先权 药物 档次 其疗效尚未在随机临床试验中得到证实 AmJCardiol1999 83 1A 38ABMJ2000 320 428 31BMJ2000 320 495 8 左心室功能异常的治疗方案 评价左心室功能 超声心动图 LVEF 40 有症状 无症状 襻利尿剂 ACE抑制剂 ACE抑制剂 病情稳定 考虑 阻滞剂 持续存在心衰症状调整襻利尿剂剂量地高辛小剂量螺内酯 25mgqd 襻利尿剂 噻嗪类利尿剂硝酸盐 肼屈嗪 心房颤动地高辛 阻滞剂 若尚未用 华法令电复律胺碘酮 心绞痛 阻滞剂 若尚未用 硝酸盐长效钙拮抗剂冠状动脉血运重建 MillaneT etal BMJ2000 320 7234 559 62 证据确凿 ACEI是心衰治疗金标准 试验众多 结果一致 国内国外都有资料疗效覆盖心力衰竭四大治疗目标 短期 长期治疗目标显著降低死亡率治疗效益覆盖I II III IV级心功能异常的患者短期奏效 长期有效 独立起效显著降低心力衰竭发生率 心力衰竭恶化住院率预防效益覆盖一级预防 二级预防预防心肌初次损伤 再次损伤 减慢损伤进展过程显优势横向比较 遇挑战成功守擂ACE抑制剂仍然是治疗慢性心力衰竭的首选药物 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 内分泌功能包括水钠潴留 血管收缩血管容量减少 器官灌注不当时激活 保护循环完整组织损伤时适应 修复反应 A 组织分子信号通道A 和醛固酮所提供的保护循环完整 组织修复短期效益以引起长期病理生理改变 不当适应 为代价 增加体循环血管阻力 循环充血 心肌纤维化 心肌肥厚 内皮功能异常 斑块破裂 纤溶活性减低RAAS的组织活性 旁分泌和自分泌功能 FrancisGS NEnglJMed2000 342 3 201 血管紧张素转换酶的作用 二价的二肽羧基金属肽酶 以与膜结合形式存在于内皮细胞 上皮或神经上皮细胞 脑组织 以可溶形式存在于血液和多种体液中切除AngI 缓激肽 其他短肽类C端的二肽使AngI降解为有活性的Ang 降解缓激肽 又称激肽酶 降解P物质 脑啡肽和神经降压素 Ang 也可经非ACE调节途径而形成 激肽原血管紧张素原激肽释放酶肾素缓激肽Ang ACE无活性肽类Ang 血管扩张尿钠排泄 血管收缩钠水潴留 ACE调节Ang 与缓激肽作用的平衡 ACE催化Ang 形成的后果 直接作用于血管平滑肌的强力血管收缩剂刺激去甲肾上腺素释放刺激醛固酮 抗利尿激素分泌和肾血管收缩 导致钠水潴留促进细胞移行 增生 肥厚 纤维化和凋亡血管收缩 容量负荷增加 心肌氧耗量增加 细胞水平作用 心肌功能异常心肌功能异常 RAA系统 交感神经系统 ACE催化缓激肽降解的意义 特定组织或器官中 引起平滑肌收缩 如尿道和回肠 增加血管壁渗透性 增加粘膜分泌血管内皮中刺激花生四烯酸代谢产物 一氧化氮和内皮源性超极化因子生成 引起血管扩张在肾内通过直接肾小管作用引起尿钠排泄ACE调节着肾素 血管紧张素系统与激肽释放酶 激肽系统作用之间的平衡 ACE抑制剂的作用机制 1 减少Ang 形成 减轻血管收缩和钠水潴留抑制缓激肽的降解 增高血循环中缓激肽水平 增强其作用 血管扩张和尿钠排泄 Ang 水平增高 可降解成Ang1 7 也可通过非ACE调节途径形成Ang Ang1 7是新发现的一种强力血管扩张物质改变其他血管活性物质如P物质的形成 