药品生产数据可靠性管理2017.9.ppt

药品生产数据可靠性管理 2 2 主要内容 数据可靠性的定义数据可靠性提出的背景数据可靠性的范围数据可靠性的危害数据可靠性的法规要求数据可靠性常见缺陷数据可靠性检查方法 3 3 数据可靠性的定义 数据可靠性是指贯穿整个数据生命周期的数据采集是完整的 一致的和准确的程度 所收集的数据应该是可归属的 清晰的 同步记录的 原始的或真实副本 并且准确的 保障数据可靠性需要适当的质量和风险管理系统 包括遵守合理的科学原则和良好文件规范 4 4 数据可靠性的定义 5 5 数据可靠性提出的背景 国际形势的需要注册核查凸显数据不可靠药害事件频发的首因药品安全监管的有力抓手 6 数据可靠性的危害 在产品生命周期的不同阶段 会带来不同形式的风险 数据可靠性问题出现的越早 危害越大 产生数据可靠性问题的原因不同 也会带来不同程度的风险 7 数据可靠性的危害 数据造假骗取产品上市 临床数据造假 药学资料造假 8 数据可靠性的危害 生产环节修改数据直接影响产品的质量 不合格数据篡改为合格 选择性使用数据 凭空编造数据案例 欣弗事件 克林霉素磷酸酯注射液 9 数据可靠性的危害 对产品质量带来潜在隐患 计算机系统权限设臵 审计追踪功能 补签记录 10 数据可靠性的危害 质量风险 在生产和质控过程中 将不合格的数据篡改为合格 隐瞒不合格的数据选择合格的数据报告 或者凭空编造数据 这些直接反映产品属性 或产品质量 的数据一旦有问题 将直接影响产品的质量 11 数据可靠性的危害 合规风险 相关程序设臵不当 做法的合规性不够 不足以保证其数据的可靠性 为产品质量带来潜在隐患 12 数据可靠性的危害 决策风险 监管者对企业和产品的科学判断 是建立在企业诚信基础上的 监管者看到的绝大多数材料都是企业提供的 如果这部分材料的数据存在完整性问题 那么对于产品有效性 安全性 质量稳定性等所有的评估都是毫无意义的 甚至是错误的 13 13 数据可靠性范围 一 注册环节最初的工艺设计 质量标准起草 生物等效性试验等的数据 14 14 数据可靠性范围 一 注册环节1 处方摸索记录 包括处方筛选过程和筛选过程所做的检测及图谱等 2 质量研究记录 包括质量标准的建立和验证 以及稳定性实验记录等 3 仪器设备使用记录 液相 气相 天平 紫外等仪器的使用记录 设备使用记录等 15 15 数据可靠性范围 一 注册环节4 工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所 设备和仪器 5 样品批量生产过程中是否制定样品生产工艺规程 工艺规程的内容与核定的处方 工艺以及批生产记录的内容是否一致 16 16 数据可靠性范围 二 物料环节物料是药品生产的第一步 是源头 从物料供应商审计到物料的购进 验收 入库 领用等环节 都会产生大量的数据 这些数据的可靠性对药品的生产有着较大的影响 17 17 数据可靠性范围 二 物料环节1 物料的购入票据 随货同行 清单 所载的数量 批号 购入时间与入库账目的一致性 2 取样记录所载信息的一致性 3 货位卡显示信息与检验 生产等环节显示信息的一致性 4 计算系统的管理 权限的设置等 手工账目与电子数据的符合性 18 18 数据可靠性范围 三 生产环节生产过程中的数据也是追溯药品质量的关键 从生产指令到物料的领取 投料 物料平衡 成品入库 洁净度监测 工艺验证 设备验证 清洁验证等产生的一系列数据是否真实 同样是数据可靠性的关注点 19 19 数据可靠性范围 三 生产环节关注点 1 药品生产处方及处方量是否与工艺规程一致 是否添加了处方之外的物料 2 灭菌条件及过程的一致性 3 批生产记录和批包装记录中原料 关键辅料 直接接触药品的包装材料 标签等实际用量或实际产量的数据来源 损耗的来源 20 20 数据可靠性范围 三 生产环节关注点 4 无菌药品药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔 非无菌液体制剂的配制 过滤 灌封 灭菌等过程在规定时间完成 5 中药提取的条件 6 物料流转台帐是否齐全并可追溯 7 生产设备是否在生产工艺规定的参数范围内运行 8 计算机系统的管理设置等 21 21 数据可靠性范围 四 检验环节检验环节的数据较多 涉及到原辅料 药包材的进厂检验 水系统 空气净化系统的验证与日常监测 成品的检验 稳定性考察等方面 在数据可靠性方面关注的更多 22 22 数据可靠性范围 四 检验环节关注点 1 计算机系统的管理权限 方式方法等 2 标准品对照品购进 储存 使用等发票 数量 批号等信息的一致性 3 各种检验仪器的图谱 使用记录 台账等相关信息的一致性 4 检验人员的技术水平及检验方法掌握的熟练程度等 23 23 数据可靠性范围 五 职能科室在药品生产质量管理中 生产 质量 工程 人事 办公室 财务等部门只要与药品生产的某个环节有关联 