2010.3.20.抗菌药临床应用思路与制定科学的抗菌方桉.ppt

抗菌药临床应用思路与制定科学的抗菌方案 传染病科华山医院张永信抗生素研究所 树立正确的抗感染思路 尽早确定致病原规范留取标本培养病原测定药敏结合临床评价依据临床特点判断病原参考经验疗法 针对致病原制定较理想的抗菌方案 科学的给药方案剂量途径次数疗程联合用药 理想 抗菌方案 抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高对患者安全 1 抗菌药最突出的特点 独特的抗菌特点耐药革兰阳性菌万古霉素替考拉宁利奈唑酮 奎奴普汀 达福普汀产ESBL革兰阴性菌碳青霉烯类 酶抑制剂复合剂 头霉素耐庆大革兰阴性菌异帕米星 阿米卡星 奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌替卡西林克拉维酸钾 头孢哌酮舒巴坦 氟喹诺酮类泛耐药菌 PDR 多粘菌素 2008年中国CHINET细菌耐药监测 主要地区12所教学医院收集36216株KB法药敏 CLSI2008版判断结果G 30 5 G 69 5 我院09年细菌耐药监测结果G 413株G 1452株 22 14 77 86 感染变化 G 69 5 肠杆菌科耐药产ESBLs增加葡萄糖非发酵菌耐药增加 绿脓 不动 产碱 G 30 5 耐药葡 MRSAMRSE PISP 肠球菌混合感染多真菌增加 非发酵菌 不发酵葡萄糖的革兰阴性杆菌铜绿假单胞菌 不动杆菌属 产碱杆菌 伯克霍尔德菌 黄杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌头孢哌酮 舒巴坦对大多数非发酵菌均具良好作用哌拉西林 三唑巴坦对除嗜麦芽窄食单胞菌以外的非发酵菌作用较强环丙沙星对铜绿假单胞菌 伯克霍尔德菌 嗜麦芽窄食单胞菌作用良好SMZ TMP对产碱杆菌 伯克霍尔德菌 嗜麦芽窄食单胞菌具较强作用 耐青霉素肺炎链球菌 PRSP 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 耐甲氧西林表葡菌 MRSE 耐万古霉素肠球菌 VRE 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 高产头孢菌素酶 AMPC酶 碳青霉烯类酶 金属酶及 内酰胺酶 主要抗G 菌药物比较 万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G 菌作用强相似相似 对对MRSA更强凝固酶 对其他稍差葡稍差耐药少少已出现单用 易产生入CSF可透过可透过少少T1 2 h 664714毒性耳肾相似 红低 局部痛低微人综合症TDM必要时必要时不需不需给药途径 IM PO 外用 利奈唑胺Linezolid 噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂主要对MSS MRS 肠球菌属 包括耐万古菌株 耐药肺炎球菌具良好抗菌作用作用于核糖体50S亚基 浓度依赖性口服全吸收主要用于耐万古的葡萄球菌 肠球菌感染 产ESBLs菌大问题 中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻200856 2 43 6 导致问题的原因是大量使用对 内酰胺酶不稳定的头孢类 肠杆菌科产ESBLs比例2008 大肠杆菌56 2 肺杆43 6 奇异变形16 9 E coli ELBLs ESBLs 菌株耐药率 大肠杆菌肺杆奇异变形E E E E E E 噻肟87 17 680 48 364 05 4他定27 32 851 38 127 94 8吡肟32 92 637 14 127 94 3哌拉98 349 998 228 285 916 7环丙71 841 845 316 666 327 9SMZ TMP73 153 966 624 588 252 1 ESBLs 