血清胱抑素C能否成为检测肾功能的新替代分子标志物？.doc

。血清胱抑素C能否成为检测肾功能的新替代性分子标志物？血清胱抑素C(Cysstatin C, Cys C)，是20世纪中期瑞典的Simonsen等1通过一系列研究发现的肾小球的滤过功能（GFR）的新指标。GFR是评价肾脏整体功能的主要指标,也是慢性肾脏病(CKD)的定义和分期的基础,检测GFR对CKD的临床诊断、分期及评估疗效等都具有重要意义。因为GFR不能直接被测定,必须借助某物质的清除率来反映。而一直以来测定GFR的标志物如:血尿素氮,血肌酐等虽然应用广泛,但这些内源性的标志物并不是理想的标志物，Cys C是近年来新发现的肾功能检测指标，它的检测性能已经被很多实验所验证。本文就着重叙述血清胱抑素C的生物特性、临床的应用前景。1. Cys C的生物特性Cys C是属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一种非糖基化的碱性低分子量蛋白。其分子量13559道尔顿, 等电点为9.3,含有120个氨基酸残基,是一种非糖基化的椭圆形小分子蛋白.其前体分子尚含有26个氨基酸的信号肽。它能够在所有的有核细胞中稳定表达和分泌，是细胞的看家基因，其中脑脊液中的浓度最高.尿中的浓度最低。其浓度不受年龄,性别,炎性反应,恶性肿瘤,肌肉变化的影响,血中的Cyst C在室中可稳定2 d,020可稳定7 d,不发生降解,在-80可稳定6个月,其反复冻融不影响其测定值,也不受抗凝剂的影响。由于CysC是一种分泌性低分子量蛋白，能够自由滤过肾小球，在近曲小管重吸收并降解。而肾脏是清除循环中CysC的唯一器官，所以肾小球的滤过功能的异常往往会影响CysC的浓度。CysC灵敏度高,与GFR相关性好。许多临床观察证实,当肾功能轻度受损, SCr变化不明显时,血清CysC已增高9-10。正因为如此，血清CysC的浓度与GFR有着紧密的联系，可能成为一种理想的反映GFR变化的内源性标志物2。2. 常用的检测GFR的指标现在常用的检测GFR的指标有：肌酐清除率 (Ccr) ; 血清尿素氮(BUN) 血清肌酐(sCr) 血清尿酸(UA) 。本来菊粉清除率是测定GFR的金标准，但是有缺点，即患者需持续滴注菊粉，而且检测方法复杂，不符合临床应用的快速、简便的特点。BUN是反映肾功能状况的主要生化检查指标之一，但并不能把所有血BUN升高的患者都诊断为肾功能不全。因为尿素氮是机体内蛋白质代谢的产物，当人体摄入大量蛋白质时，代谢后可产生较多的尿素氮，而出现一过性的尿素氮升高，但血肌酐并不随之升高，因此这种情况不能属于肾功能不全。当高于正常时,GFR已下降50%以上,是反映中晚期GFR损害的指标3。Scr是肌酸的代谢产物,主要由肾小球滤过排出，肾脏有强大的储备能力和代偿能力,血Scr明显上升时,肾小球的滤过功能已下降到正常的1/3,所以血肌酐也不能作为肾小球滤过功能的早期诊断的指标4。Ccr是目前临床上最常用的评估GFR的指标,但肌酐能够从肾小球滤过也可由近端肾小管分泌，所以Ccr常常过高估算了GFR。这些常用指标都不能特异性表现GFR的真实变化，需要寻找一种新的理想的替代指标。3 Cystatin C的临床应用31肾脏疾病方面的应用Grubb等5首先报道了CysC是与GFR最相关的内源性标志物,甚至优于血清肌酐。Villa等6对50例ICU患者进行研究 ,通过观察比较SCr、血清CysC和GFR。结果CysC与GFR相关性更好,二者的曲线下面积(AUC)差异显著(0927vs0694)。在25例急性肾功能衰竭(ARF)患者中, SCr升高仅5例,而19例血清Cys C浓度升高,提示在诊断ARF方面Cys C可能比SCr更具价值。陈玮等7 采用颗粒增强散射比浊法测定100例糖尿病肾病早期患者的血清Cys C水平,同时生化分析法测定血尿素(Sur)和血肌酐(Scr)水平，结果发现糖尿病肾病早期组中Cys C、Scr和Sur水平明显高于对照组(P0.01;P0.05; P0.05);糖尿病肾病早期组中Cys C阳性检出率为66.0%,明显高于Sur (20.0%;P0.05)和Scr (14.0%; P0.01);CysC与Sur、Scr均呈明显正相关(P0.01)，说明血清Cys C在糖尿病肾病早期有较高的检出率,是反映糖尿病肾病患者早期肾损害的良好指标。Ascic-Buturovic等8用类似的方法证明,测定血清CysC水平在早期诊断DN中有重要意义。3.2 其他疾病方面的应用Cystatin C的检测不仅仅局限于肾脏病患者,对其他疾病同样具有良好的临床价值。Mangge等12研究表明,60%类风湿性关节炎患者Cystatin C明显增高,而Scr仅5%增高,57%Ccr明显下降,由此证明Cystatin C上升和Ccr下降明显相关。国内孙诠等11首先研究了外源性Cystatin C对心肌细胞的作用,通过对处理过的不同浓度的Cystatin C培养乳鼠心肌细胞后,发现它能促进心肌细胞DNA的合成，且与表皮生长因子EGF和胰岛素有协同作用。