会产生对药品生产质量管理有联系的数据 也是数据可靠性要求的范围 特别是使用计算化管理的科室 对于不规范的企业 生产 质量 工程 人事 办公室等部门负责人的材料及计算机更容易发现问题 24 24 数据可靠性范围 六 其他如锅炉房 门卫室等 飞行检查一定要看 25 25 数据可靠性的法规要求 一 国际 1 21CFRpart11 美国联邦法规 CFR 第21篇 食品与药品 的第11部分 电子记录及电子签名 A 数据管理 1 确保产生人们易读的和适合FDA检查 回顾 和拷贝的电子形式的准确的 完整的记录的副本 2 记录的保护以使记录能够在整个的保存期内是准确的和易于检索的 26 26 数据可靠性的法规要求 1 21CFRpart11 B 审计跟踪 1 使用安全的 计算机产生的 时间印记的审核跟踪以便独立地记录操作者登录和建立 修改 或删除电子记录的行为的日期和时间 记录的改变不能使先前的记录信息被覆盖 2 必要时 使用操作系统检查以加强进程和事件排序 27 27 数据可靠性的法规要求 1 21CFRpart11 C 禁止非法输入和数据篡改 权限分级 1 通过授权个人用户以限制系统的登录 2 登录权限由专人管理 3 操作人员根据作业内容划分等级 28 28 数据可靠性的法规要求 1 21CFRpart11 D 在系统文件方面运用适当的控制包括 1 系统运转和维护方面使用的文件有足够的控制 2 修订和改变控制程序以保持一个以时间顺序产生和修改的系统文件的审核跟踪 29 29 数据可靠性的法规要求 2 MHRA 英国药监机构 数据可靠性工业指南 2015 1发布 1 基本要求数据必须符合ALCOA原则 A 可追踪至产生数据的人L 清晰 在数据的整个生命周期内均可以获得 必要时能永久保存 如长达30年 C 同步O 原始 或真实复制 可根据原始数据对数据生产的整个活动进行重现A 准确性 30 30 数据可靠性的法规要求 2 MHRA 英国药监机构 2 计算机系统用户权限管理a 应全面使用进入权限控制的功能 并保证人员只具有与完成其工作职能相当的操作权限 b 有不同的个人权限登录层级 并保证获得关于用户进入级别的历史信息 c 不能接受采用相同登录名和密码 d 系统管理员权限应根据组织机构的规模和属性而限于最少人数 31 31 数据可靠性的法规要求 2 MHRA 英国药监机构 3 审计追踪a 计算机系统用于捕获 处理 报告或存储原始数据 系统设计应能保持提供全面审计追踪功能 能显示保存之前的原始数据与对数据进行的所有更改 能显示做这些更改的人 时间和理由等记录 b 用户不应具备修订或关闭审计追踪的能力 32 32 数据可靠性的法规要求 2 MHRA 英国药监机构 3 审计追踪c 审计追踪审核应是日常数据审核 批准过程的一部分 通常由生产数据的操作区域 如实验室 来实施 公司需要相应的管理制度要求 审核重点为GMP相关性如关于数据创建 处理 修正和删除等 33 33 数据可靠性的法规要求 2 MHRA 英国药监机构 3 审计追踪d QA应抽查审核相关审计追踪 原始数据和元数据 作为自检的一部分 来保证与数据管理方针 程序的现行符合性 e 对于没有审计追踪系统软件 只要能达到EUGMP指南附录11要求 可以用纸质追踪记录来证明到达同样目的 否则在2017年底前要升级软件系统达到规定要求 34 34 数据可靠性的法规要求 2 MHRA 英国药监机构 4 数据审核需要一个描述对数据 包括原始数据的审核和批准的程序 并有规定 a 数据审核必须包括对相关元数据的审核 包括审计追踪 b 审计追踪审核应是日常数据审核 批准过程的一部分 c QA也应抽查审核相关审计追踪 原始数据和元数据 作为自检的一部分 35 35 数据可靠性的法规要求 2 MHRA 英国药监机构 4 数据审核d 审核必须进行书面记录 e 如果数据审核发现错误或遗漏时应采取的措施 对数据的修正或澄清应符合GMP方式进行 使用ALCOA原则 提供修正所涉及的原始记录的可见性和审计追踪的追溯性 36 36 数据可靠性的法规要求 2 MHRA 英国药监机构 5 数据管理要求a 数据必须重建程序应考虑数据关键性和法规要求 关键数据如上市许可申报数据 稳定性等要长期保存 另至少有2 3年数据必须可以及时恢复用于趋势分析或现场检查 37 37 数据可靠性的法规要求 2 MHRA 英国药监机构 5 数据管理要求b 对电子方式产生的原始数据可以进行纸质或PDF格式保存 但必须显示数据的留存过程 以包括所有原始数据 源数据 相关审计追踪和结果文件 通过软件 系统运行的设置标准确认 如LC分析方法 积分参数等 38 38 数据可靠性的法规要求 2 MHRA 英国药监机构 6 数据保存a 由纸质形式生产的原始数据 或真实复制本 可以采用如扫描方式保留 但需保证该复制的完整性并经过确认 B 数据和记录保留应保证能保护记录被蓄意或无意篡改或丢失 