OPG,RANK、RANKL系统对骨质疏松症的影响.doc

OPG/RANK/RANKL系统对骨质疏松症的影响【摘要】：目前骨质疏松发病率居常见病 多发病的第7位，是中老年常见疾病。而OPG/RANKL/RANK系统的研究成果是近几年骨生物学领域所取得的重大突破之一，其作为破骨细胞分化、成熟和骨吸收调节的关键调节物，对于明确骨质疏松的形成机理具有重要的意义，对该系统的深入研究将为骨质疏松的预防及靶向治疗提供积极而深远的意义。【关键词】：OPG/RANK/RANKL系统 骨质疏松 破骨细胞 【summary】At present,osteoporosis(OP) is a common disease in the middle-aged and elderly, the morbidity of which ranks 7th in common diseases and frequently-occurring diseases.The research result of the OPG/RANKL/RANK system is one of the major breakthroughs of bone biology in recent years.As a key part of osteoclast differentiation,maturation and bone resorption regulation,the system is of great importance to clear the formation mechanism of osteoporosis.Further research of the system will have positive and far-reaching significance for the prevention and targeted therapy of osteoporosis.【keywords】：OPG/RANK/RANKLsystem,osteoporosis(OP),osteoclast.前言骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一种全身性骨骼疾病，其特征是低骨量和骨组织微结构退化，使骨脆性增加，导致骨折发生概率增加【1】。目前，骨折疏松是临床上较为常见的疾病，尤以老年人发病为多。相关调查显示全球约三分之一的女性和五分之一的男性收到不同程度的骨质疏松困扰【2】。本文就OPG/RANK/RANKL表达对骨质疏松的影响进行了系统的分析和阐述，从而为骨质疏松的研究与防治提供一定的参考。一、骨质疏松的形成骨骼是人体的器官之一，长期处于新陈代谢之中，其代谢过程主要包括破骨细胞吸收旧骨和成骨细胞生成新骨两个过程，骨的重建依赖于两者的微妙平衡【3】。目前研究发现破骨细胞活性升高和成骨细胞分化受抑制主要通过RANKL信号通路和Wnt信号通路导致骨吸收和骨生成不平衡，引起骨质疏松【4.5.6】。骨质疏松患者的病理结果显示骨皮质与骨小梁显微结构均发生改变：骨皮质厚度变薄，骨小梁骨体积、表面密度和数目均下降，骨小梁间距增加【7.8】。二、OPG/RANK/RANKL系统之间的作用机理OPG 是 1997 年由 Simonet 等【9】发现的一种分泌型糖蛋白，是肿瘤坏死因子受体超家族成员，其由多种间充质细胞衍化的细胞所分泌，具有降低破骨细胞分化与成熟，增加骨密度的功能【10】。近期的部分研究表明，在转基因小鼠动物实验中，OPG可抑制早期干细胞分化形成前破骨细胞【11】，从而减少破骨细胞的成熟，有效降低去卵巢小鼠骨质疏松发病率，同时可刺激正常小鼠骨量及骨密度的提高。此外，OPG能够发挥抗凋亡作用【12】。RANKL 由多个研究小组同时发现，是肿瘤坏死因子配体超家族成员，在单核/巨噬细胞OB 骨髓干细胞 T B 淋巴细胞中均有表达，RANKL在破骨细胞的形成中起着至关重要的作用，能刺激破骨细胞的分化成熟,同时能够活化破骨细胞,增强破鼓细胞的功能【13】。RANK 是目前已知的 RANKL 唯一的受体，是肿瘤坏死因子受体家族成员，由 Anderson 等【14】发现。RANK表达于破骨细胞前体细胞表面，当RANKL与其受体RANK结合后可促进破骨细胞前体细胞的成熟、分化【15】。RANK是RANKL的唯一受体， RANKL上的TRAF6与RANK 特异性结合，核因子kB活化并转运到核内，增加 c-Fos 的表达，同时c-Fos 可进一步与活化的T细胞核因子结合并相互作用，从而启动破骨细胞生成基因的转录，从而促进破骨细胞形成与成熟【16.17】。OPG为RANKL的假性受体，可结合或中和RANKL，使其失去结合RANK的活性，阻止RANK与RANKL结合，其竞争性结合RANKL的能力约为RANK的500倍【18】，因此OPG可明显阻断RANKL与RANK的结合，而RANKL与膜受体RANK结合后能够刺激前破骨细胞的成熟、分化形成破骨细胞，引起骨吸收，降低骨量及骨质，因此OPG可有效抑制破骨细胞成熟与功能。