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医疗器械生物材料表征和化学性能检测的重要性文章编号：1006-6586(2007)05-0020-04 中图分类号：f203文献标识码：a前言医疗器械生物材料的生物相容性试验对于确保产 品的安全起着重要的作用，另外需要考虑的一个重要 因素就是满足医疗器械预期目的材料所必须具有的特 性。材料的生物相容性取决与材料的理化特性，因此 有必要对材料进行表征和化学性能检测。医疗器械材料引起的不良反应通常是材料成分、污 染物或降解产物进入人体导致生物学反应。聚合物生物 材料是化学成分的混合物，一些成分结合到聚合物的骨 架上或材料的基质中，一些成分处于游离状态可以迁移 到周围的环境中，这些成分的存在以及含量决定了材料 的生物相容性。从聚合物材料中迁移萃取的化学物质有 稳定剂、滑润剂、抗氧化剂、单体、增塑剂和污染物。 医疗器械生物学评价按照国家标准 gb/ t16886( 等同 is o10993) 的要求进行，全面生物学评价的第一步 在 gb/t16886-1 中明确指出是要对医疗器械材料进行 表征。由于材料表征和化学性能决定了材料的生物相 容性，因此医疗器械生物学评价国际标准 is o10993-18 作为一个独立的标准起草，要求提供材料的化学组成、 潜在的可萃取物质以及预计的生物学特性。医疗器械生物学评价国际标准 iso10993-19 要求对材料的理化性能、力学性能、形态和表面结构进行检测。 尽管材料表征和化学性能检测是生物学评价的重要部分尚未引起重视，充分理解医疗器械生物学评价 国家标准 iso10993-1、iso10993-18 和 iso10993-19 的 原则以及对于全面实施医疗器械生物学评价是非常必 要的。本文主要讨论国际标准要求了那些内容，采用 那些定性和定量试验以满足标准的要求。1 材料表征和化学性能检测的要求和目的材 料 的 表 征 和 化 学 性 能 可 以 评 价 医 疗 器 械 生 物 材料的许多不同的特性。在医疗器械生物学评价 gb/ t16886-1 中 明 确 指 出， 在 选 择 制 造 器 械 所 用 材 料 时， 建议首先考虑材料的特性对其用途的适宜性，这些特 性包括化学、毒理学、物理学、电学、形态学和力学等。 这一部分在标准中提出了两个重要问题，一是材料是 否安全，二是材料的物理和力学特性是否满足预期的 功能。材料的安全取决与材料的生物相容性，而生物 相容性又主要取决与材料的化学特性，因此通过化学 性 能 的 检 测 可 以 建 立 化 学 性 能 和 生 物 相 容 性 的 关 系，收稿日期：2007-03-12作者简介：王春仁，医学博士，中国药品生物制品检定所医疗器械检测中心副主任；奚廷斐，研究员，中国药品生物制品检定所医疗 器械检测中心主任；冯晓明，中国药品生物制品检定所医疗器械检测中心副研究员.z0中国医疗器械信息2007年第13卷第5期 vol.13 no.5王春仁 奚廷斐 冯晓明 中国药品生物制品检定所 ( 北京 100050)内容提要：医疗器械生物学评价国际标准i s o10993第18和19部分作为医疗器械和生物材料生物学评价的重要组 成部分越来越受到重视，在安全性评价中的重要一环就是材料的表征和材料中可萃取和迁移成分的鉴 定。本文讨论那些试验可以满足这些要求。关 键 词： 医疗器械 生物材料 化学检测 评价the important rule of material and chemical characterization in device evaluationwang chun-ren xi ting-fei feng xiao-ming national institute for the control of pharmaceutical and biological products (beijing 100050)abstract:part 18 and 19 of iso 10993, biological evaluation of medical devices, are receiving even more emphasis