39 39 数据可靠性的法规要求 2 MHRA 英国药监机构 6 数据保存c 必须有安全控制来保证记录在整个保留期间的数据完整性 并在适当时进行验证 d 数据 记录存档应严格控制 落锁 保证其不能在未被察觉和审计跟踪的情况下被篡改或删除 记录在整个保留期间内可以被恢复和读取 40 数据可靠性的法规要求 3 WHO 2015年9月发布 WHO数据与记录质量管理规范指南 草案 数据完整性指南 良好的数据和记录规范 41 41 数据可靠性的法规要求 4 FDA2016年4月14日美国FDA发布 数据可靠性和CGMP合规行业指南 草案 帮助制药企业确保数据完全 一致和准确 指南草案包括关于数据完整性的18个问答 以及涉及药品生产质量管理规范 CGMP 有关数据的术语定义 FDA认为数据完整性问题是21CFR211规定的基本GMP问题 而不是新问题 ALCOA原则所有重要元素都在21CFR211中有其监管依据 在指南中FDA对于每一条问答中的具体要求都给出了CGMP条款参考 42 42 数据可靠性的法规要求 二 国内 一 药品管理法 第十条 除中药饮片的炮制外 药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产 生产记录必须完整准确 药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的 必须报原批准部门审核批准 43 43 数据可靠性的法规要求 一 药品管理法 第十一条生产药品所需的原料 辅料 必须符合药用要求 第十二条药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验 不符合国家药品标准或者不按照省 自治区 直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的 不得出厂 44 44 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 1 质量体系第八条 质量保证是质量管理体系的一部分 企业必须建立质量保证系统 同时建立完整的文件体系 以保证系统有效运行 第十条药品生产质量管理的基本要求 六 生产全过程应当有记录 偏差均经过调查并记录 七 批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史 并妥善保存 便于查阅 45 45 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 2 文件复制第一百五十七条原版文件复制时 不得产生任何差错 复制的文件应当清晰可辨 46 46 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 3 数据采集第一百六十条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录 图谱和曲线图等 并标明产品或样品的名称 批号和记录设备的信息 操作人应当签注姓名和日期 47 47 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 4 数据保存第一百六十二条每批药品应当有批记录 包括批生产记录 批包装记录 批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录 批记录应当由质量管理部门负责管理 至少保存至药品有效期后一年 质量标准 工艺规程 操作规程 稳定性考察 确认 验证 变更等其他重要文件应当长期保存 48 48 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 4 数据保存批记录应当由质量管理部门负责管理 至少保存至药品有效期后一年 质量标准 工艺规程 操作规程 稳定性考察 确认 验证 变更等其他重要文件应当长期保存 49 49 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 4 数据保存第一百六十三条用电子方法保存的批记录 应当采用磁带 缩微胶卷 纸质副本或其他方法进行备份 以确保记录的安全 且数据资料在保存期内便于查阅 50 50 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 5 数据处理系统第一百六十三条如使用电子数据处理系统 照相技术或其他可靠方式记录数据资料 应当有所用系统的操作规程 记录的准确性应当经过核对 使用电子数据处理系统的 只有经授权的人员方可输入或更改数据 更改和删除情况应当有记录 应当使用密码或其他方式来控制系统的登录 关键数据输入后 应当由他人独立进行复核 51 51 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 