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抗糖尿病药物 AntidiabeticAgents 糖尿病分类 胰岛素依赖型糖尿病 Insulin dependentdiabetesmellitus IDDM 1型 非胰岛素依赖型糖尿病 Noninsulin dependentdiabetesmellitus NIDDM 2型 特异型糖尿病 抗糖尿病药物 胰岛素及类似物 InsuinandItsAnalogs 促胰岛素分泌药物 InsulinotropicAgents 胰岛素增敏剂 Insulin SensitizingAgents 葡萄糖苷酶抑制剂 GlucosidaseInhibitors 二肽基肽酶 IV抑制剂 DPP IVinhibitors 第一节胰岛素及类似物InsuinandItsAnalogs 1921年从牛胰腺中分离出牛胰岛素1950年代确定了牛胰岛素的分子结构1965年 我国在世界上首次人工合成了结晶牛胰岛素近年来可通过DNA重组技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素类似物 胰岛素Aspart 速效胰岛素Lispro 速效胰岛素Glargine 长效胰岛素Detemir 长效 第二节促胰岛素分泌药物InsulinotropicAgents 磺酰脲类 Sulfonylureas 格列奈类 Glinides 作用机制 通过与胰岛 细胞膜上的受体结合 抑制了细胞膜上ATP敏感性钾离子通道 使 细胞内的钾离子浓度升高 细胞膜去极化 促使细胞膜上的电压依赖性钙离子通道开放 细胞外的钙离子顺利进入 细胞 从而促使胰岛素分泌 磺酰脲类Sulfonylureas 先导物氨磺丁脲通式 代表药物 格列本脲Glibenclamide 优降糖 格列吡嗪Glipizide 美吡达 格列美脲Glimepiride亚莫利格列齐特Gliclazide达美康 格列美脲的合成 格列奈类Glinides 先导物Meglitinide 代表药物 瑞格列奈Repaglinide那格列奈 米格列奈Mitiglinide 瑞格列奈的合成 那格列奈的合成 米格列奈的合成 第三节胰岛素增敏剂Insulin SensitizingAgents 双胍类 Biguanides 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones 双胍类Biguanides 作用机制 促进外周组织对葡萄糖的利用 减少葡萄糖的吸收 代表药物 二甲双胍Metformin 噻唑烷二酮类Thiazolidinediones 作用机制 通过激活过氧化物酶体增殖活化 型受体 PPAR 调节某些胰岛素反应性基因的转录 增加了胰岛素的敏感性并改善外周组织对胰岛素的抵抗 纠正血糖和脂质异常而降低血糖 代表药物 罗格列酮Rosiglitazone吡格列酮Pioglitazone 罗格列酮的合成 吡格列酮的合成 非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 代表化合物 JTT501JTP20993 第四节 葡萄糖苷酶抑制剂 GlucosidaseInhibitors 作用机制 可逆性抑制 葡萄糖苷酶 延迟多糖和双糖转化为可吸收的单糖 减轻餐后血糖的升高 代表药物 阿卡波糖Acarbose拜糖平 米格列醇Miglitol 第五节二肽基肽酶 IV抑制剂Dipeptidepeptidase IVinhibitors DPP IVinhibitors 作用机制 抑制DPP IV酶的活性 提高体内胰高血糖素样肽 1 GLP 1 的水平 GLP 1能够增加胰岛素的生物合成及分泌 刺激 细胞增生和再生 抑制 细胞凋亡 达到治疗糖尿病之目的 肠降血糖素 incretin 肠道分泌的 化学兴奋剂 能够刺激胰腺分泌胰岛素 主要有两种 胰高血糖素样肽 1 glucagon likepeptide 1 GLP 1 葡萄糖依赖性胰岛素释放肽 glucose dependentinsulinotropicpolypeptide GIP 与GIP相比 GLP 1除了能促进胰岛素分泌外 在血糖调控方面还具有其它重要的作用 GLP 1的失活 研究发现GLP 1体内的t1 2非常短 只有几分钟 GLP 1从小肠上皮细胞分泌后到达肝脏只有1 4的活性形式存在 只有大约10 的活性GLP 1能够进入到体循环参与糖代谢 大部分GLP 1被一种叫二肽基肽酶 IV的蛋白质水解酶水解失活 GIP和GLP 1调控血糖示意图 以GLP 1为靶点 设计降糖药物 GLP 1类似物 天然或者人工合成的GLP 1多肽类似物需注射给药Exenatide AmylinandLily 2005年上市 Liraglutide NovoNordisk公司 临床III期 DPP IV小分子抑制剂 通过抑制DPP IV的