as they become an integral part of biological safety evaluation of biomaterials and medical devices. an important step in this process is the characterization of the material and identification of chemicals that migrate or extract from the polymer components. this article discuss which tests will meet the requirementskey words: medical devices, biomaterials, characterization, evaluation标准检测standard and testing确立材料满足生物学试验要求的基本规格要求。因此材料表征和化学性能检测可以达到以下目的：(1) 确定 材料的规格；(2) 鉴别不符合要求的材料；(3) 在研究的 早期及时发现潜在的问题；(4) 减少不必要的生物试验； (5) 确保不同批次材料的一致性。确保医疗器械的安全和功能应强调以下几个方面 的问题：(1) 进行化学性能检测可以评价潜在的可萃取 化学物质和其生物利用度；(2) 物理和力学性能检测可 以确保其功能和安全；(3) 材料的表面性能检测可以解 释和预计器械介面和宿主的相互作用。重要组成部分。在本试验中，红外能量通过材料薄膜，测定在不同波长吸收的能量。测定的结果是横坐标为 波长和纵坐标为吸收值的具有材料特征的图谱。将未 知材料的图谱和已知材料的图谱比较，可以对材料进 行鉴别。热分析也是材料鉴别的重要手段，当材料在已知 的速率下加热可以形成重量变化的曲线。在热差分析 和热差扫描分析时，未知样品和参照样品在一定的程 序下加热，可以测定两种材料的温度差，也可以测定 聚合物的熔点、结晶度和玻璃转化温度。密度是固体材料的常规检测指标，可以作为材料 的鉴别，密度可以反应以下物理特性：样品的均匀性、 塑料材料的密度变化可以反映结晶度的变化、增塑剂 的丢失、溶剂的吸附、空隙率的变化以及成分的变化。分子量是所有材料的最基本的特性之一，所有材 料 的 物 理 特 性 随 着 分 子 量 的 的 变 化 而 改 变。 不 同 于 小分子物质，聚合物具有分子量范围，因此聚合物没 有一个固定的分子量数值，采用平均分子量和分子量 分布表示。测量分子量分布的最常用的方法是凝胶渗 透色谱。分子量的微小变化可以明显影响材料的特性， 例如粘度、固化速度，分子量的变化也影响材料的力 学特性如抗张强度、冲击强度、弹性模量、硬度和结 合强度。这些分析方法可以用于原材料或器械部件材 料的定性检测、测定不同批次之间的变化、评价材料 的稳定性例如辐射后的稳定性。物理特性可以通过各种测试仪器测定，反映张力 / 应 力关系的指标例如抗张强度、压缩强度、剪切强度和弯曲 强度可以通过力学测试仪器测定。反映材料抗压性能的指 标硬度可以通过硬度计测定。和血液接触的材料表面的特 性可以通过光学显微镜、扫描电镜和原子力显微镜测定。2 材料表征和化学试验的原则对 于 材 料 进 行 表 征 和 化 学 性 能 检 测 有 许 多 方 法， 这些试验可以采用材料直接试验，也可以采用在规定 条件下制备的浸提液进行试验。试验经过多年的发展 具有很好的相关性、敏感性、快速廉价，并且可以提 供非常有用的信息，以保证材料的安全和生物相容性。在进行材料化学和物理性能检测前，有必要充分了 解材料合成的详细资料，这些资料包括：在合成过程中 采用的溶剂和聚合反应采用的单体；在材料制备过程中 加入的添加剂。对于具有重要功能或长期和组织接触的 医疗器械的灭菌方法，对于能够降解的医疗器械材料在 预期使用的条件下的降解过程和从材料中释放的潜在 降解产物的鉴别，如果能获得这些资料，材料的表征和 化学性能检测可以只进行部分试验或只通过文献分析。 如果不能获得材料的理化性能的资料，应采用适当 的试验方法对材料进行分析，以获得材料的化学成分的 数据。