5 数据处理系统附录11第十四条只有经许可的人员才能进入和使用系统 企业应当采取适当的方式杜绝未经许可的人员进入和使用系统 应当就进入和使用系统制订授权 取消以及授权变更的操作规程 必要时 应当考虑系统能记录未经许可的人员试图访问系统的行为 对于系统自身缺陷 无法实现人员控制的 必须具有书面程序 相关记录本及相关物理隔离手段 保证只有经许可的人员方能进行操作 52 52 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 5 数据处理系统第十六条计算机化系统应当记录输入或确认关键数据人员的身份 只有经授权人员 方可修改已输入的数据 每次修改已输入的关键数据均应当经过批准 并应当记录更改数据的理由 应当根据风险评估的结果 考虑在计算机化系统中建立数据审计跟踪系统 用于记录数据的输入和修改以及系统的使用和变更 53 53 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 6 空白记录管理第一百七十三条原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准 批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录 每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件 54 54 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 6 空白记录管理第一百七十八条批包装记录应当有待包装产品的批号 数量以及成品的批号和计划数量 原版空白的批包装记录的审核 批准 复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同 55 55 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 7 主数据 基准数据附录11计算机化系统第十八条对于电子数据和纸质打印文稿同时存在的情况 应当有文件明确规定以电子数据为主数据还是以纸质打印文稿为主数据 56 56 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 8 记录誊写第一百六十一条记录应当保持清洁 不得撕毁和任意涂改 记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期 并使原有信息仍清晰可辨 必要时 应当说明更改的理由 记录如需重新誊写 则原有记录不得销毁 应当作为重新誊写记录的附件保存 57 57 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 另外 第四条企业应当严格执行本规范 坚持诚实守信 禁止任何虚假 欺骗行为 58 58 二 GMP 2010年版 第一百六十五条记录应留有数据填写的足够空格 记录应及时填写 内容真实 字迹清晰 易读 不易擦掉 第一百六十六条应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录 图谱和曲线图等 并标明产品或样品的名称 批号和记录设备的信息 操作人应签注姓名和日期 数据可靠性的法规要求 59 59 二 GMP 2010年版 第一百六十七条记录应保持清洁 不得撕毁和任意涂改 记录填写的任何更改都应签注姓名和日期 并使原有信息仍清晰可辨 必要时 应说明更改的理由 记录如需重新誊写 则原有记录不得销毁 而应作为重新誊写记录的附件保存 数据可靠性的法规要求 60 60 二 GMP 2010年版 第一百六十八条与本规范有关的每项活动均应有记录 所有记录至少应保存至药品有效期后一年 确认和验证 稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存 以保证产品生产 质量控制和质量保证等活动可以追溯 每批药品应有批记录 包括批生产记录 批包装记录 批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录和文件 批记录应由质量管理部门负责管理 数据可靠性的法规要求 61 61 二 GMP 2010年版 第一百六十九条如使用电子数据处理系统 照相技术或其它可靠方式记录数据资料 应有所用系统的详细规程 记录的准确性应经过核对 如果使用电子数据处理系统 只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据 更改和删除情况应有记录 应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录 