菌株耐药率 大肠杆菌肺杆奇异变形E E E E E E 亚胺培南0 30 21 50 91 21 7美罗培南0 30 21 51 101 4厄他培南0 70 52 02 304 6哌拉三唑5 62 424 28 22 44 1哌酮 舒6 21 114 34 51 22 4西丁12 68 522 413 411 44 5阿米卡星10 84 826 17 043 07 2 ESBLS感染的用药 碳青霉烯类 酶抑制剂复合剂 含克拉维酸 他唑巴坦 头霉素类 三 四代头孢不确切 碳青霉烯类临床重大价值 碳青霉素类主要适应证 产ESBLs多重耐药菌严重感染需氧菌与厌氧菌的混合感染 腹腔 盆腔感染等不明致病菌所致的免疫缺陷者严重感染 院内感染 碳青霉烯类 亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能Meropenem克倍宁Imipenem比阿培南PanipeneBiapenemG 肠杆菌科 绿脓杆菌 厌氧菌 对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性 厄他培南与亚胺培南的比较 国内已有供应的新品种 上市年份已批适应证首创公司特点剂量多尼培南日2005复杂腹腔内感染日本盐也义对绿脓和PRSP0 25 1gqdDoripenem美2005复杂泌尿感染优于美罗 对肾 tidVAP去氢肽酶稳定 中枢神经毒性低法罗培南日1997皮肤软组织感染日本山之内口服给药方便150 200mgFaropenem呼吸系感染tid妇产科 口腔感染 酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗菌作用 酶抑制剂灭活 内酰胺酶 酶抑制剂 头孢或青 头孢或青到达青霉素结合蛋白 头孢或青可能被 内酰胺酶降解 酶抑制剂复合剂要求 1 青或头孢对酶不稳定2 酶抑制剂与配对青或头孢的药代参数相近3 配对比例最适 舒巴坦他唑巴坦克拉维酸抑酶作用 入CSF 国产 b 内酰胺酶抑制剂 优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科 绿脓 沙雷 不动杆菌 肠球菌 嗜麦芽窄食单胞菌 中枢感染 氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦 酶抑制剂复合剂适应证 1 革兰阴性杆菌产酶株 耐药株包括部分产ESBLS菌株 非发酵菌所致各种感染 主要为严重感染 院内感染 免疫缺陷者感染 2 混合感染 G 与G 需氧菌与厌氧菌混合感染 包括腹腔 盆腔 口腔感染3 不宜选用氟喹诺酮类 氨基糖苷类 甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染 严重感染 头霉素 二代头孢 抗厌氧菌头孢西丁Cefoxitin头孢美唑Cefmetazole头孢替坦Cefotetan头孢拉宗Cefbuperazone头孢咪诺Cefminox 头孢西丁头孢美唑对需氧菌 对厌氧菌 对脆弱类杆菌 对酶稳定稳定肌注1g22 5mg l90 1mg l静推1g124 8mg l354 5mg lCSF 非发酵菌是医院感染重要病菌 5702 6502 5152 5089 4805 5515 7101 9395 9725 11606 25184 40 1 33 60 33 70 32 20 28 60 30 28 23 23 60 25 60 25 10 5 10 15 20 25 30 35 40 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2008 1461 1632 1215 1171 1369 1661 2028 3028 3273 3905 10319 革兰阴性杆菌 株数 非发酵菌 株数 汪复 等 中国抗感染化疗杂志 非发酵菌的耐药率 非发酵菌的耐药率 大环内酯类 具大环内酯环14元环红霉素 