降解 ACE抑制剂的作用机制 2 除循环中肾素 血管紧张素系统外 还能抑制组织中 特别是血管床的肾素 血管紧张素系统改善左室收缩功能异常及心力衰竭患者的血流动力学 降低前负荷 后负荷 收缩期室壁张力增加心排血量 心率无反射性增加减轻功能性二尖瓣反流 治疗主动脉瓣关闭不全所引起 加重的左室收缩功能异常 ACE抑制剂的临床应用 广泛用于治疗高血压 心力衰竭和心肌梗死后左室收缩功能异常患者 改善症状 改善生活质量 改善预后延缓动脉粥样硬化的发生发展 逆转内皮功能异常 促进缺血预适应 改善凝血 纤溶系统平衡 显著减少糖尿病肾病患者的肾功能丧失 ACE抑制剂的研制历史 1965年 Ferreira从蛇毒里分离出能增强缓激肽作用的多肽类物质 缓激肽增强因子 稍后 发现此肽类也能抑制ACE转化A 为A 1971年 Ondetti人工合成替普罗肽 teprotide 该药静脉注射能降低高血压患者的血压 但作用短暂 口服无效1977年 Ondetti根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型1981年 卡托普利口服制剂用于临床 ACEI分类 根据活性部分化学结构 巯基类 卡托普利 芬替普利 匹瓦普利 佐芬普利 阿拉普利 巯基可清除自由基 影响前列腺素代谢根据巯基耗尽假说 巯基类ACEI似乎还有可能防止硝酸盐耐药性的产生氧膦基类 福辛普利 塞拉普利羧基类 依那普利 赖诺普利 雷米普利 贝那普利 培哚普利 喹那普利 西拉普利 群多普利 咪达普利 螺普利 地拉普利 ACEI分类 根据药代动力学特点 卡托普利类 本身是活性药物 进入人体后又经历进一步代谢 产生有药理活性的二硫化物前体药物 本身无活性 须在肝脏内转变成有活性的二酸化合物 如依那普利 依那普利拉 水溶性 不经历代谢的化合物 不须经过代谢即有活性 循环时不与血浆蛋白结合 以原形经肾脏排泄 赖诺普利 塞拉普利 ACE抑制剂临床适应证 FDA批准 ACEI治疗心力衰竭 利尿剂合用 利尿剂可通过反应性高肾素血症刺激Ang 的生成 ACEI减少Ang 形成ACEI有引起高钾血症危险 利尿剂促进排钾ACEI能增强利尿剂的钠利尿作用加用利尿剂能减少ACEI剂量大型临床试验中 ACEI均和利尿剂 及地高辛等 合用 ACEI防治心力衰竭的效果 ACEI治疗慢性心力衰竭 总结 减轻症状 改善运动 降低住院率 死亡率左室收缩功能异常患者 防心衰 降死亡率死亡率为终点的临床试验 涵盖无症状左室收缩功能异常到心功能IV级心力衰竭患者左室收缩功能异常 LVEF 35 或 40 患者 无禁忌症且能耐受 常规接受ACEI治疗小剂量开始 逐渐上调剂量 力争达到在临床试验中证实有效的目标剂量 维持长期治疗 ACE抑制剂的禁忌证 1 绝对禁忌证 早期用药过程中发生威胁生命的副作用 血管性水肿或无尿性肾功能衰竭 孕妇相对禁忌证 血压很低 收缩压3mg dl 双侧肾动脉狭窄 孤立肾伴肾动脉狭窄 血钾高 5 5mmol L 改自 PackerM etal AmJCardiol1999 83 2A 1A 38A ACE抑制剂的禁忌证 2 重度主动脉瓣狭窄 梗阻型心肌病也是相对禁忌证 处在心原性休克边缘 须要静脉滴注升压药来支持的低血压患者 首先应积极治疗泵衰竭 待病情稳定后再考虑ACE抑制剂 改自 PackerM