关键数据输入后 应由他人独立进行复核 数据可靠性的法规要求 62 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 用电子方法保存的批记录 应采用磁带 缩微胶卷 纸质副本或其它方法进行备份 以确保记录的安全 且数据资料在保存期内应便于查阅 63 63 二 GMP 2010年版 第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则 并符合下列要求 一 质量控制实验室应当至少有下列详细文件 1 质量标准 2 取样操作规程和记录 3 检验操作规程和记录 包括检验记录或实验室工作记事簿 4 检验报告或证书 数据可靠性的法规要求 64 数据可靠性的法规要求 二 GMP 2010年版 5 必要的环境监测操作规程 记录和报告 6 必要的检验方法验证报告和记录 7 仪器校准和设备使用 清洁 维护的操作规程及记录 65 65 二 GMP 2010年版 二 每批药品的检验记录应当包括中间产品 待包装产品和成品的质量检验记录 可追溯该批药品所有相关的质量检验情况 三 宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据 如检验数据 环境监测数据 制药用水的微生物监测数据 四 除与批记录相关的资料信息外 还应保存其它原始资料或记录 以方便查阅 数据可靠性的法规要求 66 66 可归纳为2个方面 数据可靠性的法规要求 管理要求 技术要求 67 67 1 管理要求 1 文件 制定针对数据可靠性管理的方针 政策和规定 制定相应人员有效培训计划及培训要求 要从组织程序和技术控制 如计算机系统进入权限管理 数据审核 数据保存等 建立数据完整性管理程序及制度 数据可靠性的法规要求 68 68 1 管理要求 2 数据审核 完善数据审核相关规定 必须包括对相关元数据的审核 包括审计追踪 审计追踪审核应是日常数据审核 批准过程的一部分 QA也应抽查审核相关审计追踪 原始数据和元数据 作为自检的一部分数据审核必须进行书面记录 数据可靠性的法规要求 69 69 1 管理要求 2 数据审核制定如果数据审核发现错误或遗漏时应采取的措施 并提供修正所涉及的原始记录的可见性和审计追踪的追溯性 3 数据来源 完善OOS调查流程 数据可靠性的法规要求 70 70 2 技术要求 1 审计追踪 计算机系统能保持提供全面审计追踪功能 能显示保存之前的原始数据与对数据进行的所有更改 能显示做这些更改的人 时间和理由等记录 用户不具备修订或关闭审计追踪的能力 在系统文件方面运用适当的控制包括 修订和改变控制程序以保持一个以时间顺序产生和修改的系统文件的审核跟踪 数据可靠性的法规要求 71 71 2 技术要求 2 用户权限 有不同的个人权限登录层级 并保证获得关于用户进入级别的历史信息 确保每个分析员独立的用户和密码 确保实验室分析员 管理人员无法删除 覆盖 复制 改变 注释或其他数据操作 除非允许被审计功能跟踪的方法修改 数据可靠性的法规要求 72 72 2 技术要求 3 数据保存 数据和记录保留应保证能保护记录被蓄意或无意篡改或丢失 数据加密 必须有安全控制来保证记录在整个保留期间可以被恢复和读取 及保证数据完整性 并在适当时进行验证 数据防损坏 数据可靠性的法规要求 73 73 三 药品数据管理规范 征求意见稿 药品数据管理规范 征求意见稿 doc 四 地方法规的出台据统计 目前广州 安徽 福建等省局分别出台了相关的规章 分别就加强药品生产数据可靠性管理 规范企业生产检验行为提出了要求 其他省市也在积极准备 部分省市局加强药品生产数据可靠性管理通知 doc 数据可靠性的法规要求 74 74 数据可靠性常见问题 75 75 数据可靠性常见问题 一 常见缺陷1 使用的软件缺少数据审计追踪功能 2 使用计算机软件处理数据的系统 缺少密码或其他方式控制系统登录 数据更改和删除没有记录 3 共用管理员账号登录系统 4 更改计算机系统时间 审计跟踪显示 计算机系统时间更改过 现场检查时 部分仪器的系统时间不是当前时间 76 76 数据可靠性常见问题 一 常见缺陷5 org文件与 dat文件不是一一对应 6 在计算机操作系统 如windows 下 保存在硬盘中的图谱文件的删除 复制 剪切等不受控 7 电子数据缺少定期备份 8 含量测定项目进针针数不足 缺少平行样 9 环境监测数据 存在 完美 的微生物监测和粒子数监测 77 77 数据可靠性常见问题 一 常见缺陷10 完美 的培养基模拟分装试验结果 同步观察 11 偏差极少或几乎没有偏差 12 几乎看不到OOS 13 几乎看不到返工 重新加工和回收之类的记录 无尾料 14 文档储存场地缺少相应的安全措施 78 78 数据可靠性常见问题 一 常见缺陷15 系统性编造记录 按照生产工艺和质量标准 编造原辅料购入 原辅料检验