克拉霉素 罗红霉素 地红霉素15元环阿奇霉素16元环麦迪霉素 乙酰麦迪霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 交沙霉素 柱晶白霉素 大环内酯类特点 抗菌谱窄 对G 作用强 对G 球菌 厌氧菌具一定作用 对非典型胞内病原体 支原体 衣原体 军团菌等 具良好作用快效抑菌剂口服吸收 组织分布广 胞内浓度高 难入CSF不良反应少 酯化物肝毒性较明显 CAP CAP是社区获得性感染最主要的感染 是导致死亡的重要感染性疾病美国每年有560万人患CAP 170万人因此而住院 CAP是第六位死亡的原因 约占14 许多因CAP死亡的病人 不知其真正致病菌 绝大部分的治疗为经验治疗 早期及时正确选择抗感染药物是挽救病人生命的关键 NationalCenterforHealthStatistics NCHS VitalStatisticsSystem 社区获得性下呼吸道感染致病菌 CALRTIs包括 急慢性气管 支气管炎 慢支急性发作 支气管扩张继发感染 慢阻肺急性发作 肺炎等 其他致病菌包括 卡他莫拉菌 A组链球菌 奈瑟氏脑膜炎球菌 不动杆菌 中国CAP病原学 我国2000年对呼吸道感染的病原菌监测 主要致病菌为 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌中华医学会呼吸病学分会在2004年 05年流调 北京牵头的主要致病菌为 肺炎链球菌 10 7 其中PRSP为2 9 流感嗜血杆菌 支原体及衣原体单独或混合感染比例超过11 7 上海牵头的主要致病菌为 肺炎链球菌 31 其中PRSP为9 1 流感嗜血杆菌 支原体及衣原体单独或混合感染比例超过15 6 ATS对病原学诊断的评价 医学中心诊断阳性率低 50 左右 费用甚高 占全部费用的20 CAP病原体相对单纯 1966 95年间122篇英文文献Meta分析表明成人CAP中肺链占65 流感杆菌12 非典型病原体12 病毒3 除病毒外 抗生素治疗大多有效 治疗失败主要归咎于宿主因素和治疗不及时门诊病人一般不需要病原学诊断检查 重在临床病情评估 只有住院的重症CAP仍需要病原学检查 早期经验治疗是CAP治疗的主要手段 门诊CDCIDSACIDS CTSATS大环类大环类原健康者 大环类原健康者 大环类多西环素多西环素有合并症 有合并症 b 内酰胺类FQa COPD抗生素 激素 b 内酰胺类 大环 多西大环类FQ 单用 b COPD抗生素 激素 呼吸 喹喏酮类b 内酰胺类 酶抑制剂或II CS 大环类c 吸入阿莫西林 克拉维酸 大环类 CAP经验治疗推荐方案 住院CDCIDSACIDS CTSATS普通病房b 内酰胺类 b 内酰胺类 II IV代头孢 大环类 有合并症 大环类 FQ大环类 FQ或FQb 内酰胺类 大环类 FQ无合并症 阿奇IV或FQICU b 内酰胺类 b 内酰胺类 b 内酰胺类 大环类无绿脓危险大环类 FQ大环类 FQb 内酰胺类 大环类FQ单用有绿脓危险b 内酰胺类 FQ AG AZ FQ 经验治疗方案的比较 中国最新 社区获得性肺炎诊断和治疗指南 中华结核和呼吸杂志2006 10 中国最新 社区获得性肺炎诊断和治疗指南 中华结核和呼吸杂志2006年10月 中国最新 社区获得性肺炎诊断和治疗指南 中华结核和呼吸杂志2006年10月 CAP的抗菌治疗 对CAP门诊病人的经验性治疗 大多数国家仍以青霉素为首选 但美国等则以红霉素类为首选中国耐青霉素的肺炎球菌较低 5 15 主张用青霉素类 但对疑为非典型病原体感染则主张用大环内酯类如果存在耐药高危因素 推荐应用具有抗肺炎链球菌活性的氟喹诺酮类 如左氧沙星 或 内酰胺类加大环内酯类 国内大环内酯类生产 生产量大 三废处理质量尚存在问题 影响疗效 影响出口 价 出口应注意对方的质量要求 2010年药典对抗生素组分的控制 不同的抗生素组分通常具不同的生物学活性及毒性作用 保证多组分抗生素组成比例的恒定是保证其临床疗效的基础 