应获得足够的数据以确定来源于材料的化学成分 的所有毒性并进行风险分析。如果单独定性分析不能 获得足够的数据完成毒理学风险分析，应按照国际标准iso10993-18 的要求进行定性分析。材料表征的完成需要化学分析工作者和毒理学风险分析工作者的密切配合， 4 浸提液化学分析化学工作者提供必要的定性和定量数据，风险分析工作者采用这些数据确定器械是否安全。这些资料在化学工 作者和毒理学工作者之间的传递确立的材料表征的过程 是风险分析和确定生物相容性的不可分割的一部分。从生物材料中可以萃取的物质一些是水溶性，另一些只能在非极性环境中溶出。对于和机体组织接触 的材料，应在极性和非极性两种条件下提取。在美国 药典中理化试验 (physicochemical tests) 采用水和异丙 醇作为浸提介质就是基于这种考虑，可以反映材料所 含可萃取物质的多寡。通常测定的指标有非挥发物含 量、烧灼残渣、酸碱度 ( 缓冲能力 )、重金属含量、紫3 材料表征的方法红外分析广泛用于材料的鉴别和所有性能表征的.zz中国医疗器械信息2007年第13卷第5期 vol.13 no.5法规标准检测standard and testing相 / 液相和高效液相色谱可用于分离和定性挥发性和半挥发性化学物质，这些技术可以采用材料的浸提液也 可以采用材料的溶液，色谱可以定性也可以定量测定 化学成分。红外也可以鉴别材料浸提液中的化学物质。 质谱可以确定化合物的分子结构。原子吸收光谱可以 测定浸提液中金属物质的含量。电感耦合等离子质谱 (icp) 可以允许同时测定所有周期表中元素，测定限度 可以达到在 1/1,000,000,000 的范围。外吸光度和浊度。非挥发残渣是所有医疗器械材料必须检测的指标 , 可以定量测定在水介质中的可萃取物质 的多少，但不能确定萃取物的化学成分和结构。图 1 给出了几种聚合物纯水提取物的非挥发残渣。通常用 于医疗器械的聚合物的非挥发残渣含量很少，都能满 足美国药典规定的不超过 15mg 的限度要求。非水介质提取测定也是材料化学性能检测的重要 部分，通常采用乙醇或异丙醇作为浸提介质，可以有 效地萃取非极性物质，并且也可以定量测定非挥发残渣。图 2 给出了几种聚合物异丙醇提取物的非挥发残5 试验方法选择材料表征和化学性能的检测按照医疗器械和人体 接触的部位和时间确定的，对于和人体表面接触使用 时间短的器械可以进行萃取物和 ftir 分析检测，例如 与皮肤和粘膜接触的检查手套、血压计袖带和内窥镜 等医疗器械；而对于接触时间长和植入体内的医疗器 械则根据不同的用途进行相应的检测，和血液直接和 间接接触的医疗器械如透析器及其管路和体外循环管 路需要中等程度的化学性能检测；而体内植入的医疗 器械则需要全面严格的化学性能的检测。表 1 列出了不同类型医疗器械需要进行材料表征 和化学性能检测的试验方法，在表 1 中 e(extractable) 表 示 采 用 医 疗 器 械 萃 取 物 进 行 试 验；m(material ) 包 括 陶 瓷、 金 属 和 聚 合 物， 材 料 的 成 分 可 以 溶 解 在 适 当 的 溶 剂 中， 并 对 所 有 组 分 包 括 填 加 剂 进 行 测 定； p(polymeric material) 表示只适用于聚合物材料的检测。渣，对于某些材料采用非极性介质可以萃取更多的物质，但是在美国药典中还没有规定有机溶剂提取液非 挥发残渣的限量要求。对于重要和高风险的医疗器械还要采用更严格的 浸提条件，对浸提的物质进行定性和定量的分析。气6 材料表征和化学检测实例某家公司要对用于生产整形外科植入物的一种高 分子进行表征，按照 is o10993 的要求建议对材料进行 表征和化学性能检测。按 gmp 的要求编写方案并进行 以下试验：采用纯水、乙醇和正己烷浸提按美国药典 的 方 法 (600cm2 材 料 表 面 积 加 100m l 介 质 ) 检 测； 采 用气相色谱 / 质谱测定所有浸提液的半挥发性有机物； 用电感耦合等离子质谱测定微量金属 / 元素；采用凝胶 色谱测定分子量和低分子量成分；测定材料密度；采 用热差扫描或热重分析进行热分析；材料红外光谱分 析；扫描电镜评价材料表面；高效液相色谱测定聚烯 烷添加物；最后进行总结报告和风险分析。