Koenig等13认为,Cystatin C在冠心病和心血管病的风险预测上与其他指标互补,尤其在继发性心血管病Cystatin C水平明显增加往往提示预后不良。肝硬化晚期伴GFR下降,因此在肝病患者中检测Cystatin C有助于早期判断GFR下降。综上所述,Cystatin C的测定在反映肾脏方面的疾病与其他相比有诸多优势,同时在疾病的辅助诊断上也有很重要的参考价值,因此积极探索并发现Cystatin C在肾方面(尤其是在肾小球方面)以及各方面的应用,具有很广阔的前景,因此应该对Cystatin C进行科学的研究,以使其更大程度地发挥其功能为人类服务。1.Gurlb A.Diagnostic value of analysis of cystatinC and protein HCin biological fluidsJ.Clin Nephrol,1992,38(suppl 1):20-272.顾春谕,郑磊,王前血清胱抑素C在评价肾移植患者中的应用.国外医学临床生物化学与检验学分册,2004,25(6):5593.Levey As,Bosch JP,Lewis JB,et al.A more accurate method toestimate glomerular filtration rate from serum creatinine:A newprediction equation.Modification of Diet in Renal Disease StudyGroupJ.Ann Intern Med,1999,130(6):461-4704National Kidney Foundation. K/DOQI Clinlical Practice Guide-lines for chronic kidney disease:ecaluation classification,and strati-ficationJ.Am J Kidney Dis,2002,39(2 suppl 1):225Grubb A,Simensen O,Thsell H,et alThe blood serum concentration ofcystatin C as a measure of(glomee-rular)filtration rateSvand J ClinLab Invest1985;45(2):976. 陈玮,段贞,贺蓉。糖尿病肾病早期检测血清胱抑素C的临床意义.实用预防医学，2009，16（1）29-317.Peczynska J, UrbanM, Glowinska B,etal. If the level of cystatin Cin children and adolescentswith type1 diabetes an earlymarker fordi-abetic nephropathy? Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Ma teriiW ieku Rozw, 2005, 11(3): 141-146.8 Ascic-Buturovic B, Cavaljuga S. CysC as amarker for detec tion ofearly renal failure indiabete stype2 patients. Bosn J BasicMed Sc,i2005, (4): 68-719 Laterza OF, Price CP, ScottMG. Cys C: animprove destimator ofglomerular filtrationrate? Clin Chem, 2002, 48(5): 699-707.10 DharnidharkaVR, KwonG, StevensG. Serum cystatin C is superi orto serum creatinine as amarker ofkidney function: ameta-analysis.Am JKidneyDis, 2002, 40(2): 221-227.11 孙诠,程改花,冯建芳,等.羟基蛋白酶抑制肽促进乳鼠心肌细胞贴壁的生长J.北京医科大学学报,1993,25(4):281-28312 Mangge H,iebmann P,Tanil H,et a1.Cystatin C,an early indi-cator for incipient renal disease in rbeumatoid artbritisJ.ClinChim Acta,2000,300(1-2):195-202.13 Koenig W,Twardella D,Brenner H,et al. Plasma concentrationsof cystatin c in pa