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。药 学 服 务 简 报2009年第15期药品上市后再评价【国家食品药品监督管理局文件】药物警戒快讯为国家食品药品监督管理局药品评价中心暨国家药品不良反应监测中心编发的有关药品不良反应及药品安全性方面的信息资料。现根据2009年5月19日发布的药物警戒快讯 2009年第5期（总第67期），并结合我院实际药品使用情况，精选相关内容以供临床用药参考。1、 美国发布氯吡格雷早期安全性信息近期，美国食品药品监督管理局（FDA）发布有关氯吡格雷（clopidogrel，商品名Plavix）的早期安全性信息。信息中称FDA在发表的报告中发现一些患者使用氯吡格雷的疗效不如其他患者。引起药效不同的原因可能是因为基因的差异导致患者体内氯吡格雷的代谢不同1，2，或同时使用了干扰氯吡格雷代谢的药物3。氯吡格雷是一种用于预防因血块凝结引起心脏病发作和中风的抗血小板药物。它是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性。因此了解机体代谢氯吡格雷的差异以及其它药物对其代谢的影响是十分重要的。质子泵抑制剂（PPIs）是常与氯吡格雷联合使用的药物。一些报告表明，某些PPIs会通过抑制氯吡格雷活化酶来降低该药物的疗效3,4,其他的报告并没有显示出这种作用5,6。PPIs会减少胃酸的分泌，可用于治疗频繁的胃灼热和胃溃疡。而氯吡格雷会刺激胃肠，所以PPIs常常会和氯吡格雷联合使用，用来减少氯吡格雷的刺激作用。PPIs包括奥美拉唑（omeprazole，商品名Prilosec和Zegerid）、兰索拉唑（lansoprazole，商品名Prevacid）、潘托拉唑（pantoprazole，商品名Protonix）、雷贝拉唑（rabeprazole，商品名Aciphex）及埃索美拉唑（esomeprazole，商品名Nexium）。除奥美拉唑外，其他均为处方药。目前，FDA还不明确其他减少胃酸分泌的药物，如H2受体拮抗剂（Zantac、Pepcid、Tagamet和Axid）或抗酸剂是否也能够干扰氯吡格雷抗凝血活性。氯吡格雷的制药商赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）和百时美施贵宝公司（Bristol-Myers）已经同意与FDA合作，通过研究获取更多信息，来更好地了解基因因素和其他药物（尤其是PPIs）对氯吡格雷药效的影响，以及如何最佳地使用氯吡格雷。FDA认识到尽快获得这些数据的重要性。制药商也同意在一定期限内完成研究。一旦收到制药商提供的最新信息，FDA会立刻进行评估，届时将向公众发布评估结果和建议。在获取进一步的信息之前，FDA建议：医护人员可以继续开具氯吡格雷处方，同时患者应在医护人员的指导下继续使用该药物，因为氯吡格雷可以有效地预防因血块凝结引起的心脏病发作和中风；对于使用氯吡格雷的患者，医护人员应重新评估开始使用或继续使用PPI（包括非处方药奥美拉唑）的必要性； 正在使用或将要使用PPI（包括非处方药奥美拉唑）的患者如果要使用氯吡格雷，应向医护人员咨询。参考信息：1. Frere C et al, Effect of cytochrome P450 polymorphisms on platelet reactivity after treatment with clopidogrel in acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2007; 101:1088-93.2. Trenk et al. Cytochrome P450 2C19 681G A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1925-34. 3. Gilard M et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA （Omeprazole Clopidogrel Aspirin）Study. J Am Coll Cardiol 2008; 51:256-60.4. Gilard M et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin. J Thromb Haemost 2006; 4:2508-9.5. Small DS et al. Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel. J Clin Pharmacol 2008; 48: 475-484.6. Siller-Matula JM et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009; 157:148.e1-148.e5. （FDA网站）2、美国FDA警告局部麻醉药使用的潜在危险：近期，美国食品药品监督管理局（FDA）向患者和医护人员发布警讯，提醒在医疗检查或其他医疗情况下使用皮肤麻醉产品（局部麻醉药）来减轻疼痛存有潜在的严重风险。2007年2月，FDA曾发布“公共卫生忠告皮肤麻醉产品用于美容的致命不良反应”，介绍了两名年轻女子在进行激光脱毛前使用局部麻醉药而死亡的病例。局部麻醉药可以抑制皮肤的疼痛感，但其中的一些药物成分能够由皮肤进入血液。如果局麻药作用的皮肤面积较大、使用的剂量较多、用于受刺激或破损的皮肤、或皮肤表面温度过高，则会有更多的药物成分渗入血液。操作中将皮肤包裹起来或加热，会使皮肤表面温度升高。在这些情况下，进入血液中的麻醉药成分就无法预计，可能会因为过多而导致一些危及生命的不良反应，例如心律失常、癫痫、呼吸困难、昏迷甚至死亡。处方类和非处方类的局部麻醉药有很多种。如果使用恰当，这些药品可以安全有效地减轻疼痛。无论将局部麻醉药作为哪一种用途，医生应该判断这种局麻药是否能安全地达到所期望的效果，或者是否可以选择其他更合适的治疗方式。如果使用局麻药是最佳选择，则应该开具最小剂量的处方。目前FDA了解到，利多卡因（一种局部麻醉药）正在被研究是否能减轻乳房造影时的不适感1。研究过程中，局麻药被大面积使用并被塑料材料所包裹。尽管还没有关于此次研究中的严重不良反应报告，但由于用药面积不够大，所以难以评估该用法下是否会导致罕见的严重不良反应。FDA将继续关注局麻药的潜在不良反应，了解其用于大面积皮肤或使用部位被覆盖时是否会产生严重的、危及生命的不良反应。如果患者在乳房造影之前要使用局麻药，应该向医生咨询。如可以使用，患者应该注意以下几点：l 使用的局麻药中所含有的麻醉药成分应该是能达到减轻疼痛效果的最小剂量；l 尽量控制局麻药的使用，仅限用于出现或将会出现疼痛的部位；l 不要将局麻药用于破损或受刺激的皮肤；l 向医生咨询局麻药可能引起的不良反应以及如何降低发生致命不良反应的风险；l 使用任何材料包裹或覆盖皮肤，会增加不良反应发生的风险概率。因为存留麻醉药成分的作用部位温度会升高。参考信息：1. Lambertz CK et al. Premedication to Reduce Discomfort during Screening Mammography. Radiology 2008; 248(3): 765-72. （FDA网站）3、SFDA修订阿昔洛韦制剂说明书：2009年4月2日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布关于修订阿昔洛韦制剂说明书的通知。通知称，为控制阿昔洛韦制剂的使用风险，保护患者用药安全，国家食品药品监督管理局决定对阿昔洛韦制剂的说明书进行修订。现将有关事项通知如下：一、 阿昔洛韦静脉制剂说明书修订内容增加黑框警示，内容为：阿昔洛韦可引起急性肾功能衰竭。肾损害患者接受阿昔洛韦治疗时，可造成死亡。应用阿昔洛韦治疗时，需仔细观测有无肾功能衰竭征兆和症状（如少尿、无尿、血尿、腰痛、腹胀、恶心、呕吐等），并监测尿常规和肾功能变化，一旦出现异常应立即停药。应严格按照说明书推荐的适应症及用法用量用药，避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高。静脉滴注时宜缓慢，否则可发生肾小管内药物结晶沉淀，引起急性肾功能衰竭。应用阿昔洛韦治疗，应摄入充足的水，防止药物沉积于肾小管内。急性或慢性肾功能不全者不宜用本品静脉滴注，因为滴速过快时可引起肾功能衰竭。对接受有潜在的肾毒性药物的病人使用阿昔洛韦时应特别注意，因为这可能增加肾功能障碍的危险性，以及增加可逆性的中枢神经系统症状。老年人、孕妇及儿童应慎重使用阿昔洛韦，或在监测下使用。删除【用法用量】中“肾功能不全患者可根据肌酐清除率调整用药剂量。血液透析：6小时的血液透析使血药浓度下降60%，因此病人的用药剂量应在每次透析后予以追加调整。腹膜透析：无需在给药期间调整剂量”。增加“急性或慢性肾功能不全者不宜用本品静脉滴注，因为滴速过快时可引起肾功能衰竭”。二、 阿昔洛韦口服制剂说明书修订内容增加黑框警示，内容为：阿昔洛韦可引起急性肾功能衰竭。肾损害患者接受阿昔洛韦治疗时，可造成死亡。应用阿昔洛韦治疗时，需仔细观测有无肾功能衰竭征兆和症状（如少尿、无尿、血尿、腰痛、腹胀、恶心、呕吐等），并监测尿常规和肾功能变化，一旦出现异常应立即停药。应严格按照说明书推荐的适应症和用法用量用药，避免过量应用。应用阿昔洛韦治疗，应摄入充足的水，防止药物沉积于肾小管内。对接受有潜在的肾毒