etal AmJCardiol1999 83 2A 1A 38A ACEI治疗心力衰竭 开始和维持 小剂量开始 卡托普利6 25mgbid tid 依那普利2 5mgbid或赖诺普利2 5 5 0mgqd 在患者能很好耐受情况下 逐渐增大剂量 直至目标剂量剂量上调速度视各例患者具体情况决定开始ACEI治疗前 利尿剂剂量调至最佳状态开始治疗后1 2周内检查肾功能和血钾 定期复查临床试验中 ACEI维持剂量并不根据患者对治疗的反应 按既定方案逐渐增加到试验前已经确定的目标剂量 卡托普利150 300mg d 依那普利20 40mg d ACE抑制剂的副作用 与血管紧张素系统被抑制有关的副作用 如低血压 肾功能恶化和钾潴留与激肽系统被强化有关的副作用 如咳嗽和血管性水肿其他类型副作用包括皮疹和味觉障碍等PackerM etal AmJCardiol1999 83 2A 1A 38A ACEI副作用 低血压 1 ACEI治疗的心力衰竭患者几乎都有不同程度的血压下降 通常不伴症状 大多数患者能很好耐受无症状收缩压降低 甚至 90mmHg 不是停药指征伴肾功能恶化 视力模糊或晕厥的低血压最常发生在开始治疗或调高剂量的最初几天内肾素 血管紧张素系统激活最显著的患者 临床特点为存在明显低钠血症 或最近快速利尿 易发生早期低血压反应先用小剂量短效制剂如卡托普利6 25mg 并严密监测血压 暂停利尿剂1 2天 有可能增加安全性 ACEI副作用 低血压 2 初次给药时发生有症状低血压的患者重复给予同等剂量该药时并不一定会引起低血压复发最好通过暂时减少利尿剂剂量或放宽钠盐摄入限制减少患者对肾素 血管紧张素系统的依赖性 早期曾出现有症状性低血压的患者仍然可以是长期ACE抑制剂治疗的很好的对象 首剂低血压 常无法预测抬高患者下肢有助于控制这种低血压严重持续的低血压可静脉输液增加血管内容量 ACEI副作用 肾功能恶化 1 以肾灌流量降低为特征的状况下 严重心力衰竭或双侧肾动脉狭窄 肾小球入球小动脉压力降低 肾小球滤过率依赖由A 调节的出球小动脉收缩状况ACEI减少A 增加缓激肽 可引起选择性出球小动脉扩张 肾小球滤过率降低 可逆性肾功能不全用药后肌酐水平增高0 5 1 0mg dl时 可能肾小球出球小动脉扩张而不是肾脏损害最依赖肾素 血管紧张素系统来支持其肾内稳态的患者 心功能IV级或低钠血症 发生氮血症危险最大 ACEI副作用 肾功能恶化 2 减少利尿剂剂量和暂时放松钠盐摄入量限制 使体内钠储备量增加后 肾功能通常能够改善 一般不须停止ACEI的治疗如患者因严重液体潴留无法减少利尿剂剂量 则应征得患者同意 在忍受轻 中度氮血症的的情况下维持ACE抑制剂治疗为了保持无充血症状 某些严重心力衰竭患者可能不得不在血尿素氮50mg dl和肌酐3mg dl的肾前性氮血症情况下继续使用ACEI ACEI副作用 肾功能恶化 3 血清肌酐水平轻度增高不是停用ACEI的指征 特别是如果尿素或肌酐清除率的下降并未引起症状 尿钠排泄量并未减少 用或不用利尿剂时 动脉灌注压维持适当情况下 血清肌酐增高1倍以上时可考虑减少ACEI剂量 或用其他血管扩张剂代替 ACEI副作用 肾功能恶化 4 血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用ACEI指征 原有肾功能不全患者虽然更容易发生肾功能恶化或高血钾 