在临床上，骨质疏松病人表现为OPG降低和RANKL升高，OPG/RANKL比值较正常人小【19.20.21】。因此，OPG与RANKL两者的比例与破骨细胞的生成和成熟密切相关，并最终影响骨量和骨质。同时，OPG与破骨细胞的凋亡也有一定的联系【12】。三、 OPG/RANK/RANKL系统与骨质疏松3.1绝经后骨质疏松绝经后骨质疏松好发于绝经后5-10年妇女，其主要原因为相较于绝经前，妇女卵巢分泌雌激素水平下降，导致破骨细胞增殖活化，骨吸收增加，骨的代谢平衡被打破，造成骨量及骨质减少。目前研究表明雌激素的减少导致的RANKL表达增多是引起绝经后妇女骨质疏松发病率提高的重要原因，雌激素通过经典的性激素受体途径介导免疫应答因子的产生和表达，从而诱导RANKL表达，同时，该经典途径还可以干扰RANKL信号，从而抑制破骨细胞的产生【22】。在以卵巢切除模拟绝经后骨质疏松的动物模型中，RANKL的表达水平增大，破骨细胞相应增多，相对于假手术对照组，实验组的RANKL水平有较大幅度上升【23.24】 也有调查显示绝经后妇女的骨髓细胞和间质细胞表面可高水平表达RANKL【25】，这也有效的支持了这一结论。在绝经后，雌激素对成骨细胞的直接作用同样减弱，成骨细胞表达OPG的能力减弱，从而间接导致破骨细胞的分化及成熟。雌激素表达水平的下降本身不对RANK的表达产生影响，但雌激素表达水平下降会使jun N末端激酶活性下降，而jun N的表达又受到RANK表达的影响，其可加强单核细胞中的信号传到，从而使破鼓细胞分化加强【26】。因此，雌激素的减少与OPG/RANK/RANKL均紧密相连，绝经后骨质疏松的发生关键就在于雌激素的减伤直接、间接导致OPG/RANKL比值减伤，骨的吸收重建平衡被打破。3.2老年性骨质疏松老年性骨质疏松好发于70岁以上老年人，其主要原因在于随着年龄的增加，骨髓基质干细胞向脂肪细胞转化，成骨细胞前体细胞分化减少，成骨细胞数量下降，另一方面在多种细胞因子的共同作用下，破骨细胞的转化率相对提高，造成体内存活的成骨细胞相对破骨细胞减少，两者动态平衡被打破，造成骨量及骨质减少【27】。RANKLmRNA 表达增高和 OPGmRNA表达降低与增龄性骨质疏松的发生密切相关【28】，体外细胞实验中，实验组相较于对照组OPG表达显著降低【29】。另一方面，随着年龄的增加，性激素水平进一步下降，雌激素的减少与骨质疏松紧密相关这一点国内外均已有大量相关报到，近期，也有报到证实，雄激素的减少与老年性骨质疏松紧密相关【30】，而性激素的作用又须通过RANKL信号通路得以实现，因此，老年性骨质疏松与OPG/RANK/RANKL系统紧密相关。3.3继发性骨质疏松继发性骨质疏松主要指由于某些药物或疾病等诱发的骨质疏松，主要包括内分泌性质骨质疏松及废用性骨质疏松等。例如长期服用糖皮质激素的患者，几乎50%以上患有骨质疏松，其好发于富含松质骨部位，如椎体、髋、腕部、椎体等部位压缩性骨折的发生率显著升高。近年发来研究发现，在糖皮质激素治疗的第3-6个月骨量流失速度最快，随着其累积剂量增加， 骨量流失也增加【31】。糖皮质激素使成骨细胞活性降低,凋亡增加,以抑制骨形成为主【32】。Drescher等【33】研究证实糖皮质激素促进成骨细胞RANKL的表达：一方面活化的RANKL可 以增加骨基质的通透性,引起成骨细胞和骨细胞凋亡,减少骨形成，另一方面可以促进破骨细胞的分化与成熟，引起骨丢失。动物实验表明，7月龄小鼠服用强的松27天后，椎骨骨密度明显降低， 显微结构示松质骨和骨小梁面积减少，成骨细胞集落形成单位减少，椎骨中成骨细胞的凋亡数目可增长3倍， 干骺端的皮质骨中28%的骨细胞发生调亡【34】。废用性骨折是肢体长期制动、废用、活动受限，停止负重导致的骨矿含量下降的直接后果，以四肢较为明显，长期卧床导致骨质及骨量下降，易于发生骨折，而骨折又会诱发继发性骨质疏松，从而造成恶性循环。机械性压力可减少 RANKL的表达已被广泛证实，其缺乏可导致 RANKL表达增加，骨丢失量增加 ，因此废用性骨质疏松的发生与RANKL表达的减少紧密相关。四、总结总之，OPG/RANKL/RANK系统的研究成果是近几年骨生物学领域所取得的重大突破之一，虽未完全明确对骨质疏松的作用机理，但其作为破骨细胞分化、成熟和骨吸收调节的关键调节物已被明确，而新药研发的关键点就在于疾病致病机理及相关分子，然后以此作为靶点设计和制备药物，使它们特异性地干扰疾病过程中重要分子的表达或相互作用，故OPG/RANKL/RANK系统已成为骨质疏松治疗研究的新靶点，围绕着这一系统，必将会设计出更多治疗骨质疏松症的新型靶向药物，为骨质疏松的治疗提供了广阔的前景。1.J. 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