对抗生素组分的控制 麦白霉素麦迪A1和吉他霉素A6为主组分麦迪A1不低于48 吉他霉素A6不低于12 麦迪和吉他A A1 2 4 6 8 不低于70 红霉素A不低于88 B与C均不超5 四环素类 药名抗菌剂量峰浓度吸收率T1 2蛋白结合率四环素谱广 耐0 54 560 806 1265药率高多西环素强0 23 49516 1880 95米诺环素最强0 152 1910016 1875甲烯土霉素0 521680 2 感染部位达有效浓度 严重感染药物难以达到部位的感染 感染部位药物浓度足够高 骨克林 林可 磷 氧氟 依诺 环丙前列腺氟喹诺酮 红 SMZ TMP 四胆汁大环内酯 林可 利福 哌酮 曲松 庆大等 氨苄 哌拉浆膜腔大多药物可入 除包裹积液或脓稠 抗菌药在CSF中的浓度 脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时CSF中浓度难测CSF浓度 MICCSF浓度 MICCSF浓度 MIC氯青链苄星青SD氨苄庆大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH噻肟 0 8 d 伊曲康唑利福平呋新两性B乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙伏立康唑培氟阿米卡星万古磷霉素 2 5选择易到达感染部位的抗菌药 女 29岁 因 发热伴头痛12天 神志不清4天 于2月4日入院 患者于12天前出现凌晨起发热 最高体温可达40 0 伴有头痛 咳嗽 咳少量白色粘液痰 热退后头痛可缓解 无胸闷气急 无恶心 呕吐 于当地医院就诊 拟上呼吸道感染 予头孢 青霉素抗感染治疗近10天 症状无明显缓解 5天前至市六医院住院治疗 查血常规 WBC8 4 10 9 L N80 予青霉素 头孢曲松抗感染治疗 甘露醇降低颅内压 2月1日患者头痛加剧 查CSF常规 WBC180 10 6 L 多核55 蛋白1 71g l 糖1 61mmol l 氯115mmol l 涂片抗酸杆菌未检出 OT试验 考虑结核性脑膜炎可能 给予抗结核治疗 2 2患者出现神志不清 呼之不应 予调整抗感染药物加强抗感染治疗 具体不详 2 3胸部X线提示 两肺粟粒性肺结核可能大 2 4请呼吸科会诊 考虑 血行播散性肺结核 结核性脑膜炎 可能大 逐转入我院 患者既往体质一般 否认肝炎 结核 伤寒病史 否认高血压 糖尿病病史 患者目前为孕304 7周 G2P0 患者未到过疫区及牧区 无血吸虫疫水接触史 无结核病接触史 无其他异嗜物和麻醉毒品摄入史 无重大精神创伤史 否认家属结核病史 否认其他家族性遗传疾病史 既往史 入院查体 T37 P108次 分R15次 分BP110 70mmHg 发育正常 营养一般 神志欠清 烦躁 能简单对答 自主体位 查体合作 全身皮肤粘膜无黄染 无瘀点瘀斑 无皮疹 全身浅表淋巴结不肿大 头颅五官正常 巩膜无黄染 结膜无充血 角膜透明 双瞳孔等大等圆 对光反射迟钝 外耳道无脓性分泌物 听力正常 口唇无发绀 伸舌居中 咽无充血 双侧扁桃体大 颈抵抗 无颈静脉怒张 气管居中 甲状腺不大 胸廓无畸形 呼吸运动节律规则 语颤无增强及减弱 无胸膜摩擦感 双肺叩诊清 肝浊音界位于右锁骨中线第5肋间 双肺呼吸音粗 未闻及干湿罗音 未闻及胸膜摩擦音 心前区无膨隆 心尖搏动位于第五肋间锁骨中线内0 5cm 无抬举性搏动 未触及震颤 心界不大 心率108次 分 心音有力 律齐 各瓣膜区均未闻及病理性杂音 P2 A2 腹隆 无腹壁静脉曲张 未见肠型及蠕动波 腹软 全腹无压痛及反跳痛 肝脾肋下未扪及 未触及包块 肝脾区及双肾区无叩痛 移动性浊音阴性 肠鸣音4次 分 肛门 外生殖器检查患者不配合 脊柱无畸形 无压痛及叩击痛 四肢无畸形 无杵状指 趾 双下肢无凹陷性水肿 四肢肌张力及肌力正常 关节无红肿及运动障碍 腹壁反射 膝腱反射等浅反射均正常 巴氏征等病理反射均未引出 2009 2 4 