但仍有必要试用小剂量的ACEI 此时福辛普利可能较合适 其他制剂须根据肌酐清除率调整剂量 在很多原发性肾脏疾病的患者中 ACEI能改善肾功能或减慢肾功能恶化的进程 ACEI副作用 咳嗽 1 Israili收集1992年前400多篇文献 使用ACEI患者咳嗽发生率为0 39 多数5 20 1000例的10项研究中 咳嗽发生率1 7 亚洲华人人群中 有咳嗽发生率44 的报道女性咳嗽发生率明显高于男性心力衰竭患者中咳嗽常见SOLVD治疗试验 安慰剂组31 依那普利组37 SOLVD预防试验 安慰剂27 3 依那普利33 8 ACEI副作用 咳嗽 2 无痰阵发性干咳 常伴咽后壁发痒感通常在治疗最初几个月内发生若不停药 持续存在 镇咳药无效停药后1 14天内消失 少数患者 4周才停止再次给予同一或另一种ACEI后咳嗽通常复发停药后咳嗽消失 无长期不良后果不会导致肺功能异常哮喘患者并不特别容易发生ACEI有关的咳嗽 ACEI副作用 咳嗽 3 考虑其他咳嗽原因 如肺充血 并予以排除识别ACEI咳嗽 避免不必要诊断试验 治疗高血压患者 可停药观察几天或暂时用另一种降压药代替治疗停药后咳嗽消失和再给药后咳嗽复发 强烈提示ACEI是致咳原因慢性咳嗽患者 可能不适宜采用ACEI治疗 机制仍不明确 缓激肽或P物质积聚有关 ACEI副作用 咳嗽 4 目前尚无公认有效的治疗药物有报道称凝血恶烷A2在由激肽调节的咳嗽中起重要作用 9例依那普利引起咳嗽的高血压患者 在继续服用依那普利的情况下 接受凝血恶烷合成酶拮抗剂匹可他胺治疗后 72小时内8例患者咳嗽完全消失有报道用非类固醇类抗炎药吲哚美辛或钙拮抗剂硝苯地平后 ACEI所致咳嗽减轻或消失 ACEI副作用 咳嗽 5 A 拮抗剂或肼屈嗪 硝酸异山梨酯替代治疗减少ACEI剂量 换用另一种ACEI 福辛普利 咪达普利 由于长期ACEI治疗给心力衰竭患者带来明确益处 故若咳嗽不很严重 应鼓励坚持服药部分患者在坚持服用依那普利的过程中 随着临床充血症状的改善 干咳趋向于减轻 ACEI副作用 血管性水肿 1 发生率0 1 0 2 黑人发生率较高通常在开始治疗后数小时 1周内 也可数年后发生嘴唇 舌 口腔 咽喉 鼻或其他脸面部位的局限性肿胀为特征发病机制涉及免疫过程 介质系统 如缓激肽 组胺 P物质和前列腺素 ACE基因多态性和酶缺陷少见 但可威胁生命 临床上必须提高警惕发生血管性水肿的患者 终生避免使用任何ACEI有血管性水肿病史的患者 不得尝试ACEI治疗 ACEI副作用 血管性水肿 2 一旦发生 立即停药 保护呼吸道 并酌情使用肾上腺素 抗组胺药或皮质激素 停用ACEI后 应立即考虑替代治疗高血压长期治疗的替代药物较多 阻滞剂 钙拮抗剂 利尿剂 A 受体拮抗剂心力衰竭长期治疗的替代药物缺少 肼屈嗪 硝酸异山梨酯 A 受体拮抗剂 文献已报道A 受体拮抗剂可引起血管性水肿 ACEI的药物相互作用 与钾盐或保钾利尿剂同用 引起高钾血症用利尿剂患者对ACEI的低血压作用特别敏感非类固醇类抗炎药可减弱ACEI的抗高血压 抗心力衰竭效益 阿斯匹林还通过阻断由激肽调节的前列腺素合成 减弱ACEI治疗心衰时的血流动力学作用多数专家认为 阿斯匹林与ACEI存在不利相互作用的资料尚不充分 目前没有必要改变这两类药物经常同时使用的临床做法 ACEI治心衰 临床应用现状 1 治疗心