通过进行这些试验，化学工作者能够鉴定聚合物，.zz中国医疗器械信息2007年第13卷第5期 vol.13 no.5图2 10种聚合物异丙醇浸提液非挥发残渣(单位mg/50ml)1：聚氨酯 2：丙烯腈/丁二烯/苯乙烯共聚物 3：聚碳酸酯 4：聚异 戊二烯 5：聚氯乙烯 6：聚乙烯 7：聚四氟乙烯 8：聚苯乙烯 9： 聚丙烯 10：硅橡胶图1 10种聚合物水浸提液非挥发残渣(单位mg/50ml)1：聚氨酯 2：丙烯腈/丁二烯/苯乙烯共聚物 3：聚碳酸酯 4：聚异 戊二烯 5：聚氯乙烯 6：聚乙烯 7：聚四氟乙烯 8：聚苯乙烯 9： 聚丙烯 10：硅橡胶 11：美国药典规定值法规dsc/力学器械 /牙接入植入器械确定极性和非极性浸提物；测定了分子量和分子量分布以及玻璃化温度和鉴定聚合物的填加物。公司最终 成功将产品上市。instrumentation, am.lab. 24(1), pp.30-36, 1992.d.e. a l b e r t: t h e g r o w i n g i m p o r t a n c e o f m a t e r i a l s characterization in biocompatibility testing, med.dev.& diag.ind., 24(3),pp.50-59,2002.d.e. albert: materials characterization as an integral part of global biocompatibility, med.plastic.biomat., 4, pp.16-23,1997.usp xxvii, chapters 381 and 661.h.lobo et al: plastic analysis-improved characterization of polymer behavior and composition, plastic eng., lii(11), pp27-31, 1996.a.amirav: the future of gc detectors in the era of mass45参考文献671i s o 1 0 9 9 3 1 - 1 8 , i n t e r n a t i o n a l o r g a n i z a t i o n f o rstandardization, geneva, switzerland.j.p.sibilia, in a guide to materials characterization and chemical analysis, j.p.sibilia,(ed), vch, new york, usa, pp.13-40,1988.m.p. divito et al: recent advance in routine thermal analysis283spectrometer detection, am. lab., 33(20), pp.28-34,2001.、.z 中国医疗器械信息2007年第13卷第5期 vol.13 no.5( 上接第 19 页 )速地得到这些信息并在 gis 中体现。络的任一台计算机中，这是比 c/s 结构更为开放的结 gis 与数据库信息的集成。gis 系统只能提供在地构，数据可以是多种资源的集合，不论其格式。使用 理空间上的信息，大量的复杂信息必须在数据库信息人员只要连入网络，用浏览器 (ie 或 netscape) 即可 中保存。杭州市公共卫生地理信息系统将 gis 与数据使用，对客户机的操作系统等无特殊要求。我们在杭 库信息紧密集成。州市公共卫生地理信息指挥调度系统的设计中无论是 gis 系统与三维模型的集成。对重点部位，要求进行地理信息还是数据信息的访问都采用了多层次的浏览 三维建模，因此对 gis 系统与三维模型进行集成十分必要。 器 / 服务器结构，这样，本系统的用户可以到达有浏览4.3 综合数据平台器的每一个用户。目前，本系统的数据采集一般从街道 杭州市公共卫生地理信息系统是一个综合数据平乡镇开始，疾病报告可以到达每个监测点 ( 医院 )。 台，为各业务子系统提供