剩余碱 4 40mmol L 二氧化碳20 50mmol L 碳酸氢根19 60mmol L 氧饱和度98 4 二氧化碳分压3 84KPa 酸碱度7 450 氧分压15 40KPa 白蛋白35 1g L 碱性磷酸酶69U L 谷丙转氨酶28U L 尿素1 8mmol L 氯103 0mmol L 肌酐47umol L 直接胆红素6 8umol L 球蛋白29 0g L 葡萄糖8 7mmol L 钾3 6mmol L 钠132 0mmol L 总胆红素15 8umol L 总蛋白63 6g L PTA99 00 凝血酶原时间12 80秒 血红蛋白93 30 中性粒细胞 84 3 血小板总数281 00 红细胞计数3 37 白细胞计数6 00 甲胎蛋白265 40 CA12571 36 CA15 314 65 CA19 914 31 癌胚抗原1 55 入院辅助检查 分析重点 诊断 鉴别诊断针对病原药物的选择孕妇的药物应用 各种脑膜炎的CSF 结脑的诊断标准 A 临床 发热和头痛 14天 必备条件 呕吐 感觉改变或部分丧失 非必备条件 B 脑脊液 淋巴细胞数 20个 淋巴细胞占优势 0 6 蛋白 1000mg L 糖 血糖60 隐球菌和恶性细胞检查阴性C 放射学 头部CT符合以下两条或更多 脑基底部或大脑外侧裂渗出 脑积水 脑梗死 脑回增强D 神经系统以外的结核 有放射学或细菌学检查的依据 或组织病理学检查有干酪坏死存在的活动性肺结核 胃肠道结核 泌尿生殖系结核 淋巴结核 骨关节结核或皮肤结核 判断标准 确诊结脑 具备临床标准A者 CSF中分离到结核杆菌或组织学确诊 高度可能结脑 具备临床表现A者 具备B C D的3条标准 可能结脑 具备临床表现A者 具备B C D中的任何2条 或许结脑 具备临床表现A者 具备B C D中的任何1条 脑脊液中ADA 干扰素升高 结核硬脂酸阳性 及TB DNAPCR结合探针检测阳性均可作为结脑诊断的重要参考 抗结核治疗有效也是重要依据 目前诊断 1 血行播散性肺结核伴感染初治2 结核性脑膜炎3 孕304 7周 3 药物的安全性 同组药物相比 选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种 主要抗G 菌药物比较 万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G 菌作用强相似相似 对对MRSA更强凝固酶 对其他稍差葡稍差耐药少少已出现单用 易产生入CSF达有效浓度达有效浓度极少极少T1 2 h 664714毒性耳肾相似 红低 局部疼痛低微人综合症TDM必要时必要时不需不需给药途径 IM PO 外用 抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类 A 在孕妇中研究证实无危险性B 动物中研究无危险性 但人类研究资料不充分 或对动物有毒性 但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉素类 内酰胺酶抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C 动物研究显示毒性 人体研究资料不充分 但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南 西司他丁氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药 甲氧苄啶氟喹诺酮类利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺 深部真菌感染累及部位及选用药物 多烯类两性B 抗菌谱广念珠菌 隐球菌 球孢子菌 组织胞浆菌 皮炎芽生菌 孢子丝菌 部分曲霉 毛霉 用于严重感染 可加5FC 分布广 血药浓度不高 难入CSF 不良反应较突出 滴药时反应 低钾 静脉炎 肝肾毒性 心毒性 神经系毒性 剂量严格